百令片治疗糖尿病早期肾病的疗效观察

糖尿病肾病 (diabetic kidney disease, DKD) 是糖尿病最主要的微血管慢性并发症之一, 是目前引起终末期肾病 (end stage renal disease, ESRD) 的首要原因[1], 最终导致糖尿病患者的死亡。据统计, 其发病率逐年递增, 严重威胁人类的健康, 且已成为全球性公共卫生难题[2]。糖尿病早期肾病以微量白蛋白尿为特征, 此期如果能及时发现, 及时治疗, 可延缓糖尿病肾病的进展。临床治疗以改善肾小球动脉硬化, 减少尿蛋白, 保护肾功能为主。氧化应激和炎症导致糖尿病肾病发病的主要替代途径。许多研究评估了靶向这些途径的药物的药效, 都得到了喜人的结果[3,4]。目前很多研究均提示虫草制剂对糖尿病肾病有一定的疗效。百令片是人工发酵的冬虫夏草制剂, 具有补益肺肾, 秘精益气的作用。关于百令片治疗糖尿病肾病的疗效的研究相对较少, 该研究通过百令片辅助治疗糖尿病早期肾病, 观察其疗效, 探讨其肾脏的保护作用, 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年9月—2016年6月于该院门诊及住院就诊, 诊断为2型糖尿病合并早期肾病患者共102例;纳入标准: (1) 2型糖尿病诊断标准; (2) 糖尿病早期肾病 (III期) (符合2012年KDIGO发布的CKD评估与管理临床实践指南[5], 以及2014年版《中国糖尿病肾病防治专家共识》[6]) , 糖尿病肾病的分期参照Mogensen糖尿病肾病分期标准分组[7]; (3) 眼底行OCT检查均提示有不同程度的糖尿病性视网膜病变;排除标准: (1) 排除合并糖尿病酮症酸中毒等其他急性并发症; (2) 排除合并有慢性肾小球肾炎, 系统性红斑狼疮, 泌尿系感染等其他原因所致的肾脏病变; (3) 排除肝功能不全者; (4) 排除合并有高血压, 高尿酸血症者; (5) 排除合并有感染性疾病者。

该研究通过医院伦理委员会批准, 向所有参加研究的患者充分告知, 均签署知情同意书, 随机分为治疗组和对照组各51例, 其中治疗组男性26例, 女性25例, 对照组男性25例, 女性26例。两组间一般情况详见表1;两组间年龄、病程、收缩压、舒张压及糖化血红蛋白差异无统计学意义 (P>0.05) 。

1.2 治疗方法

所有患者均接受糖尿病的治疗方案, 包括低盐优质低蛋白糖尿病饮食、运动锻炼等生活方式干预;并给予皮下应用胰岛素、口服降糖药物等治疗;根据血糖监测情况, 调整药物或胰岛素剂量;血糖控制目标为:空腹血糖<7.0 mmol/L, 非空腹血糖<10.0 mmol/L, 糖化血红蛋白<7%。对照组患者给予厄贝沙坦片75 mg, 1次/d, 共16周;治疗组患者给予厄贝沙坦联合百令片 (国药准字Z20080187) , 6片/次 (2.7 g) , 3次/d, 口服, 16周为1个疗程。

1.3 观察指标

两组患者至少每周监测1次全天血糖, 分别于治疗前后检测糖化血红蛋白 (Hb A1c) 、尿微量白蛋白/肌酐 (Micro-albumin creatinine ratio, ACR) 、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 、甘油三酯 (TG) 、血压 (SBP、DBP) 、血肌酐 (Scr) 、超敏CRP (hs-CRP) 等。生化指标在罗氏Modular P800生化分析仪DDP模块上检测完成, 糖化血红蛋白的测定采用D10伯乐糖化血红蛋白仪, 检测方法为高压液相色谱分析法。血清炎症标志物TNF-α和纤维化标志物TGFβ使用酶联免疫吸附试验试剂盒检测。

1.4 统计方法

通过SPSS 17.0统计学软件进行数据分析计量资料以 (±s) 表示, 组间比较采用方差分析, P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

加用百令片的治疗组, 经治疗后, 尿微量白蛋白/肌酐 (ACR) 、超敏CRP均较治疗明显下降 (P<0.01) , 对照组经治疗后尿微量白蛋白/肌酐 (ACR) 较治疗前下降 (P<0.05) , 超敏CRP均较治疗明显下降 (P<0.01) , 治疗后两组比较, 尿微量白蛋白/肌酐 (ACR) 、超敏CRP治疗组低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 提示治疗组患者尿微量白蛋白/肌酐、超敏CRP的下降幅度更大;两组治疗后低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯均较治疗前差异有统计学意义 (P<0.05) , 空腹血糖、糖化血红蛋白均较治疗前差异有统计学意义 (P<0.01) , 但治疗后两组间差异无统计学意义 (P>0.05) ;治疗组治疗后Scr下降显著 (P<0.05) , 但两组治疗后Scr水平差异无统计学意义 (P>0.05) 。且两组治疗后GFR得到改善。见表2。

注:*该组治疗后与治疗前比P<0.05。

另外, 两组经治疗后, TNF-α和TGFβ变化情况如表3所示。百令片治疗组血清TNF-α水平较治疗前显著下降 (P<0.05) , 对照组治疗后情况也有所改善。血清TGFβ水平两组治疗后均有所下降, 但差异无统计学意义 (P>0.05) 。

3 讨论

随着人口老龄化及人均寿命的延长等因素, 糖尿病及其并发症的发生也是居高不下;在我国糖尿病肾病将来可能替代慢性肾小球肾炎, 成为慢性肾脏病的首要病因。糖尿病肾病是糖尿病患者主要并发症之一, 严重威胁着糖尿病患者的健康及生活质量, 也给社会和家庭造成了严重的负担。糖尿病肾病发生首先发生微血管的血流动力学改变, 继而出现毛细血管基底膜增厚和系膜基质扩展为特征的肾小球硬化。其发病机制可能与长期高血糖、肾素-血管紧张素系统的活化、蛋白激酶糖基化、氧化应激反应造成的微循环障碍、肾小球滤过压增高等有关。糖尿病肾病的病理改变主要有3种类型: (1) 结节型肾小球动脉硬化; (2) 弥漫性肾小动脉硬化; (3) 渗出性病变。糖尿病患者一旦出现持续性蛋白尿, 其肾功能将出现进行性下降。糖尿病患者只有平时控制好血糖血压血脂等因素, 才能减少糖尿病肾病等慢性并发症的发生发展;对糖尿病早期肾病进行积极有效的干预, 延缓病程进展, 使其进入临床肾病的时间延长, 从而延缓糖尿病肾病的进展[8]。在动物模型的研究提示[9,10,11], 冬虫夏草通过抗氧化及抗衰老减轻糖尿病肾病大鼠肾小管损伤;且越来越多的研究均提示冬虫夏草可以使包括糖尿病肾病在内的肾病患者获益[12]。

尿微量白蛋白的出现是糖尿病早期肾损伤的敏感指标, 且提示发展为临床蛋白尿的危险性增加。该研究中采用尿微量白蛋白/肌酐 (ACR) 来评估糖尿病早期肾病, 其较24 h尿微量白蛋白而言, 留取标本方便, 且影响因素少, 可作为评估糖尿病肾病患者尿蛋白的排泄情况更为可靠的指标。

百令片是由冬虫夏草菌丝体的干粉为主要成份制成的。所谓冬虫夏草菌丝的干粉, 是从青海新鲜冬虫夏草中分离得到的菌丝体, 经发酵培养所得菌丝体的干燥粉末, 与天然虫草相似度达97.8%。冬虫夏草制剂[13,14,15]在治疗糖尿病肾病的过程中通过多种机制及通路降低蛋白尿, 具有补虚损、益精气的功效, 主要活性成分为腺苷, 能提高细胞免疫功能、抑制炎症因子、降低炎性反应、抗缺氧应激、扩张血管、增加血液循环、降低血压、抑制血小板聚集等, 调节细胞因子和生长因子, 对肾小球的系膜细胞增生有抑制作用, 修复肾小球足细胞, 能抑制肾小球的代偿性肥大, 稳定肾小管细胞溶酶体膜, 延缓减少溶酶体的破裂, 保护肾小管, 减少脂质过氧化等作用。

在该研究中, 加用百令片的治疗组, 经治疗后, 尿微量白蛋白/肌酐 (ACR) 、超敏CRP均较治疗明显下降 (P<0.01) , 对照组经治疗后尿微量白蛋白/肌酐 (ACR) 虽然较治疗前下降 (P<0.05) , 超敏CRP均较治疗明显下降 (P<0.01) , 两组治疗后GFR得到改善;但治疗后两组比较, 尿微量白蛋白/肌酐 (ACR) 、超敏CRP治疗组低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05) , 血清炎症标志物TNF-α和纤维化标志物TGFβ水平两组治疗后均得到改善, 加用百令片治疗组血清炎症标志物TNF-α治疗后显著下降 (P<0.05) , 提示加用百令片能够降低糖尿病肾病早期尿微量白蛋白/肌酐、超敏CRP, 这可能与百令片的抗氧化炎及抗炎作用有关, 与既往的研究相一致[11,15,16];纤维化标志物TGFβ水平两组治疗后均得到改善, 提示百令片具有一定的肾脏保护、改善肾脏病变的作用;两组治疗后低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯均较治疗前差异有统计学意义 (P<0.05) , 空腹血糖、糖化血红蛋白均较治疗前下降差异有统计学意义 (P<0.01) , 但治疗后两组间差异无统计学意义 (P>0.05) ;无法确定百令片对糖尿病肾病患者血脂和血糖改变的作用;治疗组治疗后Scr下降显著 (P<0.05) , 但两组治疗后Scr水平比较差异无统计学意义 (P>0.05) 。百令片具有一定的降低血肌酐作用, 但治疗后与对照组比较差异无统计学意义;百令片作为冬虫夏草制剂, 能明显减少糖尿病早期肾病患者的血肌酐、超敏CRP、尿微量白蛋白/肌酐;对早期糖尿病肾病有较好的辅助治疗作用。该研究可能存在样本量及样本偏倚等缺陷, 希望有更多的研究进一步证实。

注*本组治疗后与治疗前比P<0.05, #本组治疗后与治疗前比较P<0.01。$治疗后与对照组治疗后比较P<0.05, &治疗后与对照组治疗后比较P<0.01。

还需要对冬虫夏草的成分及其对糖尿病肾病的保护作用机制作进一步的研究, 找出对肾脏有保护作用的有效成分, 有助于研制纯度更高, 组分更加明确, 而且更加廉价的制剂, 使更多的糖尿病肾病患者受益。

摘要：目的 评估百令片治疗糖尿病早期肾病的疗效。方法 选择该院门诊或住院的2型糖尿病早期肾病患者102例, 随机分为治疗组与对照组, 两组均为51例。两组患者均给予糖尿病饮食及常规治疗, 治疗组额外予百令片6片 (2.7 g) , 3次/d, 口服, 16周为1疗程。用药前后测定患者的尿微量白蛋白/肌酐、血甘油三酯、低密度脂蛋白、空腹血糖、血肌酐含量及超敏CRP、GFR、TNF-α、TGFβ等指标。比较这些指标治疗前后的差异。结果 治疗组经治疗后超敏CRP、尿微量白蛋白/肌酐明显下降, 与对照组比较差异有统计学意义 (P<0.01) 。治疗组患者血肌酐治疗后有明显下降 (P<0.05) , 对照组血肌酐无明显下降 (P>0.05) , 两组治疗后比较差异无统计学意义 (P>0.05) ;两组治疗后低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯均较治疗前差异有统计学意义 (P<0.05) , 空腹血糖、糖化血红蛋白均较治疗前下降差异有统计学意义 (P<0.01) , 但治疗后两组间差异无统计学意义 (P>0.05) 。两组治疗后GFR、血清炎症标志物TNF-α和纤维化标志物TGFβ水平均得到改善。结论 百令片能明显减少糖尿病早期肾病患者的血肌酐、超敏CRP、尿微量白蛋白/肌酐、GFR、TNF-α;对早期糖尿病肾病有较好的辅助治疗作用。

关键词：糖尿病肾病,百令片,微量白蛋白尿,C反应蛋白

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