药物不良事件临床试验论文

[摘要]目的：探讨喜炎平注射液不良事件发生的规律及其影响因素。方法：采用文献计量学的研究方法，全面收集喜炎平注射液的不良事件个案及典型病例报道，参考其销售数据和HIS数据，分析性别、年龄、过敏史、原发病、给药方法、剂量、合并用药、溶媒、不良事件发生时间等的规律。今天小编为大家精心挑选了关于《药物不良事件临床试验论文 (精选3篇)》，仅供参考，大家一起来看看吧。

药物不良事件临床试验论文 篇1：

论药物临床试验不良事件的补偿原则

摘 要：本文从药物临床试验不良事件及补偿原则的法律法规和医学伦理学规范的界定入手，阐述补偿原则在药物临床试验不良事件的处置中的积极意义。

关键词：不良事件；补偿原则

不良事件的处置是药物临床试验的重要环节，其中受试者的补偿具備着伦理道德和法学理论的基础，同时也符合法律法规以及医学伦理学规范的基本要求。补偿原则在药物临床试验不良事件的处置中具有积极意义，本文在此作如下阐述和论证。

一、不良事件（AE，Adverse Event）

（一）定义

药物临床试验的不良事件是指受试者在药物临床试验过程中所发生的不利的医疗事件和医学状况，通常表现为出现新的疾病或者已有疾病的加重或恶化，包括出现新的症状、体征、理化检查的异常指标，或者已有症状、体征、理化检查的异常指标的加重或恶化，也包括可疑的药物不良反应以及意外事故等。不良事件虽然出现在药物临床试验过程中，但其发生未必与试验存在必然的因果关联。

（二）分类

根据不良事件的轻重程度可以将不良事件分为一般不良事件和严重不良事件（SAE，Serious Adverse Event）两大类。严重不良事件是指受试者在药物临床试验过程中发生需要住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。也有学着认为，在一般不良事件和严重不良事件之间存在一类重要不良事件，即指受试者在试验过程中出现新的疾病或者已有疾病的加重或恶化；出现新的症状、体征、理化检查的异常指标，或者已有症状、体征、理化检查的异常指标的加重或恶化等；以及可疑的药物不良反应和意外事故导致的必须采取治疗措施的事件。即将不良事件分为一般不良事件、重要不良事件和严重不良事件三类。但是这样的分类缺少法规依据，也不为大多数学者认同。所以，不良事件按照其程度分类分为一般不良事件和严重不良事件两类。

此外，按照不良事件是否可以事先预见，可分为预期的不良事件和非预期的不良事件；按照与试验是否具有因果关联，则将不良事件分为存在因果关系的不良事件和无因果关系的不良事件。

（三）法规与国际规范性文件对不良事件的界定

根据国家食品药品监督管理局颁布的《药物临床试验质量管理规范》（GCP）的规定。不良事件（AE，Adverse Event）是指病人或临床试验的受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。严重不良事件（SAE，Serious Adverse Event）是指临床试验过程中发生需要住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。从上述定义可见，不良事件以及严重不良事件所发生的当事人是病人或受试者，其要件是对人体健康或疾病产生不利的影响，至于是否存在因果关系不是判定要件。

根据人用药品注册技术规定国际协调会议药物临床试验规范（ICH-GCP）的定义，不良事件是指在用药病人或临床研究对象中发生的任何不幸医疗事件，它不一定要与治疗有因果关系，因此，一个不良事件（AE）可以是与使用（研究）药物在时间上相关的任何不利的和非意求的征兆（包括异常的实验室发现）、症状或疾病，而不管其是否与药物有关。由此可见，我国《药物临床试验质量管理规范》（GCP）对不良事件的定义与国际通行规范是完全一致的。

二、补偿原则

（一）补偿的定义

补偿，即抵消或弥补损失之意，指事件当事人在某一方面遭受了损失或损害，则在该方面或相关的方面作出弥补或抚慰，以抵消所遭受的损失或损害的行为。通常情况下，补偿的方式有实物补偿、行为补偿、经济补偿和精神补偿四种。补偿的对象一般是事件的当事人或者当事人的近亲属，国外有学者认为补偿的对象应为事件当事人或其配偶及直系亲属，这一观点在理论上并无太大矛盾，只因我国法律法规并未对直系亲属作出明确的规定，虽然《婚姻法》中提到了“直系血亲”，但对其概念没有通过司法解释作出进一步界定。所以，在我国，补偿的对象应为事件的当事人或者当事人的近亲属，不涉及“直系亲属”这一概念。

（二）补偿和赔偿的区别

赔偿是指对造成的损失或伤害作出赔付。赔偿和补偿是有区别的，主要表现在一下几个方面：

1.行为基础不同

赔偿是基于一方具有违法行为，如侵权或违约，所以赔偿即是因为违法行为造成对方人身损害或财产损失，需要通过赔付的方式承担相应的法律后果。补偿则并不一定是基于违法行为，合法行为如给对方造成损失亦适用补偿。赔偿的行为基础是行为具有违法性，而补偿未必尽然。

2.属性不同

赔偿是承担民事法律责任的一种方式，具有惩罚性特征；补偿不是承担民事法律责任的方式，不具有惩罚性，补偿是以弥补、抚慰为其行为特征。

3.范围不同

我国民法及其相关司法解释以及《侵权责任法》对赔偿的范围作出了明确的项目规定。如《侵权责任法》第十六条规定：“侵害他人造成人身损害的，应当赔偿医疗费、护理费、交通费等为治疗和康复支出的合理费用，以及因误工减少的收入。造成残疾的还应当赔偿残疾生活辅助具费和残疾赔偿金。造成死亡的，还应当赔偿丧葬费和死亡赔偿金。”第二十二条又规定：“损害他人人身权益造成他人严重精神损害的，被侵权人可以请求精神损害赔偿”。财产损失的赔偿同样亦有相应的法律法规予以规定。赔偿的范围是明确的、法定的。补偿则没有明确的范围和项目规定，补偿旨在达到当事各方之间利益均衡为限，不存在量化的必然要求。

4.方式不同

赔偿的方式一般是以经济赔偿为主，而补偿的方式除了经济补偿外，尚有实物补偿、行为补偿、精神补偿等多种。

以上四点可见补偿与赔偿的区别，有学者认为补偿属于伦理学范畴，赔偿属于法律范畴，此观点亦缺乏规范性文件依据，在此不作详述。补偿与赔偿并不矛盾。补偿侧重于弥补和抚慰，赔偿则侧重于赔付，就某一损害或损失而言，以补偿方式未达到目的时，还可以通过法律程序要求赔偿。

（三）法规及国际医学伦理学规范性文件对补偿的规定

国家食品药品监督管理局颁布的《药物临床试验质量管理规范》（GCP）第四十三条规定：“申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗费用及相应的经济补偿。”在第十四条“研究者或其指定的代表必须向受试者说明有关临床试验的详细情况”的第五项中指出：“如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿。”世界医学协会（WMA）的《赫尔辛基宣言》第十五条指出：“必须确保因参与研究而受伤害的受试者得到适当的补偿和治疗。”国际医学科学组织理事会（下转第页）（上接第页）（CIOMS）与世界卫生组织（WHO）合作完成的《涉及人的生物医学研究的国际伦理准则》第十九条准则“受伤害的受试者获得治疗与赔偿的权利”中也指出：“研究者应该确保研究受试者如因研究而受到伤害时，有权得到对该伤害的免费治疗，并得到经济或其他方面的援助，以公平地补偿他们造成的损伤、丧失能力或残疾，如果由于参与研究而死亡，他们所赡养的人有权得到赔偿”。

从上述引用的《药物临床试验质量管理规范》、《赫尔辛基宣言》以及《涉及人的生物医学研究的国际伦理准则》的条款原文可见，我国法律法规和国际医学伦理学规范就补偿原则的适用具有共同之处，具体体现在以下几个方面：①补偿的前提是损害的发生，只有当发生损害时才可以获得或要求获得补偿；②适用补偿原则所发生的损害必须与药物临床试验有关，就本文而言，不良事件所造成的损害一旦被证明于试验有关，则当然地必须适用补偿原则；③补偿的对象是受试者及其近亲属，补偿的义务人是药物临床试验的申办者或研究者；④补偿的方式以经济补偿为主，结合免费治疗措施；⑤补偿与赔偿相结合，当损害程度严重，如发生严重不良事件等，单靠补偿则不能达到需求时，受试者及其近亲属还可以依法要求赔偿。

三、确立补偿原则的积极意义

补偿原则的确立对不良事件的处置具有如下积极意义：

（一）伦理道德的体现

医学伦理学对药物临床试验的要求是受试者的生命健康及人身安全得到保护。不良事件的补偿原则是对参与试验的受试者遭受的损害或可能遭受的损害进行补偿和抚慰，这正是医学伦理学在药物临床试验中的体现，也是医学试验道德的必然要求。药物临床试验的科学性的一个重要基础是试验的安全性，从这层意义上说，补偿原则也是药物临床试验科学性的保障。《赫尔辛基宣言》等国际医学伦理学规范性文件对药物临床试验给受试者造成的损害补偿作出了明确而详尽的要求，不良事件的补偿原则是医学伦理学规范在药物临床试验中的具体应用。不良事件的补偿原则是医学伦理学和医学试验道德在药物临床试验中的有力体现。

（二）法律适用的体现

《最高人民法院关于贯彻执行<中华人民共和国民法通则>若干问题的意见》第一百五十七条规定：“当事人对造成损害均无过错，但一方是为对方的利益或共同利益进行活动的过程中受到损害的，可以责令对方或者受益人给予一定的经济补偿。”这是我国民法的公平责任原则。在药物临床试验过程中，不良事件的发生往往不是基于过错或违法行为，但仍然要求申辦者对受到损害的受试者予以补偿，可见，不良事件的补偿原则是我国民法的公平责任原则在药物临床试验中的具体体现和适用。

（三）补偿与赔偿相结合

补偿是有适度的，是以参与事件的当事人各方利益达到均衡为标准，这就为依法赔偿留出了较大的空间。在药物临床试验过程中，当不良事件给受试者造成的损害补偿并未完全弥补或抚慰受试者的实际损害时，受试者还可以要求申办者或研究者给予赔偿，但赔偿必须依照法律规定，遵循法定程序，必须举证证明药物临床试验的不良事件的发生是由于申办者或研究者存在过错或违法行为，且过错或违法行为与受试者的损害后果存在因果关系。

四、结语

药物临床试验不良事件的处置是一个重要环节，对受试者的补偿原则不仅是法律法规在药物临床试验过程中的具体适用，也是医学伦理学规范的基本要求。补偿原则对药物临床试验具有广泛而深远的积极意义。

作者：吕刚 张翀

药物不良事件临床试验论文 篇2：

喜炎平注射液文献不良事件个案报道

[摘要]　目的：探讨喜炎平注射液不良事件发生的规律及其影响因素。方法：采用文献计量学的研究方法，全面收集喜炎平注射液的不良事件个案及典型病例报道，参考其销售数据和HIS数据，分析性别、年龄、过敏史、原发病、给药方法、剂量、合并用药、溶媒、不良事件发生时间等的规律。结果：喜炎平注射液不良事件个案报道，14岁以下的患者占60．61%，而HIS数据中，14岁以下用药的人次占88．72%；原发病为呼吸系统感染和发热的不良事件占81．81%；合并使用维生素C注射液的不良事件个案占1/3；输液开始后30　min内发生的不良事件占总数的89．29%；2例死亡病例都有药物过敏史。结论：儿童用药风险没有超过平均水平；对喜炎平合并使用维生素C注射液的安全性，应开展进一步的研究；建议喜炎平注射液静脉滴注开始30　min内加以关注；建议对其他药物过敏者应禁用喜炎平注射液。

[关键词]　喜炎平注射液；不良事件；不良反应；文献；个案

喜炎平注射液是穿心莲总内酯经磺化而得到穿心莲内酯磺酸盐灭菌水溶液，具有阻止蛋白质对DNA片段的包裹，阻断DNA的复制，从而抑制或杀灭细菌和病毒的作用[1]。喜炎平注射液用于治疗感染性疾病，临床应用广泛，尤其对于儿童急性病毒性疾病疗效肯定。2002年以来，喜炎平注射液进入快速发展时期，随着其销售量的增大，不良事件报道日渐增多。为分析影响喜炎平注射液不良反应发生的相关因素，本文收集其不良事件个案，开展文献计量学研究。

1　材料与方法

1．1　文献检索　检索中国生物医学文献服务系统（中文库）和CNKI中国期刊全文数据库，合并文献题录，按题录从万方数据资源库群、CNKI中国期刊全文数据库和维普医药资源信息系统下载文献。本次检索的日期为2012年2月20日，检索的时间段为1970—2012年，检索词为“喜炎平”、“穿心莲内酯磺化物”和“穿心莲内酯总磺化物”，检索策略优先查全率，检索式为：题名包含检索词或关键词包含检索词。检索后按照纳入排除标准筛选文献并下载全文。文献的管理和分析在“中药上市后临床再评价文献研究平台V1．0”（软件登记号2012SR000125）上完成。

另外，联系了生产厂家，索取了喜炎平注射液历年销售数据及SFDA《2011年度喜炎平注射液不良反应监测分析报告》；检索并获取了9家三甲医院的喜炎平注射液临床应用数据（HIS数据）。

1．2　纳入标准　个案或典型病例报告：详尽记录使用喜炎平注射液的单个或多个病例的文献，内容应包括发生不良事件的患者的基本情况和具体表现等。

1．3　排除标准　有效性临床试验提到喜炎平注射液的安全性问题；安全性监测研究或若干例不良反应汇总分析；安全性文献综述；未报道不良事件表现的个案或典型病例报告；除喜炎平注射液以外的穿心莲制剂的安全性文献；重复发表的文献。

1．4　信息提取　按照纳入排除标准筛选文献，获得32篇个案报道，共计35例不良事件个案患者的信息。设计不良事件个案信息提取表，阅读文献全文，逐项填写信息，见表1。

1．5　统计分析　采用频数分析的方法分析数据。

2　结果

2．1　性别　35例个案中全部标明了性别，其中男性13例，占37．14%；女性22例，占62．86%。检索2011年SFDA的不良反应监测数据，男性多于女性。因此考虑性别比例不具有代表性。

2．2　年龄　报道了年龄的个案33例，年龄最大的68岁，最小的9个月，年龄的中位数为13．5岁，平均年龄为2岁。不良反应个案报道最多的是10岁以下的患者，占比达57．58%。

2．3　过敏史　个案文献中标明了是否存在过敏史的不良事件个案共计12例，其中1例对磺胺类药物过敏，1例对青霉素过敏（时有过敏），1例有头孢过敏史，1例明确为过敏体质，8例标明无过敏史。多篇文献指出，对其他药物过敏者，最好禁用喜炎平注射液。

2．4　原发病　根据个案报道，发生不良事件的喜炎平注射液，其治疗的原发病共计20种（类）。其中，呼吸系统疾病占比

2．6　药物批号　标明了批号的不良事件个案共计16例，其中1例批号为准字号，1例批号编码错误，剔除2例个案，不良事件涉及到10个批次的药物，见表4。

2．7　剂量　29例报道了用药剂量。将18岁以下的患者，根据“The　WHO　Child　Growth　Standards”[2]按其年龄（月龄）换算成标准体重，对照实际给药剂量，发现没有超过说明书上限剂量10　mg·kg-1的患者，但有超过其下限剂量5　mg·kg-1的报道。

然而有文献报道提示喜炎平注射液不良事件可能与剂量存在相关性。如张祥[3]开展了哌拉西林舒巴坦联合喜炎平治疗急性感染性支气管炎的疗效研究，300例成年患者，随机分为3组，每组100人。3组都用哌拉西林舒巴坦治疗，但其中2组加用喜炎平注射液，剂量分别为150，300　mg·d-1，静脉滴注给药。结果150　mg·d-1组发生不良事件1例，300　mg·d-1组发生不良事件14例。

2．8　合并用药　标明合并用药的个案共9例，联合了12种（类）其他药物。在这9例个案中有3例[46]合并使用了维生素C注射液。

2．9　给药方式　35例个案全部为静脉滴注给药。

2．10　溶媒　30例个案报道了溶媒信息，其中23例使用5%葡萄糖注射液，3例使用10%葡萄糖注射液，3例使用0．9%氯化钠注射液。只标明为葡萄糖注射液，未指出其浓度的1例。

5%葡萄糖注射液临床多用作中药注射剂溶媒，有文章指出，高浓度的葡萄糖注射液更容易引起不良事件。虽然5%葡萄糖注射液在不良事件个案中占比高达76．67%，但根据经验，其临床应用也较多，发生不良事件的率可能并不高。此处由于缺少相关数据，不能对比率的区别，无法提出线索。

2．11　发生时间　标明了不良事件发生时间的个案共计28例。不良事件发生最快的病例于输液开始后0．5　min发生，最慢的在2　d后发生；发生于5　min时的不良事件个案最多，占33．48%；发生于30　min以内的个案共计26例，占总例数的89．29%，见表5。

3　讨论和总结

喜炎平注射液涉及到的不良事件一般为过敏或类过敏反应，由于没有大样本的安全性监测数据，尚不清楚其不良反应发生率。因此，有必要开展多中心、大样本的安全性监测，规范操作，确实掌握其不良反应发生率及影响因素。从文献来分析喜炎平注射液的不良事件，得到一些可能的线索。

3．1　儿童用药风险没有超过平均水平　SFDA《2011年度喜炎平注射液不良反应监测分析报告》计算了喜炎平注射液用于14岁以下的患者，其不良反应发生占总数的72．98%，认为儿童使用喜炎平注射液可能风险较大。本文计算的不良反应个案，14岁以下的患者占60．61%，比例也很高。然而，喜炎平注射液是重要的儿科用药，根据HIS用药记录，14岁以下用药的人次占总人次的88．72%，从这个角度来看，其在14岁以下儿童中发生不良事件的比例，还要低于人群的平均水平，见表6。

3．2　不良事件发生与原发病关系　前期对喜炎平注射液的临床应用文献统计发现其临床应用主要集中于呼吸系统（39．83%）和消化系统疾病（26．03%）。从个案报道来看，原发病为呼吸系统疾病的不良事件例数占比61．36%，而原发病为消化系统疾病的不良事件例数占比9．09%，对比其临床应用文献的比例，提示呼吸系统疾病不良事件发生比例较高，而消化系统则要低很多。当然，这种基于文献的分析只能作为线索。但建议展开相关研究，如果证实，则可强化喜炎平注射液在消化系统的应用。

3．3　严重不良事件与药物过敏史关系　喜炎平注射液的严重不良事件占其总数的37．14%，其中涉及到2例死亡病例报道。1例[7]发生于2002年，患者男性，60岁，因右足烫伤后感染入院，静脉滴注喜炎平注射液第2天发生过敏反应，抢救无效死亡；1例[8]发生于2007年，患儿女性，4岁，因发热、咽痛l　d入院，滴注喜炎平注射液后不久，出现剧烈躁动，继之呼吸、心跳停止，抢救无效死亡。2份死亡病例，患者性别不同，年龄差异巨大，原发病不同，合并用药不同，发生不良事件距开始用药也不同。但是患者都有药物过敏史，男性老年患者对磺胺类药物过敏，而女性患儿也时发对青霉素过敏。目前，喜炎平注射液的说明书已经在醒目位置标注了警示语“过敏体质者慎用”。对于这种药物过敏史与严重不良事件的关联性，有必要开展试验和机制研究。

3．4　销量提高，不良事件报道增多　根据药物的批号来确定批号的年份，发现2005年生产的产品发生较多（5例，其中1例批号错误）的不良事件。2006年开始，不良事件稳定下来。对比喜炎平注射液的销售数据可以看到，喜炎平注射液的销量在2005年有较大幅度的提高，由上一年度的595．59万支上升到1　175万支。可能正是由于用药人群的激增，导致了不良事件报告的增多。2006年，喜炎平注射液在海南、广东的穿心莲药材GAP规范化种植基地落成，这可能是2006年后不良事件发生率下降的原因所在。

3．5　不良事件发生可能与合并用药有关　标明合并用药的9例个案中有3例合并使用了维生素C注射液。而喜炎平注射液临床应用文献中提到合并使用维生素C注射液的也只有3篇。另外，文献报道的12种合并用药有5种是同时与维生素C注射液合并使用的。单从数据而言，喜炎平注射液与维生素C注射液联用，似乎有可能增加不良事件的发生。然而，也有文献[9]报道了喜炎平注射液联合大剂量维生素C注射液治疗50例婴幼儿轮状病毒性肠炎的随机对照研究，并没有出现不良事件。

另外，喜炎平注射液合并使用复方甘草合剂的个案[10]中，患者出现了神志不清、双目凝视、牙关紧闭、四肢强直性惊厥的神经系统症状，这种表现在喜炎平注射液的不良事件表现中较少出现，值得深入研究。

3．6　输液开始后30　min内应重点关注　喜炎平注射液的不良事件，基本上为过敏反应和类过敏反应，其中发生于输液开始30　min以内的个案占总例数的89．29%。因此，建议临床静脉滴注喜炎平注射液时，输液开始后重点关注30　min。

然而，30　min之后来现的不良事件较少，却不能被忽视。喜炎平注射液发生死亡的2例不良事件中，有1例就是发生于输液第2天。因此，重点关注30　min，但也不能忽视30　min后可能发生的不良事件。

4　局限性

本文的研究建立在对35例不良事件个案的分析之上。个案来源于文献，可能存在发表偏倚；个案数量较少，不足以反映喜炎平注射液不良事件发生的全貌。另外，本文在分析个案文献时，引入了喜炎平注射液的HIS数据和临床应用文献数据，HIS数据来源于9家三甲医院，代表性不强；而临床应用文献数据同样存在着发表偏倚的问题。同时，HIS数据、临床应用文献数据与个案并非来源于同一人群，因此无法得出较为肯定的结论。然而基于这样的数据，可以找到可能的线索，本文认为这是对结论较为恰当的定位。

［参考文献］

[1]　蔡德山．　现代中药穿心莲制剂市场分析[J]．中国制药信息，　2007，23（3）：29．

[2]　World　health　organization．　The　WHO　Child　Growth　Standards．[EB/OL]．20120510．http：//www．who．int/childgrowth/en/．

[3]　张祥．　哌拉西林舒巴坦联合喜炎平治疗急性感染性支气管炎的疗效分析[J]．江苏医药，　2011　（14）：1719．

[4]　万太玉．　静滴喜炎平注射液致过敏性休克1例[J]．人民军医，　2002，　45（9）：555．

[5]　高春芳．　喜炎平注射液致血管神经性水肿1例[J]．中华临床医学研究杂志，　2007，　13（18）：2739．

[6]　赵雪金．　静滴喜炎平注射液致迟发性过敏反应1例[J]．中国实用护理杂志，　2005，　21（7）：56．

[7]　于宏．　喜炎平注射液致过敏死亡[J]．药物不良反应杂志，　2003，　5（6）：401．

[8]　余明．　中药注射液引起过敏反应的预防（附2例报告）　[J]．中国实用乡村医生杂志，　2008（1）：27．

[9]　阿曼古丽·铁木尔，迪丽努尔·米吉提，乔丽潘．　喜炎平（穿心莲内酯）联合大剂量维生素C注射液治疗婴幼儿轮状病毒性肠炎临床分析[J]．新疆医学，　2010（1）：41．

[10]　李永辉，姜淑君，邓芙蓉．　静脉滴注喜炎平致神经精神症状1例[J]．医药产业资讯，　2005　（6）：10．

作者：王志飞 谢雁鸣

药物不良事件临床试验论文 篇3：

美国新药上市后定期汇总报告的研究

摘 要 周期性药物不良事件报告和药品年度报告是美国新药上市后的美国食品药品监督管理局要求药企递交的两种主要的定期汇总报告。这两种报告为管理上市药品、评估药品风险利益提供了必要的信息。文章介绍了两种报告的汇报时限和内容，并将这两种报告与中国采用的定期安全性更新报告进行了比较，指出不同。最后阐述了定期汇总报告在未来的变化趋势，希望对国内该领域工作起到参考借鉴作用。

关键词 定期汇总报告 周期性药物不良事件报告 年报 美国食品药品监督管理局

Study on the post-marketing aggregate reports in the United States

SUN Xinxin*

（School of Pharmacy， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200240， China）

ABSTRACT Periodic adverse drug experience report and annual report are the two major post-marketing aggregate reports required by U.S. Food and Drug Administration （FDA） once a new drug application is approved in the United States. The two post-marketing aggregate reports provide necessary safety and efficacy information to FDA for benefit-risk evaluation. This article introduces the two major post-marketing periodic aggregate reports， which are compared with the Periodic Safety Update Report （PSUR） adopted in China so as to point out their differences. Finally， the future direction of the post-marketing aggregate reports is evolved. And hopefully the information contained in this article can be referred and used in the pharmaceutical industry of China.

KEY WORDS aggregate reports； periodic adverse drug experience report； annual report； FDA

1 引言

新药临床试验的研究病例有限、试验时间短、研究对象条件受限等诸多局限，导致很多药品的不良反应是经过上市后的大范围使用后才被发现的，因此，对上市后药品进行安全性监测十分重要。1998年，我国开始药品不良反应监测工作，并在2001年修订的《中华人民共和国药品管理法》中明确指出“国家实行药品不良反应报告制度”；2004年卫生部和国家食品药品监督管理局颁布了《药品不良反应报告和监测管理办法》，以立法的形式标志着我国对药品不良反应监测走向规范化；2011年颁布了新的《药品不良反应报告和监测管理办法》，并于2012年由国家药品不良反应监测中心出台了《药品定期安全性更新报告撰写规范》。但在实际实施过程中，我国药品不良反应报告制度还不完善、对责任主体要求不明确，以致不良反应报告的数量和质量不高、上市后药品的安全监管力度不够。而美国实行的药品安全性更新报告制度发展较为完善，使药品监管当局可以全面掌握已上市药品的安全信息，实现更为有效的安全监管。因此，研究美国的药品安全性更新报告制度对我国加强药品上市后监管具有重要的现实意义。

新药在美国上市之后，药品上市许可持有人有义务在规定的时间段内向美国食品药品监督管理局（FDA）汇报药品安全等各方面信息，包括定期药品信息汇总报告和现场快速报告。定期递交的药物上市后汇总报告主要分为周期性药物不良事件报告（periodic adverse drug experience report，PADER）和药品年度报告（annual report，AR）两种。这两种报告汇报的内容不同，汇报时限略有差别，但目的都是为了保证市场上药品的安全和质量，为新药上市后FDA对药品安全、生产、分销等方面的管理起到至关重要的作用。

2 周期性药物不良事件报告

2.1 汇报时限

根据《美国联邦法规》（Code of Federal Regulations，CFR）第21篇314.80小节[1]，药品上市许可持有人须在新药申请批准后3年内每季度递交一次周期性药物不良事件报告，3年后则须每年递交一次。季度报告应在汇报季度结束后30 d内递交给FDA，而年度不良事件报告应在每年新药批准日后60 d内递交。

2.2 汇报内容

周期性药物不良事件报告通常分为3个部分：未在15 d快速报告中汇报的不良事件列表、15 d快速报告所汇报的药品不良事件的汇总及分析、汇报期内申请人因药品安全所采取的措施。药品上市后的15 d快速报告通常汇报严重且不可预期的药品不良事件，报告必须在新药申请人收到不良事件信息后15 d汇报给FDA。此后申请人必须调查15 d快速报告中汇报的不良事件。若不良事件发生进一步情况，那么该事件的后续情况应作为15 d快速报告的后续报告汇报给FDA。未在15 d快速报告中涵盖的所有其他汇报期内药品不良事件都必须在周期性药物不良事件报告中汇报。尽管如此，周期性药物不良事件报告仍须对所有15 d快速报告中汇报的不良事件进行汇总，并对所有不良事件进行总结分析，以判断现有的药品安全信息是否完全，所汇报的不良事件是否有可能对现有药物风险收益情况产生影响。最后周期性药物不良事件报告应陈述汇报期内药品上市许可持有人针对药品安全所采取的措施如药品说明书的变更和对药物安全进行的研究。

3 新药年度报告

3.1 汇报时限

新药年度报告是对药物汇报周期内所发生的对药物的安全性、有效性、标签和生产可能产生重要影响的信息汇总。根据CFR第21篇314.81小节[2]，其汇报期为1年，从新药上市申请批准后开始，在每年该批准日后60 d内向FDA递交。

3.2 汇报内容

年报的内容虽不涉及药物不良反应，但基本上涵盖了该药物其他方面的所有情况。依照CFR第21篇314.81小节的规定一个新药的年报由这样几个部分构成：药物非临床试验信息、药物临床信息、标签、分销信息、遗留的法规问题、药物化学生产控制信息及其他重要信息[2]。

3.3 药品非临床实验信息汇总

汇报期内申请者所有的已发表的和未发表的药物成分相关的体内及体外实验结果。该实验是新药申请人考虑药物成分耐受性或毒性而进行的实验，包括委托第三方进行的相关实验。

3.3.1 药品临床试验信息的汇总

这个部分包括已发表和未发表的有关药品安全和有效性的临床实验的结果。如果有儿童用药方面的药物安全和有效性分析，则儿童用药标签合理性的数据评估也要包括在其中。这里的临床实验既包括药企主导的实验，也包括药品上市后的临床研究承诺。临床研究承诺是药企在新药上市申请时所承诺在药品上市后所进行的四期临床实验。若新药申请人在申请新药上市批准时做过上市后临床研究承诺，那么申请人必须在年报中提供自新药获批后所完成和正在进行中的临床研究，直到FDA认为上市许可持有人的上市后承诺已经履行完成为止。上市后承诺研究汇总文件中必须描述上市后研究的具体情况如研究目的、类型、分析病例数、适应症、时间表等。正在进行的研究需向FDA汇报其状态如暂停、进行中、延迟、结束、完成。同时上市许可持有人还需附上研究状态的解释，如受试者的数量为何增加或为何研究处于申请人所报状态的原因。如果研究已结束，需提供研究完成的时间并将最终研究结果递交给FDA。除商业机密及个人隐私外，如果FDA认为上市许可持有人无法进行或完成研究，FDA可能会公开相关上市后研究的情况。

3.3.2 药品说明书和标签信息汇总及标签样张

这部分总结了汇报期内药品标签及说明书发生的变化。正在使用的药品标签及说明书的印刷样张应附在这个部分递交。说明书内容包括相应文字和图表，且须以电子文档的格式递交给FDA。FDA自2005年10月31日起不再接受PDF格式的标签文件，并要求上市许可持有人使用结构化产品标签格式递交标签文件[3]，结构化产品标签是一种基于xml文件格式基础上的标签文件，包含大量的产品相关信息如上市许可持有人、产品说明书、产品使用说明、药品外包装样本图片、美国药品代码、所有产品剂量规格等信息。结构化产品标签在递交给FDA后被公布在美国国家医学图书馆网站上。结构化产品标签的采用大大提高了FDA和生产商之间的信息交换的效率及信息透明度，同时也方便了业界其他机构和人员获取相关药品信息。

3.3.3 药品化学、生产、控制信息汇总

该部分包括汇报期内可能对药品安全有效性产生影响的药品理化性质及其他性质方面的发现、实验和研究结果。如果在汇报期内药品生产和控制方面发生了变化，需递交一份完整的说明，并指出该变化发生的日期。在新药上市后，除了临床研究承诺之外，生产商还须向FDA汇报所承诺的化学、生产、控制方面和药品稳定性方面的研究情况。

3.3.4 药品的分销数据

在这个模块中，上市许可持有人不仅要提供自己在国内外分销的药品信息，还要提供其分销商分销的药品信息。该信息中应包括药品的剂量、规格、数量及相应药品代码。如果申请人在新药专利快到期的时候申请了授权仿制药并且获批，那么在这个模块里还需要汇报该仿制药的分销信息，如仿制药名、上市或下市的日期等。

3.3.5 未完成的法规事务

这个环节用于加强申请人和FDA之间的沟通，申请人可以在这个模块里罗列自己向FDA提出的但未得到回复的申请或问题。

4 中美上市后汇总报告的比较

4.1 汇报时限

根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》[4]，大部分新药在中国上市后有5年的新药监测期，在5年监测期内药企每年需要递交一次定期安全性更新报告。5年过后进行药品再注册，再注册后则可5年递交一次定期安全性更新报告。

与中国不同，美国未对新药设立5年监测期，也没有再注册这样的环节。在美国新药一旦获批便要定期递交周期性药品不良事件报告和年度报告，一直到FDA批准该药品撤市。在申请者提出撤市申请，但还未获得FDA批准期间，申请人仍需要按规定进行汇报。由于周期性药物不良事件报告和年报汇报的内容不同，所以报告递交的频率在药品获批初期也不同。在新药获批后3年内，每个季度汇报一次周期性药品不良事件报告，之后每年递交一次周期性药品不良事件报告。而年报始终是每年递交一次。要求药品生产商在新药批准初期频繁地汇报不良事件，说明美国FDA更多地关注药品的安全信息。

4.2 汇报内容

我国的定期安全性更新报告内容参照《人用药品注册技术要求国际协调会议》（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）指导原则，根据《国家食品药品监督管理局关于印发药品定期安全性更新报告撰写规范的通知》[5]，药品生产企业在定期安全性更新报告需汇报药品信息、国内外上市情况、因药品安全而采取的措施、药品安全信息变更、用药人数估算、药品不良反应报告信息、安全性相关的研究信息等等。在汇报内容上除了个别部分外，定期安全性更新报告涵盖了美国的周期性药品不良事件报告和年度报告的大部分内容。它们的不同之处主要在于：美国周期性药品不良事件报告汇报的是所有的不良事件的列表和总结，而我国药品定期安全性更新报告的不良反应部分汇报的是所有个例药品不良反应和药品群体不良事件；美国的周期性药品不良事件报告所汇报的不良事件按照药品说明书是否列出分为两种——列出和未列出不良事件，且不良事件列表比我国的更为简单，只列出病例编号、病例来源和不良事件；美国的药品年度报告中未包含用药人数估算情况，而是列出药物各剂量、剂型在国内外的分销数量；在中国的定期安全性更新报告中，生产控制信息并未作为单独一个模块行进汇报，而在美国药品年报中任何生产质量方面的变化都在这个模块里汇报。汇报内容上的差异主要在于因地区而异所产生的侧重点的不同。

5 今后定期汇总报告变化的趋势

定期汇总报告是管理上市药品的一个主要途径。现在中国所采用定期性安全更新报告和美国的定期汇总报告都参照ICH在1996年完成，且在2003修订了E2C指导原则——临床安全性数据管理：上市药品的定期安全性更新报告（clinical safety data management： periodic safety update reports for marketed drugs，PSUR）。PSUR指导原则主要关注于药品的安全性问题，而对药品的利益方面的内容未做较多阐述。随着药物警戒系统的发展，ICH认为药品上市后对药物定期进行全面的风险利益分析是必要的。因此ICH在原PSUR指导原则的基础上进行修改，于2012年12月完成了E2C（R2）指导原则——周期性收益风险评估报告（periodic benefit-risk evaluation report，PBRER）第四步。PBRER比PSUR更重视药品风险利益评价和风险管理计划，强调了在产品利益框架下对新增药品安全信息进行有意义的分析。现在PBRER处于第五步——实施阶段。欧盟专利药品委员会已于2012年12月起开始参考ICH E2C（R2） PBRER指导原则。ICH建议欧盟、美国、日本在E2C（R2）指导原则执行阶段采用该原则。美国FDA已针对采纳PBRER征集行业意见[7]，PBRER以后有可能成为美国定期安全性报告的一种形式。中国国家食品药品监督管理局虽未对PBRER指导原则做出反应，不过PBRER格式是未来定期安全性报告发展的一种趋势，对中国定期安全性更新报告必定产生影响。

参考文献

[1] U.S. Food and Drug administration. CFR-Code of Federal Regulations Title 21 314.80[EB/OL]. （2012-04-01）[2013-06-12]. http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm？fr=314.80.

[2] U.S. Food and Drug administration. CFR-Code of Federal Regulations Title 21 314.81[EB/OL]. （2012-04-01）[2013-06-12]. http：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm？fr=314.81.

[3] U.S. Food and Drug administration. SPL Standard for Content of Labeling Technical Qs & As， Guidance for Industry[EB/OL]. （2009-10）[2013-06-12]. http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM072392.pdf.

[4] 中华人民共和国卫生部. 《药品不良反应报告和监测管理办法》[EB/OL]. （2011-05-04）[2013-06-12]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/62621.html.

[5] 国家食品药品监督管理局. 《国家食品药品监督管理局关于印发药品定期安全性更新报告撰写规范的通知》[EB/OL]. （2012-09-06）[2013-06-12]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0844/74864.html.

[6] International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonised Tripartite Guideline Periodic Benefit-Risk Evaluation Report （PBRER） E2C（R2）[EB/OL]. （2012-12-17）[2013-06-12]. http：//www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E2C/E2C_R2_Step4.pdf.

[7] U.S. Food and Drug administration. Providing Postmarket Periodic Safety Reports in the ICH E2C（R2） Format（Periodic Benefit-Risk Evaluation Report）-Draft Guidance[EB/OL]. （2013-04-03）[2013-06-12]. http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM346564.pdf.

（收稿日期：2013-07-15）

作者：孙新欣