人体的免疫系统天然具备免疫监视功能, 一旦体内出现恶性病变的细胞, 则会通过复杂的免疫机制清除“异己”, 抵御恶性肿瘤的发生。100多年前, 科学家就提出了利用机体的免疫能力攻击消灭肿瘤细胞的设想。随着免疫学的长足发展, 关于人体免疫的具体机理也逐渐清晰, 免疫疗法得以发展。
CAR-T是指嵌合抗原受体 (CAR) T细胞。CAR可以赋予T细胞HLA非依赖的方式识别肿瘤抗原的能力, 所以改造的T细胞能够识别更广泛的目标。[1]CAR-T发展可分为3代, 第一代CAR由单链抗体通过跨膜区域与ITAM相连, 只能引起短时间的T细胞增殖和较低的细胞因子分泌, 抗肿瘤效果不佳;第二代CAR的ITAM引入了共刺激分子CM1;第三代CAR引入了双共刺激分子CM1和CM2, 以期提高细胞毒性、加快增殖、延长存活时间, 促进细胞因子释放。[2]
到目前为止, 基于CD28或4-1BB信号区改造的CAR-T细胞可以完全缓解对B淋巴细胞瘤病症, 研究数据显示基于CD28信号区嵌合受体能够敏锐的刺激出增殖反应并且提高效应因子的功能, 而基于4-1BB信号区嵌合受体能够进一步诱导T细胞的增殖和富集。[3]
截止到2016年1月10日, 全球范围内进行的CAR-T约125项。其中第一是美国81项, 第二是中国24项, 仅这两个国家全球占比84%[4]。同时, 美国有很多EBV、CMV特异性CAR-T以期解决存续时间问题;而对于共刺激型号选择方面虽然全球范围内最多的是CD28做为共刺激, 而Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania和301医院都较多的选择4-1BB (CD137) ;北京大学肿瘤医院的CAR-T技术中设计了一个FK-BP-i Casp9的自杀基因。
CAR-T治疗肿瘤最显著的毒性是细胞因子释放综合征, 主要表现为高热、肌疼痛, 血压不稳定、呼吸衰竭, 尤其是在高疾病负荷病人身上表现显著。研究表明治疗过程中效应细胞因子INF-γ迅速上升, 而IL-6也会随之上升, 推测可能是巨噬细胞活化综合征引起的严重CRS。此外, 基因工程改造的T细胞的抗原特异性也可能导致的“靶向”毒性。比如肿瘤细胞的裂解而导致的溶瘤综合征, 此外, 当CARs靶向于B细胞表面表达的靶点如CD19时, 可能会引起B细胞发育不良。因此, B细胞缺乏可作为CAR-T疗效持续的标志, 所有的靶向毒性均是由于改造的T细胞无法区别表达靶向抗原的正常细胞和肿瘤细胞所致。CAR-T治疗白血病还会引起神经系统症状, 这些症状如谵妄、语言障碍、运动障碍、缄默症和癫痫又可以自行消退, 推测其主要原因是CAR-T存在于脑脊液中。
CAR-T技术作为一种新型的治疗手段给癌症患者带来生的希望, 此项技术在全球也方兴未艾。2016年1月, 新晋制药公司Kite Pharma宣布联手行业巨头安进, 共同研发其CAR-T肿瘤免疫疗法, 在短短不到一年的时间里, 其主要候选药物KTE-C19近日闪电收获FDA突破性疗法认证, 预计明年会提交上市申请。美国制药巨头辉瑞与法国药企施维雅抢购由法国生物技术公司Cellectis开发的一款针对血液癌症极具治疗潜力的CAR-T细胞疗法UCART19。最近, CAR-T疗法的先驱Juno公司已经和Editas公司签订了一项为期三年的合作协议。
然而CAR-T技术依然面临挑战, 如何将CAR-T做成细胞产品进行推广, 如果只能针对个性化治疗, 则会大大降低这项技术的发展速度, 在精准医疗被全球关注的今天, 作为治疗方法如何让这项技术及时惠及大众, 相应的法律法规的建立与完善也显得尤为重要。从技术角度来讲, T细胞的改造技术可以结合现有的CRESPR技术进行完善, 回输的时机以及T细胞的年龄还需要进一步的摸索;针对不同患者回输量该如何确定, 针对实体瘤的研究该如何展开, 完善“自杀装置”解除治疗后的各种隐患等都将成为我们面临的课题。
摘要：CAR-T是一个到临床上的新型细胞免疫疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效, 被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。本文介绍了CAR-T技术的基本原理与现在的应用情况, 针对这一技术目前存在的问题做了总结, 并展望了挑战与前景。
关键词：CAR-T,细胞治疗,免疫疗法,肿瘤
[1] Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al.PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance[J].Nature, 2014, 515 (7528) :568-571.
[2] 郭婷婷, 田小藕.CAR-T细胞疗法新靶点开发专利技术发展状况分析[J].中国医药生物技术2015, 10 (6) :558-561
[3] Jeremy COPP1, XIE Wei-dong2, 3, Charles ZHANG1, Jon BERGLIN1, et al.Immunotherapy and cell therapy for cancer[J].中国药理学与毒理学杂志, 2016, 30 (2) :87-93.
[4] 白仲添, 王海平, 严峻, 刘晓军, 周文策, 李汛.CAR-T细胞在肿瘤临床试验中的研究进展[J].基础医学与临床, 2016, 36 (5) :706-710.
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