肿瘤相关性贫血原因

摘要：肿瘤相关性贫血(cancerrelatedanemia,CRA)指肿瘤患者在其疾病的发展以及治疗过程中发生的贫血，是肿瘤患者常见的并发症。CRA对肿瘤患者的生存、疾病进展、生活质量均有一定的影响。出血、慢性炎症、骨髓抑制、缺铁、骨髓浸润等多种因素常引起CRA的发生，它们会通过红细胞生成减少或红细胞破坏增加的过程引发贫血。本文主要综述了CRA发展的主要病因和病因途径，以期为肿瘤相关性贫血的研究奠定一定的理论基础。

关键词：肿瘤;贫血;慢性炎症;缺铁

癌症是发达国家与发展中国家比较常见的一种致死疾病[1]。最新的《2020全球癌症统计》报告显示，2020年全球有1929万例癌症新发病例和996万例癌症患者死亡，其中乳腺癌已经成为全球最常见的癌症，其次是肺癌、肝癌、胃癌。我国癌症新发病例和死亡人数均居全球第一。随着其发病率和死亡率的不断上升，癌症已成为威胁我国居民健康的头号“杀手”，同时也成为我国一个重大的公共卫生问题[2]。贫血是指外周血中单位容积内红细胞数减少或血红蛋白浓度减低，致使机体不能对周围组织细胞充分供氧的疾病。常在肿瘤复发、癌症晚期和接受抗肿瘤治疗的患者体内发生[3]。癌症相关性贫血是癌症常见的伴随疾病之一，常见于晚期肿瘤患者[4]。有研究表明，与不伴有贫血的癌症患者相比，伴有贫血的癌症患者的死亡风险总体增加了65%[5]。欧洲贫血调查显示，有39%的癌症患者患有贫血，并且在随后6个月的检测期间贫血患病率上升至67%[6]。研究数据表明，CRA的患病率因癌症类型而异，癌症患者贫血患病率为46.5%，其中恶性血液病占癌症患者贫血患病率的35.4%，实体肿瘤病占癌症患者贫血患病率的65.5%，贫血患病率较高的恶性血液病主要包括慢性粒细胞白血病、急性白血病和多发性骨髓瘤;实体瘤中贫血患病率较高的是胃肠道、妇科和泌尿系肿瘤[7]。癌症患者贫血临床上表现为疲劳、呼吸困难、易怒、注意力不集中、呼吸急促、头晕、发生认知障碍和抑郁等症状[8]。此外，贫血本身还会导致心肺功能受损[9]，尤其是在肿瘤细胞中，贫血会影响氧气的输送。CRA可加重肿瘤缺氧，进而促进疾病进展和转移。CRA通常是多种因素相互作用引起的，包括失血、骨髓浸润、炎症、营养缺乏、单独化疗及联合放射治疗等[10]。虽然输血可以在短时间内改善患者的生活质量，但可能出现包括感染、溶血、凝血等在内的并发症，在结肠癌患者中，围手术期输血可能在术后出现癌症复发的情况[11]。因此，确定癌症患者贫血的确切病因十分重要。贫血通常是由红细胞生成减少、破坏(溶血)增加及丢失(失血)三个基本问题引起的[12]。故而，了解癌症患者贫血的病因及病因途径以提高肿瘤贫血的精准治疗是亟待解决的问题。在此，笔者综述了肿瘤患者贫血的主要病因及病因途径，从而加深人们对肿瘤患者患贫血的理解，以及为肿瘤相关贫血疾病提供针对性非输血治疗的选择。

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1.1失血和缺铁

当体内总铁含量减少严重到足以减少红细胞生成时，就会发生缺铁性贫血，这类贫血是最常见的慢性贫血[13]。缺铁性贫血(irondeficiencyanemia,IDA)主要是由胃肠道、泌尿生殖系统和呼吸道恶性肿瘤引起的出血造成的。研究表明，有出血史的患者发生贫血的风险是没有出血史患者的4倍，其中胃癌、结直肠癌和妇科癌症患者的贫血患病率较高[14]。在需要胃切除的胃癌患者中，铁缺乏是由于铁吸收减少所致。Tang等[15]研究表明，在胃癌患者中发现了高比例缺铁性贫血患者，80%的患者患有贫血，大约一半的患者在护理过程中需接受红细胞输注。肠道失血导致缺铁是结直肠癌患者贫血的主要原因之一[16]，隐匿性失血是结直肠癌的一个特征，多达一半的结直肠癌患者会表现出缺铁性贫血。通常隐匿性失血会慢慢耗尽体内储存的铁，因此，缺铁会比贫血早几个月发生[17]。在女性贫血患者中，大多数都是妇科患者，其中大多数妇科患者都是癌症患者，且有出血史[14]。宫颈癌患者最常见的并发症是生殖器出血，并且在放疗过程中贫血的最主要影响因素是国际妇产科联合会(InternationalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO)分期和肿瘤直径，此外，出血也是引起宫颈癌患者贫血的独立因素[18]。Ludwig等[19]研究表明，在不同肿瘤类型患者中，多数患有缺铁性贫血，在晚期的胰腺癌、结直肠癌和肺癌患者中缺铁较严重;在实体肿瘤患者中，缺铁与肿瘤分期、病情及不良表现状态相关;而在恶性血液病患者中未发现与缺铁显著相关的证据。肿瘤生长或手术后的失血可能伴随凝血障碍以及营养不良导致的铁摄取不足造成缺铁性贫血，在放射治疗过程中也会遇到出血现象。在这些情况下，缺铁性贫血的共同发病机制是失血伴随铁丢失，从而导致铁储备耗竭、血清铁蛋白下降和缺铁性红细胞生成。

1.2炎症性或慢性病贫血

炎症性或慢性疾病性贫血(inflammatoryorchronicdiseaseanemia,ACD)是指与慢性炎症阶段(包括癌症/慢性感染或自身免疫疾病)相关的红细胞生成受损所造成的一种血液疾病，也是全球第二常见的贫血形式，通常表现出体内铁储备充足但用于红细胞生成的循环铁的可用性降低的特点[20]。2012年，流行病学调查显示，超过25%的癌症与慢性炎症反应有关[21]。炎症可以通过多种方式影响造血。免疫系统激活、铁代谢和红细胞生成之间的相互作用，已被证明是癌症患者贫血发展的重要因素[22]。一些抑制性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-alpha,TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、干扰素-γ(interferon-gamma,IFN-γ)可直接抑制类红细胞前体细胞的增殖和分化，从而抑制促红细胞生成素的生成[23]。

肿瘤细胞和免疫细胞释放的促炎症细胞因子白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)在CRA的发病机制中起关键作用。IL-6能够促进红系祖细胞增殖，促进红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的产生、循环红细胞的存活、铁平衡、氧化还原状态和能量代谢的改变，这些过程都可以导致贫血[4]。同时，IL-6和骨形态发生蛋白-6(bonemorphogeneticprotein-6,BMP-6)分别通过信号传导与转录激活因子3(signaltransducerandactivatoroftranscription3,STAT3)和SMAD1/5/8(S-mothersagainstdecapentaplegic1/5/8pathway)信号转导通路刺激肝细胞产生铁调素(hepaticbactericidalprotein,Hepcidin)[24-25]。Hepcidin是一种富含半胱氨酸的小阳离子肽，主要由肝脏分泌，在炎症或铁超负荷状态下刺激肝细胞而产生，是铁稳态的关键调节因子。Hepcidin水平异常升高引起的铁利用障碍是慢性病贫血的主要机制。铁转运蛋白1(ferroportin1,FPN1)是Hepcidin唯一已知的分子靶点，分布在肠上皮细胞、微血管和肝细胞的表面。在炎症性或慢性疾病性贫血患者中，肿瘤会激活炎症反应，释放Hepcidin。释放出的Hepcidin与肠上皮细胞上的FPN1结合，使肝细胞、肠上皮细胞、巨噬细胞释放铁，造成流入血浆中的铁减少进而导致低铁血症，从而限制铁向成熟红细胞输送，进而降低红细胞生成所需铁的利用率，最终导致贫血[26]。此外，TNF-α、IL-1也能刺激肝脏中Hepcidin的生成[27]。然而，Ibricevic-Balic等[28]研究发现，多发性骨髓瘤患者血清Hepcidin升高，而IL-6水平正常，说明高表达的Hepcidin可能导致贫血，但其高表达并不仅与IL-6有关，除了IL-6以外，其他独立于IL-6的机制可能也会导致多发性骨髓瘤患者的贫血。研究表明，在多发性骨髓瘤患者中，骨形态发生蛋白-2(bonemorphogeneticprotein-2,BMP-2)也可以促进Hepcidin的表达，并且BMP-2可能是多发性骨髓瘤特异性的，在诱导Hepcidin方面BMP2与IL-6起协同作用[29]。Blanchette-Farra等[30]研究发现，乳腺上皮细胞分泌的生长分化因子-15(growthdifferentiationfactor-15,GDF-15)可以通过激活Smad-1-5-8信号转导通路诱导Hepcidin的合成。此外，BMP-6也是乳腺癌细胞中Hepcidin合成的重要调节因子。研究发现，在患有两种快速增长的转移性肺癌小鼠和黑色素瘤的小鼠中表现出炎症性贫血的特征，而患有卵巢癌的小鼠无炎症，发展为缺铁性贫血，这可能继发于慢性营养不良和腹膜腔出血[31]。

1.3骨髓浸润

骨髓浸润是白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血液恶性肿瘤的共同特征[32-33]。此外，肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、甲状腺癌、黑色素瘤等实体瘤癌细胞也可以转移到骨髓[34]。骨髓是成年机体主要的造血场所。红细胞岛(erythroblasticislands,EBIs)是骨髓中红细胞生成的基本结构和功能单位，由红细胞在分化不同阶段包围的中央巨噬细胞组成，包含红细胞集落形成单位(colony-formingunits-erythroid,CFU-E)、原红细胞(proerythroblasts,Pro-E)、成熟的红细胞(redbloodcells,RBCs)[33]。癌细胞渗入后通过血液侵入骨髓，特别是在临床晚期。骨髓浸润引起的贫血通常由于骨髓纤维化及转移性癌细胞或血液恶性肿瘤细胞渗入骨髓取代正常的造血干细胞成为主要的增殖细胞，进而直接抑制正常骨髓细胞造血，最终导致贫血[35]。研究发现，大多数多发性骨髓瘤患者在患病期间都会伴随贫血的发生，骨髓瘤细胞浸润的骨髓面积与血红蛋白、红细胞和骨髓中的红系细胞呈负相关[33]。骨髓瘤细胞可能通过破坏EBI的结构和功能并产生促凋亡细胞因子诱导红细胞凋亡[33]。

1.4治疗引起的骨髓抑制

贫血是癌症患者经过化疗或联合放疗引起骨髓抑制的常见不良表现，导致癌症患者的生活质量和存活率显著降低，化疗所致贫血(chemotherapy-inducedanemia,CIA)在血液恶性肿瘤患者中更为常见[36-37]。化疗的骨髓抑制作用是导致接受细胞毒性治疗的患者发生贫血的重要因素。CIA的发生率和严重程度受多种因素的影响，包括治疗的类型、时间和强度，以及患者是否接受过化疗、放疗或二者联合治疗[37]。临床数据表明，即使是轻度至中度的化疗引起的贫血，也会导致患者的生活质量水平显著降低[8]。对接受化疗的恶性肿瘤患者接受红细胞输注的数据分析表明，淋巴瘤、肺癌、妇科(卵巢)肿瘤和泌尿生殖系统肿瘤贫血发生率为50%~60%[37]。化疗药物可损害红细胞并抑制骨髓中红细胞祖细胞的生成导致贫血。此外，含铂类药物的治疗常用于肺癌、卵巢癌和头颈部癌症，此类药物的肾毒性作用通过减少肾脏生成红细胞生成素而导致贫血[36-37]。

1.5癌症相关性骨髓坏死

骨髓坏死是指在某些癌症患者中造血骨髓出现大面积的髓样组织和髓质坏死的一种相对罕见且较严重的疾病，常见于造血肿瘤等恶性肿瘤患者中。目前，已有研究表明，血液淋巴恶性肿瘤(如急性白血病)和实体瘤转移是骨髓坏死最常见的潜在病因[38]，骨髓坏死少见于慢性骨髓增殖性肿瘤，骨髓坏死的主要临床症状是急性剧烈的骨痛(通常位于腰部)、发热、血小板减少和严重的贫血(全血细胞减少引起)。贫血和血小板减少分别出现在90%和80%的患者中。虽然骨髓坏死的具体发病机制尚不明确，但可能与由于肿瘤细胞的浸润而导致的骨髓缺血性梗死和由于肿瘤细胞增殖活性增加、肿瘤坏死因子、血管闭塞和血栓形成、放射损伤或化疗的影响而导致的氧分压降低有关[38-39]。骨髓坏死患者的预后较差，患者通常在几周或几个月内死亡。因此，当白血病、淋巴瘤或转移性癌症患者出现急性发作的剧烈骨痛、发热和贫血(全血细胞减少)时，可能是由骨髓坏死引起的。

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2.1与肿瘤相关的微血管病理性溶血性贫血

与肿瘤相关的微血管病理性溶血性贫血(cancer-relatedmicrovascularpathologicalhemolyticanemia,CR-MAHA)是一种副肿瘤综合征(paraneoplasticsyndrome,PNS)，其特征是伴有血细胞的Coombs阴性溶血性贫血、血小板减少、血浆血红蛋白升高和乳酸脱氢酶升高，并经常出现肾功能衰竭[40]。

CR-MAHA是晚期癌症相对少见的并发症，临床上患者通常表现为体重减轻、呼吸困难、骨痛以及弥漫性血管内凝血等症状。2012年，Lechner等[40]对168例CR-MAHA的分析报告显示，CR-MAHA常发生在胃癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、淋巴瘤、不明原因的原发性癌、腹癌、泌尿生殖系癌和内分泌癌患者中。Tang等[41]研究发现，在21例CR-MAHA患者中，有19例出现恶性肿瘤细胞浸润，这表明恶性肿瘤细胞浸润导致的骨髓衰竭可能是这些患者贫血和血小板减少的原因。临床上，CR-MAHA是恶性肿瘤的严重并发症，预后极差，近一半(46.5%)的患者在一个月内死亡[40]。大多数癌症患者死亡不是因为原发部位的肿瘤，而是因为它已经扩散到其他部位，CR-MAHA中最常见的转移部位是骨髓，骨转移常见于乳腺癌、肺癌和前列腺癌[40]。虽然CR-MAHA在癌症中的发病机理尚不明确，但目前的研究表明，肿瘤栓塞、血管内皮损伤、凝血因子和血小板的激活会引起纤维蛋白在微血管中沉积，进而导致红细胞碎裂，最终导致CR-MAHA的发生[42]。

自身免疫性溶血性贫血

自身免疫性溶血性贫血(autoimmunehemolyticanemia,AIHA)是一种肿瘤常见的PNS，是由抗红细胞自身抗体对红细胞的破坏增加引起的[43]，常见于慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤等淋巴增殖恶性肿瘤，而在肾癌、卵巢癌、胸腺细胞癌和卡波西肉瘤等实体瘤中相对罕见[44]。Akihito等[45]研究表明，在结直肠癌并发的AIHA患者中，带3蛋白(band3protein)的表达刺激与红细胞膜结合的自身免疫球蛋白抗体(immunoglobulinG,IgG)的产生，进而增加红细胞膜与IgG的结合，最终导致红细胞寿命缩短，而这可能是结直肠癌患者并发溶血性贫血的原因。此外，某些癌症治疗药物也会导致溶血性贫血的发生，如氟达拉滨(Fludarabine)会引起机体免疫系统失调，导致红细胞自身抗体的产生，进而引发溶血[46]。

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贫血是癌症患者常见的并发症，30%~90%的癌症患者患有贫血[47]。过去，贫血通常被认为是癌症治疗的副作用。然而，许多患者在开始治疗之前就已经患有贫血。贫血是影响癌症患者生活质量和生存的独立不良预后因素。CRA是由多种因素引起的，主要包括慢性病或炎症性引起的贫血、骨髓浸润、手术过程中的失血、抗肿瘤治疗引起的骨髓抑制、溶血等导致红细胞生成减少或红细胞破坏增加，其中慢性病/炎症性贫血最为常见。研究发现，我国CRA发病率为49.24%，总的治疗率仅为6.91%[48]，表明国内对CRA的治疗重视程度仍然不够。近年来，CRA流行性病学统计数据明显增多，但引起CRA的具体发病机制的研究仍不明晰。本文讨论了引起CRA的主要病因和病因途径，综上所述，CRA具体的病因可能根据癌症的不同类型而异，并且癌症患者贫血也可能是多种病因相互作用的结果。因此，有必要进一步统计和研究具体的病例，以确定其确切的发病病因，深入研究其发病机制，以便建立针对病因的治疗方案，达到改善癌症患者生活质量和预后的效果。此外，如果在早期发现并进行有效的治疗，不仅能够缓解患者贫血的相关症状，也将癌症晚期输血及其伴随的风险降到最低。

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