昼夜节律在重症病人护理中的研究进展

摘要从昼夜节律表达机制、昼夜节律与健康关系、昼夜节律与重症护理等方面对昼夜节律在重症病人护理中的研究进展进行综述，以期为国内医护人员护理决策的制订提供参考依据。

关键词昼夜节律；重症护理；综述

昼夜节律是指生命活动以２４ｈ左右为周期的变动，是机体为更好适应环境在长期进化过程中形成的，主要表现为机体内部发生的周期性变化过程［１］。昼夜节律通过对机体日常行为、物质代谢、激素分泌等生理活动进行调节，使机体生理功能与环境变化相适应，在生命的生存和发展中具有基础作用［２］。当昼夜节律被打破后，将对机体的健康与疾病的治疗带来巨大挑战。昼夜节律属于时钟生物学范畴，而如何将生物学领域的研究成果转化为护理研究以及临床实践，对于护理学科的发展既是机遇也是挑战。自２０１７年杰弗里•霍尔等因研究昼夜节律机制而获得诺贝尔奖以来，时钟生物学领域的研究得到越来越多的关注与认可［３］。近几年随着时钟生物学的迅速发展，昼夜节律在护理领域研究方面也取得一定突破。现综述如下。

１昼夜节律表达机制

随着医疗技术的革新，时钟基因已被有效检测出，同时人们对其调控机制的理解也在不断深入［４］。在哺乳动物中，昼夜节律由位于下丘脑的母钟（视交叉上核）与外周组织中的子钟（胃、肝脏等）共同构成。母钟对光信号反应较敏感，主要控制机体行为及生理节律，包括运动、睡眠、体温、激素分泌等［５］，而子钟对食物信号反应较强烈，主要调控胃、肝脏等效应器的节律，同时母钟通过神经与激素信号通路与子钟保持同步［６］。在分子水平上，所有的昼夜节律时钟都是由转录激活物和抑制因子组成的网络系统构成，通过转录激活物和抑制物形成连锁的自我调节反馈环，驱动昼夜节律的表达［２］。在反馈环驱动过程中，基因转录与蛋白入核所需时间正好维持在２４ｈ左右，反馈环在２４ｈ周期中相互控制且受到光－暗、睡眠－觉醒以及进食周期的影响，当这些时间节点改变后将引起机体正常的昼夜节律丧失或改变［７－８］。

２昼夜节律与健康的关系

目前已有大量研究报道，当机体昼夜节律打破后将直接引起内分泌紊乱，增加消化、心血管以及神经等系统疾病的发病风险，且对于急性创伤病人还可加剧创伤后应激障碍［９－１１］。就重症监护室（ＩＣＵ）内病人而言，危重的疾病、异常的环境、可预测与不可预测的机械刺激以及呼吸机等医疗设备的加持，为机体组织昼夜节律的有效维持带来了巨大挑战。当昼夜节律被打破后将导致机体内环境的紊乱，直接影响病人疾病的潜在康复。因此，本研究就昼夜节律与ＩＣＵ病人睡眠状态、肠内营养、药物治疗以及机械通气的护理现状阐述该机制对病人治疗的影响以及当前研究进展。

３昼夜节律与重症护理

３．１昼夜节律与睡眠状态睡眠是机体生理活动的重要组成部分，良好的睡眠维持不仅可以让机体得到充分休息，还可促进器官功能恢复。在正常生理情况下，机体的睡眠－觉醒周期主要由褪黑素（昼夜节律测评金标准）进行调节，其分泌呈现出黑暗环境中分泌加强，光照环境中停止分泌的节律特点［１２］。而ＩＣＵ因治疗环境的特殊性，使光线照射呈持续性现象，尽管大部分病人呈闭眼或镇静状态，但是光线仍然可以通过视网膜以非视觉途径对机体昼夜节律进行影响［１３］。有研究报道，对于昼夜节律母钟的调控至少需要１０００勒克斯的光照强度，而ＩＣＵ平均日光强度仅为（１５８．９００±０．４６８）勒克斯，较日光弱１０～１０００倍，根本无法驱动机体昼夜节律的有效表达［１４］。除光照影响因素外，持续的噪声刺激、不规律的进食行为等也加剧了病人昼夜节律紊乱，直接导致病人睡眠障碍。而睡眠障碍将直接引起ＩＣＵ病人不良事件的发生，例如认知障碍、谵妄、躁动等［９］。

在对病人护理过程中，尽管目前临床使用某些干预措施促进病人昼夜节律的稳定，例如使用眼罩、耳塞等减少刺激，使用褪黑素等重置睡眠－觉醒周期，但基于昼夜节律机制实现病人的延续性护理而言仍然远远不够。有研究报道，对于老年病人而言其睡眠障碍现象甚至可延续至出院后的日常生活，主要因为其机体昼夜节律调节机制随着生理功能的衰老而减弱引起［７］。正常生理情况下机体节律的稳健性是由内在节律与外在刺激共同决定的，但是随着年龄的增长，机体内源性节律调节能力将不断减弱［１５］。因此，对于该类病人而言，在其转科或出院时，如何通过有效的延续性护理措施改善该类病人的睡眠障碍仍有待进一步研究。

３．２昼夜节律与肠内营养肠内营养治疗因更符合生理代谢过程而成为ＩＣＵ病人营养供给的首选途径，其治疗大致可分为３个阶段。第一阶段是达到规定的营养摄入与实现人体测量指标合格，第二阶段是管饲的维护阶段，第三阶段则是管饲戒断阶段。本研究主要联合机体昼夜节律机制对ＩＣＵ病人肠内营养第一以及第三阶段相关现状进行综述。

在肠内营养治疗第一阶段，有报道提出治疗早期病人机体营养不耐受事件的发生率高达３０％以上［１６］，且目前对于机体不耐受事件的研究报道主要从病人症状学角度探讨，例如与创伤、感染等因素相关，但却忽略了对消化器官昼夜节律机制的探讨。正常情况下，机体的消化器官均具有稳健的内在节律性且受进食行为的调控与影响，例如胰腺、脾、胃、肝脏等器官对于胰岛素、胃饥饿素、胆汁酸以及糖原分泌合成等均呈现昼夜双相的特点（白天活跃、夜间静止）［１７］。然而在ＩＣＵ中，大部分病人因疾病、治疗等因素的限制常使其出现进食行为改变。对于接受肠内营养治疗的病人而言，昼夜持续的进食行为虽然可以保证机体摄入足够的能量以预防应激状态下能量不足的问题，但同时也打破了机体的昼夜节律，直接影响了病人脑－肠轴功能，降低了病人不同消化器官生物钟振荡器的稳健性，从而导致一系列不良反应，例如破坏葡萄糖稳态、降低肠道菌群多样性、引起一系列消化系统症状，甚至是睡眠障碍［１８－２０］。尽管在营养支持早期病人因治疗紧迫性等因素的限制使我们对机体昼夜节律无法进行有效调节，且对于病人早期营养不耐受事件的预防以及干预措施目前已相对完善，但我们在对病人疾病系统化的管理过程中仍然不能忽视昼夜节律作为附加因素对病人的影响，且目前国外已有学者开始对ＩＣＵ病人模拟昼夜当病人病情好转后将停止管饲转为经口进食，即管饲戒断阶段。在该阶段目前国内学者尚未对病人消化器官昼夜节律的恢复进行充分研究探讨，将导致病人由白昼持续进食行为转为白天间歇进食行为的过程缺乏系统的衔接，使病人在管饲戒断早期再次面临节律紊乱现象。同时，病人在接受肠内营养持续治疗的过程中，因机体一直处于饱足感、缺乏饥饿刺激，导致部分病人在管饲戒断阶段易发生管饲依赖现象，尤其是长期管饲病人，主要表现为病人停止管饲后出现厌食、对经口进食无动力等行为［２１］。有研究指出，维持机体消化器官昼夜节律的稳健性可有效协调细胞以及组织的功能，从而减少许多慢性疾病的发生［２２］。因此，对于护理人员而言在管饲护理过程中如何对管饲依赖事件进行有效管理，以及如何从生理学的角度出发探寻相关进食调节方案，促进病人进食－空腹节律的恢复仍有待进一步研究探讨。

３．３昼夜节律与药物治疗药物代谢动力学的一般过程包括药物吸收、分布、代谢以及排泄过程，而药物代谢则被视为药理作用的关键影响因素，该过程主要由药物代谢酶进行驱动表达［２３］。对于药物代谢相关的影响因素中，例如年龄、性别、疾病等常见因素已被广泛探讨。但是，关于药物代谢与机体昼夜节律之间的相关因素探讨仍然较为空缺，尤其是对于普遍存在昼夜节律紊乱的重症病人而言。

在药物使用过程中，医护人员掌握药物代谢酶的昼夜节律表达机制对于更好地理解药物时变效应对于病人的治疗具有深远意义，尤其是对部分具有肝肾毒性药物的使用。目前，已有研究表明许多药物代谢酶存在昼夜表达节律，比如Ｃｙｐｓ、ＦＭＯ、ＵＧＴ、ＳＵＬＴ等类药物代谢酶［２４－２６］。在药物代谢过程中，例如香豆素类抗凝药与地高辛类强心药在白天时段全身暴露量可达到最高，而在夜间时段全身暴露量较低［２７－２８］；然而雷公藤多苷片类抗感染药在白天时段肝毒性可达最高，而在夜间时段对肝脏毒性最低［２９］。因代谢酶的昼夜节律机制使得药物疗效存在巨大时变效应，有研究报道给药时间对于药物疗效具有明显影响，因给药时间的差异其疗效可变性高达１０倍，到目前为止已有超过３００种药物被研究报道存在时变效应，而对于人体已有超过５０种药物被研究探讨［３０－３１］，例如吗啡、地高辛、华法林等药物。而对于药物吸收、分布、排泄等过程的昼夜节律表达主要由局部组织昼夜血流量的差异性引起，例如肝脏、肾脏、胃肠道等脏器内血流量在一天中均呈现出节律变化［３２－３３］。

在药物治疗的过程中，医护人员只有精准把握药物代谢才能有效地提高药物生物利用度、降低药物副作用，而机体因昼夜节律的表达影响了药物在体内的药物动力学以及药效学，致使药物的生物利用度、血药浓度、代谢、排泄等呈现出昼夜节律性变化。对于普遍存在昼夜节律紊乱的ＩＣＵ病人而言，医护人员将药物的时变效应作为病人疾病治疗的附加影响因素加以考虑，对于病人的疾病预后具有重要的临床意义。因此，在对ＩＣＵ病人用药过程中，我们应该且需要将机体昼夜节律机制与药物治疗进行联合探讨，尤其是对于部分微量注射泵给药病人的护理管理而言。

３．４昼夜节律与机械通气对于肺功能障碍病人而言，机械通气是一项必要的治疗措施。病人机械通气的持续时间由多种因素决定，包括肺动力学、疾病程度、镇静情况等。关于昼夜节律对机械通气治疗的影响，目前相关研究主要从镇静药物使用量方面进行探讨。对于机械通气病人镇静药物使用量与昼夜节律之间关系的探讨开始于Ｌｅｙｄｅｎ等［３４］的假设，其研究团队通过在猪的模型中应用发现在镇静药物使用量方面存在明显差异。其后，有学者通过模拟人体生物节律对机械通气病人进行镇静治疗，即白天保持病人觉醒状态，夜间保持镇静状态，发现病人在药物使用量以及谵妄发生率等方面明显降低［３５］。因此，医护人员在对该类病人使用微量注射泵镇静管理的时候可酌情对昼夜节律因素进行适当参考，以提高病人治疗效果。

４小结

对于ＩＣＵ病人而言，持续的肠内营养泵入模式、紊乱的睡眠－觉醒周期等均会干扰机体正常节律的同步，对病人的治疗以及预后带来负面影响。因此，我们在临床治疗与护理过程中应当充分认识与尊重机体的昼夜节律，在对病人进行决策制订与执行的时候应该且需要将机体昼夜节律机制作为附加影响因素进行恰当考虑，以提高病人的治疗效果。此外，对于ＩＣＵ病人睡眠障碍以及肠内营养的延续性管理方案仍然有待进一步研究探讨，尤其是对于部分老年病人而言，因其机体内源性调节机制的减弱导致昼夜节律紊乱现象甚至可延续至出院后的日常生活，严重影响了该类病人的生活质量。对于该类病人而言，在出院或转科期间如何有效地促进其机体昼夜节律的恢复是一个亟待解决的问题。

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