目前, 临床医学上广泛使用的小分子药物存在选择性低, 副作用大, 治疗时间短等不可避免的缺陷。为了解决这一困难, 研究人员利用高分子生物材料作为小分子药物的载体或介质, 制成一定的剂型, 形成高分子药物控制释放体系, 使载体上的低分子药物以合适的速率和剂量进行定时、定点释放, 从而克服小分子药物的缺点[1]。
聚膦腈是一类主链由交替的磷、氮原子连接, 侧链由生物相容性良好的有机侧基组成的有机-无机杂化聚合物, 具有良好的生物相容性、可生物降解性及选择性[2], 是一种极具潜力的高分子药物载体材料[3]。聚二氯磷腈 (PDCP) 是合成制备聚磷腈药物载体材料的活性中间体, 其结构与性能的研究对聚磷腈类材料的研究具有很重要的意义。对PDCP进行侧基功能化取代, 即可得到聚磷腈药物载体材料, 且该载体材料的降解速率决定了药物的释放速率。目前, 对聚磷腈在药物载体材料方面的应用做了很多的研究。由于聚磷腈独特的结构及其侧基多样性, 聚磷腈在药物控制释放载体方面具有很大的应用前景。
聚膦腈是一类主链由交替的磷、氮原子连接, 侧链由有机侧基组成的有机-无机杂化高分子, 其化学结构如图1所示。调节侧基R1和R2的结构和比例可以得到理化性质变化范围很广的聚合物材料[4]。此外, 聚膦腈的降解产物为无毒的氨盐、磷酸盐等小分子, 合适的取代基可以将聚膦腈优化为性能优良的药物控制释放载体材料。
药物载体材料对低分子药物的负载, 首先需要低分子药物与载体材料结合, 其结合的方式有两类:第一类是药物中本身含有亲核官能团, 可以直接与聚膦腈的活性氯原子反应形成药物缓释体系[5];另一类是药物与聚膦腈通过一个短臂间接地相连。
根据低分子药物在体内是否能从聚合物载体材料上脱落下来, 又分为暂时连接和永久连接[6]。药物控制释放体系的结构较通常的低分子药物复杂的多, 几乎所有的药物都可以与高分子载体暂时结合, 在结合状态仍能保持其原来活性。
聚膦腈药物载体材料的生物降解包括两个过程[7]:首先, 当载有药物的聚膦腈进入体内时, 人体内会分泌水解酶和材料表面结合, 通过水解切断高分子链, 生成铵盐、磷酸盐等小分子化合物;然后, 降解产物被微生物摄入体内, 经过种种的代谢路线, 最终都转化为水和二氧化碳[8]被人体吸收或排出体外。
聚磷腈的降解速度由键的稳定性、侧基的水解性、降解产物的溶解性、环境温度和p H值等因素综合决定[9]。聚膦腈的主链结构相对较稳定, 在降解过程中聚膦腈的侧链首先水解断裂, 其次是膦腈骨架的裂解。因此, 对聚膦腈侧链的选择是调控聚膦腈降解速率的主要手段, 同时也是调节药物释放速率的重要方式。
向PDCP中引入亲水性的聚醚侧基和易于水解的氨基酸类侧基可加速聚膦腈载体材料的降解[10];相反地, 向PDCP中引入水解不敏感的取代基, 可增加聚膦腈的降解周期。因此, 通过调节亲水性侧基和水解不敏感侧基的取代比率可实现聚膦腈降解速率的调控[11], 从而实现对药物释放速率的调控。
人体内的每个部位的组织结构和物质成分是不一样的, 因此可以通过药物载体来识别体内的组织细胞, 将药物定向运输至病变组织和细胞, 然后降解释放药物, 实现定向治疗。
向PDCP中引入病变组织处的蛋白受体, 制备对病变组织和细胞具有特殊的亲和性的聚膦腈药物载体, 诱使负载药物的聚膦腈载体准确到病理部位, 然后药物载体降解, 释放药物进行治疗。
聚膦腈前药是指药物聚膦腈载体结合后, 在摄入体内之前无药物活性或活性较小, 但进入体内后, 在体内经酶或非酶的转化后释放出活性药物而发挥药效的化合物。小分子药物连接在聚磷腈载体上, 可增加药物的水溶性或脂溶性、减少药物在小肠和肝脏内的分解, 提高药物的靶向性。通过芳氧基将药物和聚膦腈载体相连会得到水解稳定的聚膦腈前药, 反之, 采用烷氧基键接会得到易水解的聚合物前药[12]。
载药微球是将载体材料制备成包裹药物的球形或类球形微粒。聚膦腈作为载体材料时, 可以通过引入不同种类的侧基来改变聚合物载体的组成, 从而实现药物的不同释放速率。聚合物中水解性侧基含量越高, 聚合物降解越快, 水更容易渗透进入, 药物的释放越快, 随着基材中载药量的增加, 药物释放速率增加。
制备埋植剂是为了实现药物的长期释放和治疗, 因此需要载体材料的降解周期长。向聚膦腈侧基上引入水解不敏感的侧基可降低载体材料的降解速率, 从而降低药物的释放速率, 实现药物长期释放和治疗。例如, 用含有咪唑基的聚膦腈做药物载体材料, 负载萘普生、孕酮, 实现类风湿性关节炎的长期治疗和永久避孕[13]。
聚磷腈由于其良好的生物相容性、降解可控性及其侧基多样性, 使得其在生物医学领域中, 尤其是在药物载体方面受到广泛的关注。对聚磷腈的侧基种类及多种取代基取代比例的控制, 可以调控聚磷腈药物控制释放载体的定向识别、药物释放速率延长药物作用时间。然而, 聚磷腈的合成技术和中间体的稳定存放存在一定的难度。鉴于聚磷腈侧基的功能化特性, 通过其侧基的调控可新型侧基结构设计, 可实现多种药物对人体多种慢性疾病的定向长期治疗, 聚磷腈在药物控制释放载体领域具有广阔的发展前景。
摘要：聚膦腈是由磷、氮原子以单双键排列为主链, 每个P上连接两个氯原子为侧基的一种无机聚合物, 具有良好的生物相容性、可生物降解性以及侧基功能化特性。聚磷腈作为药物控制释放载体材料, 越来越多的受到药物学和生物材料科学工作者的广泛研究。本文介绍了聚磷腈作药物控制释放载体的载药降解原理以及聚磷腈在药物控释方面的应用研究及未来的展望。
关键词：聚膦腈,生物可降解,药物控释
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