多病共患老年病人用药分析及药学监护

摘要探讨临床药师在多病共患住院病例中的药学服务模式。临床药师参与1例老年多病共患患者的治疗过程，及时发现和解决药物治疗问题、消除患者治疗中的药物安全隐患，同时将代谢性疾病领域的最新的循证证据资料和指南应用到临床实践中，在降糖药、调脂药和降尿酸药等药物治疗方面提出优化建议，并提供个体化药学服务。临床药师深入开展全程化药学监护，为优化多病共患患者的药物治疗结局发挥了重要作用。

关键词

我国是世界上老年人口最多的国家，占全球老年人口的1/5[1]。老年人常患多种慢性疾病，用药种类繁多。我国42%的老年人同时患有两种以上疾病，以糖尿病、高血压、血脂异常、慢性肾功能不全、冠心病、脑卒中、慢性呼吸系统疾病等组合较为常见[1，2]。因此，多病共存的老年人多重用药情况不可能避免而且非常普遍。这种多药联合治疗可能增加药物相互作用的机会，部分会导致严重的后果[3]。而国外研究结果提示药师的深度干预能够降低多重用药患者的用药数量和再住院率[4，5]。为了进一步提高老年人用药安全的水平，本文通过临床药师对一例多病共患老年患者全程的药学监护，对患者在降糖药物、调脂药物和降尿酸药物等方面进行探讨和分析，为针对此类患者开展临床药学服务工作提供思路和方法。

1病例资料

患者，男，66岁，身高180cm，体质量87kg，体质指数(BMI)26.85kg•m-2(超重)，腰围110cm，因“血糖升高20余年，双下肢麻木2月”入院。20余年前，患者体检发现血糖升高，当时未重视未诊治。6年前，患者出现“三多一少”症状，至地段医院就诊:多次空腹血糖≥7.0mmol•L-1，餐后2h血糖≥11.1mmol•L-1，诊断为“2型糖尿病”，开始饮食控制、运动治疗，并给予二甲双胍和阿卡波糖等药物联合降糖。患者自诉平时空腹血糖控制在7mmolL-1左右，多饮、多尿症状有改善。5年前因血糖控制不佳，改用门冬胰岛素30注射液早10u晚10u餐前ih+甘精胰岛素注射液30u睡前ih，联合二甲双胍片0.5g，po，qd控制血糖，空腹血糖控制在8～9mmol•L-1。2个月前，患者出现双下肢麻木、刺痛，走路平衡感减退，为进一步诊治，来我院门诊就诊。患者有痛风病史15年，目前未服药物治疗(具体用药与疾病控制情况不详)。无不良嗜好，无传染病史、药物过敏史等，家族史:母亲、妹妹和弟弟均患有糖尿病。2020年5月15日患者因手脚麻木症状加重来院就诊，门诊拟“2型糖尿病”收治入院，入院诊断“2型糖尿病、痛风”。

2诊治过程

入院第1天，随机血糖20.1mmol•L-1，心电图正常。予门冬胰岛素注射液早10u、中4u、晚10u三餐前ih+甘精胰岛素注射液30u睡前ih降糖治疗。

入院第2天，患者空腹血糖9.4mmol•L-1，餐后血糖13.2～17.4mmol•L-1，血糖偏高，改为胰岛素泵(基础量18.6u:0～3h:0.5u•h-1，3～6h:0.7u•h-1，6～16h:1.0u•h-1，16～21h:0.7u•h-1，21～24h:0.5u•h-1;三餐前量:10，10，10u)强化降糖。患者有双下肢麻木、刺痛，走路平衡感减退等症状，考虑糖尿病周围神经病变，予ɑ-硫辛酸抗氧化治疗。

入院第3天，患者空腹血糖10.4mmol•L-1，餐后血糖12.7～14.7mmol•L-1，基础胰岛素18.6u+餐时胰岛素30u，患者血糖仍高，加用利格列汀片5mg，po，qd。实验室检查:糖化血红蛋白(HbA1c)8.9%，空腹C肽1.16nmol•L-1，餐后2hC肽3.03nmol•L-1;肝功能正常(ALT29U•L-1，AST22U•L-1);肌酸激酶40U•L-1;尿素氮6.62mmol•L-1，肌酐94μmol•L-1，肾小球滤过率(eGFR，采用MDRD公式计算)69.64ml·(min•1.73m2)-1;尿酸621μmol•L-1↑;总胆固醇(TC)5.06mmol•L-1，三酰甘油(TG)5.15mmol•L-1↑，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)0.85mmol•L-1↓，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)2.87mmol•L-1;24h尿尿酸定量1.13g↑;尿常规:pH5.9，24h尿糖定量6.19g↑;血常规、粪常规、电解质、红细胞沉降率、凝血功能(DIC)、肿瘤指标、甲状腺功能指标、骨代谢检测指标均正常。加用苯溴马隆片50mg，po，qd促进尿酸排泄，碳酸氢钠片1g，po，tid碱化尿液，同时给予非诺贝特胶囊200mg，po，qn降脂治疗。

入院第5天，患者空腹血糖9.8mmol•L-1，餐后血糖11.8～18.2mmol•L-1，基础胰岛素18.6u+餐时胰岛素33u，结合患者早、晚餐碳水化合物摄入较多的情况，给予阿卡波糖片50mg，po，bid联合二甲双胍缓释片0.5g，po，bid降糖治疗。24h尿蛋白定量:439.78mg，尿微量白蛋白78.80mg•L-1↑，α-微球蛋白28.00mg•L-1↑，余指标正常。

入院第6天，患者空腹血糖9.1mmol•L-1，餐后血糖10.3～12.6mmol•L-1，胰岛素泵(基础量20.6U:0～3h:0.5u•h-1，3～6h:0.7u•h-1，6～16h:1.2u•h-1，16～21h:0.7u•h-1，21～24h:0.5u•h-1;三餐前量:12，11，12u)，患者血糖水平较前好转。肾动态显像:eGFR40.5ml·(min•1.73m2)-1，双侧上尿路排泄受阻。双侧GFR中度下降。

入院第7天，患者空腹血糖8.6mmol•L-1，餐后血糖7.4～12.1mmol•L-1，较前明显改善，停用胰岛素泵，改为门冬胰岛素注射液早11u、中11u、晚12u三餐前ih+地特胰岛素注射液20u睡前ih，药师建议将苯溴马隆片调整为非布司他片40mg，po，qd;非诺贝特调整为阿托伐他汀钙片20mg，po，qn稳定斑块。颈动脉超声:双侧颈动脉斑块形成。下肢动脉彩超检查结果:双侧股总动脉、双侧股浅动脉、双侧股深动脉、双侧腘动脉、右侧胫前动脉多发斑块形成，斑块形成处管腔血流充盈缺损。腹部超声:脂肪肝、左肾结石。基因检测:HLA-B5801阳性。

入院第9天，患者血糖波动于5.7～11.0mmol•L-1，复查尿酸362μmol•L-1，肌酸激酶52U•L-1，患者血糖控制良好，体征平稳，予以出院。出院带药:门冬胰岛素注射液早11u、中11u、晚12u三餐前ih+地特胰岛素注射液20u睡前ih，利格列汀片5mg，po，qd，阿卡波糖片50mg，po，bid;二甲双胍缓释片0.5g，po，bid;阿托伐他汀钙片20mg，po，qn;非布司他片40mg，po，qd。

3用药分析

3.1降糖药物分析

3.1.1门诊降糖用药分析患者入院前予门冬胰岛素30注射液早10u、晚10u餐前ih+甘精胰岛素注射液30u睡前ih，联合二甲双胍片0.5g，po，qd治疗，存在两种胰岛素联合使用不当的问题。首先，门冬胰岛素30注射液为可溶性门冬胰岛素(速效胰岛素类似物)和精蛋白门冬胰岛素(中效胰岛素类似物)组成的双时相混悬液，两者比例为30∶70。皮下注射后，短效成分在10～20min内起效，中效成分半衰期为8～9h，其作用时间可达24h，临床推荐每日给药频次为1～2次。甘精胰岛素注射液为长效制剂，每天1次在同一时间皮下注射液给药。从药物作用特点上来讲，两种胰岛素不宜联合使用。其次，《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》指出2型糖尿病的药物治疗首选是二甲双胍，若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病治疗方案中[6]。若多种不同作用机制的口服降糖药联合治疗但血糖仍不达标者，则应调整方案为胰岛素多次注射:基础胰岛素+餐时胰岛素或每日多次预混胰岛素注射。该患者使用的两种胰岛素中，门冬胰岛素30注射液属于预混胰岛素，而甘精胰岛素注射液为基础胰岛素，不符合指南推荐。综上，药师认为患者存在胰岛素联合使用不当的问题。

3.1.2住院期间降糖用药分析患者入院后停用二甲双胍，给予胰岛素泵(基础胰岛素和餐时胰岛素)强化降糖，期间先后联合利格列汀片、阿卡波糖片和二甲双胍缓释片降糖。出院后胰岛素调整为短效+长效方案(门冬胰岛素注射液早11u、中11u、晚12u三餐前ih，地特胰岛素注射液20u睡前ih)。

(1)二甲双胍使用的合理性分析:患者入院前长期服用二甲双胍，入院后临床暂停该药，评估肾功能。后复查患者肌酐水平正常，eGFR40.5ml•(min•1.73m2)-1。二甲双胍说明书提示eGFR<45ml·(min•1.73m2)-1禁用，eGFR45～59ml·(min1.73m2)-1减量使用.而美国糖尿病学会(Ameri-canDiabetesAssociation，ADA)指南[7]主张二甲双胍可在eGFR≥30ml·(min•1.73m2)-1的患者中使用，且一项大型研究结果提示，CKD3b期患者给予二甲双胍0.5gbid是适宜的[8]。二甲双胍尚具有心血管保护、改善血脂、改善非酒精性脂肪性肝病和抗肿瘤作用[9]，该患者为肥胖伴高脂血症的2型糖尿病患者，血糖偏高且胰岛素用量大，考虑其长期服用二甲双胍耐受良好，临床予以重启二甲双胍缓释片0.5g，po，bid。药师认为患者使用二甲双胍利大于弊，且给药剂量合理。

(2)新型降糖药物用药指征分析:目前临床应用的新型降糖药物主要有三大类，包括钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制药(sodium-glucoseco-transporter2inhibitor，SGLT2i)、二肽基肽酶-4抑制药(dipeptidylpeptidase4inhibitor，DPP-4i)、胰高糖素样肽1受体激动药(glucagon-likepeptide1receptoragonist，GLP-1RA)。上述药物均进行了心血管结局研究(cardiovascularoutcometrials，CVOT)和(或)肾脏结局研究(renaloutcome，ROT)以验证其心血管及肾脏安全性和临床获益。单独使用DPP-4i不增加低血糖发生的风险但无心血管或肾脏保护作用[10～13];GLP-1RA和SGLT2i类药物则能显著改善心血管和肾脏结局且安全性良好。与人高度同源的GLP-1RA如索马鲁肽、利拉鲁肽以及度拉糖肽[14～16]和SGLT2i如恩格列净、卡格列净和达格列净等均具有明确的心肾保护作用[17～21]。该患者为动脉粥样硬化性心血管疾病(atheroscleroticcardiovasculardisea-ses，ASCVD)高危人群，且伴慢性肾功能不全(chro-nickidneydisease，CKD)和超重，药师认为宜优先选用具有控制体质量和心肾保护作用的GLP-1RA作为辅助降糖药物。首先，2型糖尿病的治疗模式已经从单纯控制血糖逐渐向改善心血管和肾脏临床结局过渡，相比DPP-4i，应当优先考虑具有心肾保护作用的SGLT2i或GLP-1RA类药物。美国ADA指南中亦推荐糖尿病合并ASCVD高风险或CKD患者使用GLP-1RA或SGLT2i类药物[7]。但SGLT2i用于eGFR<45ml·(min•1.73m2)-1患者，疗效降低且不良反应风险增加，鉴于该患者肾功能不全，不建议选用。其次，患者肥胖且胰岛素用量偏大，相比DPP-4i，使用GLP-1RA不仅有减重获益，也是唯一能够通过减少内脏脂肪改善胰岛素抵抗的降糖药物[22]。因此，药师建议临床可给予利拉鲁肽注射液辅助降糖治疗，但患者拒绝使用皮下注射的利拉鲁肽，结合其血糖水平特点及意愿，最终采用了对肝肾功能影响较少且单独使用不引起低血糖的DPP-4i利格列汀5mg，po，qd辅助降糖。

3.2调脂药物分析

3.2.1用药指征血脂异常治疗的宗旨是防控AS-CVD，降低心肌梗死、缺血性卒中或冠心病死亡等心血管病临床事件发生危险。由于遗传背景和生活环境不同，个体罹患ASCVD危险程度显著不同，降脂治疗能使ASCVD患者或高危人群获益。临床应根据个体ASCVD危险程度，决定是否启动药物降脂治疗(Ⅰ类推荐，A级证据)[22]。该患者1.8mmol•L-1≤LDL-C<4.9mmol•L-1且年龄≥40岁，系ASCVD高危人群，且超声检查显示双侧股总动脉、双侧股浅动脉、双侧股深动脉、双侧腘动脉、右侧胫前动脉多发斑块形成，斑块形成处管腔血流充盈缺损。因此，药师认为该患者启动调脂药物治疗指征明确。

3.2.2调脂药物合理性分析患者TC5.06mmol•L-1，TG5.15mmol•L-1↑，HDL-C0.85mmol•L-1↓，LDL-C2.87mmol•L-1，临床考虑患者以TG升高为主，给予非诺贝特200mg，po，qd。药师认为该患者而应首选他汀类药物治疗。原因分析:首先，他汀类药物是糖尿病合并血脂异常治疗的一线用药。《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》中指出，对于糖尿病患者的降脂治疗，仍以降低LDL-C作为首要目标，推荐首选他汀类药物，起始宜应用中等强度他汀[6];其次，《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》中指出，严重高TG血症即空腹TG≥5.7mmol•L-1的患者，可首先考虑使用贝特类药物[23]，此外，对血脂异常合并CKD患者不宜应用贝特类药物[24]。

相比，其降尿酸效果更佳，且在CKD4～5期患者中仍有良好的安全性和有效性[26，27];苯溴马隆通过抑制尿酸盐阴离子转运体减少尿酸盐在肾小管的主动重吸收，从而降低血尿酸水平。口服后50%被吸收，其代谢产物主要通过胆道排泄，对于轻中度肾功能不全患者具有良好的降尿酸作用，且不导致药物蓄积和肾脏进一步损害[26]。但不推荐CKD4期及以上患者使用，禁用于有肾结石的患者。

2020ACR指南推荐所有痛风患者均首选别嘌醇作为一线用药;推荐CKD3期及以上患者使用XO抑制药，不推荐使用促进尿酸排泄的药物[28]。

《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)》则推荐别嘌醇、非布司他或苯溴马隆均可作为痛风患者降尿酸治疗的一线用药，合并CKD患者依据肾功能分期及时调整给药剂量即可;推荐CKD4期及以上患者使用非布司他[28]。上述指南均推荐亚裔人群使用别嘌醇前进行HLA-B*5801基因检测，对于结果阳性患者不推荐使用别嘌醇。

该患者TG系轻度升高且合并CKD，给予贝特类药物不适宜，且贝特类药物不能降低心血管不良事件风险。因此，药师建议停用非诺贝特胶囊，改为阿托伐他汀钙片20mg，po，qn治疗。同时药师对患者接受调脂药物治疗的疗效进行预估，该患者基线LDL-C2.87mmol•L-1，距达标水平2.6mmol•L-1所需降幅较小(约为9%)，采用中等强度他汀即可达标。然该-1该患者既往有痛风病史，原则上血尿酸应长期控制在360μmol•L-1以下[25，28]，但本次入院检查:血尿酸621μmol•L-1，24h尿尿酸定量1.13g(≥600mg提示尿酸生成过多)，eGFR40.5ml·(min•1.73m2)-1，尿液pH5.9，左肾结石，降尿酸药物治疗指征明确。在药物治疗选择方面，临床初始给予苯溴马隆50mg，po，qd联合碳酸氢钠降尿酸治疗，而患者基线TG5.15mmol•L系轻中度升高，距离达超声检查提示左肾结石，为苯溴马隆使用禁忌证，且标水平1.7mmol•L-1所需降幅较大(约为66%)，而他汀类可使TG水平降低7%～30%。因此如生活方式干预联合他汀治疗3～6个月后血脂仍未达标，则需重新评估风险与获益，考虑加用高纯度鱼油或者贝特类药物。

3.3降尿酸药物分析

慢性肾脏疾病是高尿酸血症与痛风患者常见合并症，为避免肾功能受损影响药物代谢和排泄导致药物蓄积中毒，应根据肾功能分期合理选择降尿酸药物[25]。降尿酸药物主要包括抑制尿酸生成的药物(如别嘌醇、非布司他)和促进尿酸排泄的药物(如苯溴马隆)。别嘌醇通过竞争性结合黄嘌呤氧化酶(xanthineoxidase，XO)减少尿酸生成，但仅对还原型XO有效。进入体内后，在肝脏代谢为有活性的羟嘌呤醇，全部经肾脏排出体外，肾功能不全时易别嘌醇基因检测提示HLA-B5801阳性，患者不宜选用别嘌醇，药师建议临床给予能减少尿酸生成的非布司他。

4药学监护

4.1慢性疾病综合控制目标与随访计划[6，23，28]

对于多病共存老年患者，采取科学合理的综合性治疗策略能够延缓疾病进展和减少疾病危害。因此，患者病情稳定出院后仍应定期门诊随访血糖、血脂、血尿酸、体质量等指标(见表1)并根据达标情况及时进行调整。

在体内蓄积，增加中毒风险，禁用于CKD5期患者;非布司他通过非竞争性结合抑制XO活性(包括氧化型和还原型)减少尿酸生成。口服后主要在肝脏代谢，经肾脏和肠道双通道排泄，与其他降尿酸药物

4.2药品不良反应

4.2.1低血糖老年糖尿病患者发生低血糖的风险增加，更容易发生无意识低血糖、夜间低血糖和严重低血糖。该患者年龄较大且同时使用胰岛素与多种口服降糖药物，应警惕避免出现低血糖事件，告知患者及时识别包括心悸、焦虑、出汗、饥饿等症状，一旦出现低血糖症状，应立即进食15～20g碳水化合物(推荐葡萄糖)进行纠正。

4.2.2胃肠道反应二甲双胍的主要不良反应是胃肠道反应，多出现在治疗后10周。随着治疗时间的延长，大多数患者可逐渐耐受或症状消失。阿卡波糖最常见的不良反应也是胃肠道反应，包括腹痛、腹泻和胀气，通常程度较轻可以耐受。

4.2.3肝肾功能阿托伐他汀常见的不良反应包括头痛、失眠、抑郁、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、肝脏转氨酶升高、肌病等。患者系首次服用调脂药物，尽管在院期间无不适主诉，但仍然应在用药6周内复查血脂及转氨酶和肌酸激酶水平。此外，对于已经出现肾功能减退的老年患者，需要定期监测肾功能(每3～6个月1次)并根据eGFR调整给药剂量。

4.2.4心血管不良事件研究表明非布司他的心血管死亡和全因死亡率高于使用别嘌醇的患者因此用药期间需要警惕患者有无心血管不良反应的症状，如胸痛、气促、心悸、眩晕等。

5小结

该老年患者同时存在糖代谢、脂代谢以及尿酸代谢异常，给患者的诊治与疾病控制带来了较大挑战。此外，近年来在代谢性疾病的药物治疗领域，有非常多高质量大型临床试验的研究成果，支持和推动治疗模式逐渐转向关注改善患者心血管和肾脏临床结局。作为一名内分泌专科临床药师，需要对患者全方位用药监护，关注患者多种疾病用药情况的同时，将最新的循证证据资料和指南应用到临床实践中。本文结合1例老年多病共存的病例，对药物治疗问题进行分析，旨在为临床深入开展药学服务工作提供思路和方法。临床药师通过为患者提供全程化药学服务，及时发现和解决药物治疗问题、消除患者治疗中的药物安全隐患，为优化患者的药物治疗结局发挥了重要作用。

参考文献

1殷立新，张立辉.特殊人群用药指导丛书:老年人用药指导[M].北京:人民卫生出版社，2012:13-15

2陶立群.我国老年慢性病现状及发展趋势[J].老龄问题研究，2006，7(3):17-29

3中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会，中国毒理学会临床毒理专业委员会.老年人多重用药安全管理专家共识[J].

15MarsoSP，DanielsGH，Brown-FrandsenK，etal.Liraglutideandcardiovascularoutcomesintype2diabetes[J].NEnglJMed，2016，375(4):311-322

16GersteinHC，ColhounHM，DagenaisGR，etal.Dulaglutideandcar-diovascularoutcomesintype2diabetes(REWIND):adouble-blind，randomisedplacebo-controlledtrial[J].Lancet，2019，394(10193):121-130

17ZinmanB，WannerC，LachinJM，etal.Empagliflozin，cardiovascu-laroutcomes，andmortalityintype2diabetes[J].NEnglJMed，2015，373(22):2117-2128

18NealB，PerkovicV，MahaffeyKW，etal.Canagliflozinandcardio-vascularandrenaleventsintype2diabetes[J].NEnglJMed，2017，377(7):644-657

19PerkovicV，JardineMJ，NealB，etal.Canagliflozinandrenalout-comesintype2diabetesandnephropathy[J].NEnglJMed，2019，380(24):2295-2306

20WiviottSD，RazI，BonacaMP，etal.Dapagliflozinandcardiovascularoutcomesintype2diabetes[J].NEnglJMed，2019，380(4):347-357

21McMurrayJJV，SolomonSD，InzucchiSE，etal.Dapagliflozininpa-tientswithheartfailureandreducedejectionfraction[J].NEnglJMed，2019，381(21):1995-2008

22中华医学会内分泌学分会.中国2型糖尿病合并肥胖综合管理专家共识[J].中华内分泌代谢杂志，2016，32(8):623-627

23中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J].中国循环杂志，2016，31(10):937-950

24WannerC，TonelliM.KDIGOClinicalpracticeguidelineforlipidmanagementinCKD:Summaryofrecommendationstatementsandclinicalapproachtothepatient[J].KidneyInt，2014，85(6):1303-1309

25FitzGeraldJD，DalbethN，MikulsT，etal.2020AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinefortheManagementofGout[J].ArthritisCareRes(Hoboken)，2020，72(6):744-760