一种基于中药饮片物料分类的临方全粉水丸制剂处方预测模型

摘要为探究临方全粉末水丸制剂过程中，中药饮片物料分类与适宜黏合剂浓度、用量间的关系，建立适合全粉末水丸临方制剂的黏合剂浓度及用量的预测模型。研究中选取了五种不同物料中具有代表性的药物，以混料均匀设计法进行实验设计，以羟丙基甲基纤维素E5(HypromelloseE5，HPMCE5)水溶液为粘合剂，采用挤出搓圆法制备丸剂，评价制剂中间体及丸剂成型质量，并对数据进行多元统计分析，从而建立黏合剂浓度、用量预测模型如下：黏合剂浓度预测模型Y1=0.3786+0.5701XA+2.2712XB-0.8945XC-0.4582XD-1.1454XE，(当Y1<0，黏合剂浓度选择10%;当Y1>0，黏合剂浓度选择20%)，浓度预测结果正确率100%;黏合剂用量预测模型Y2=32.38+0.25XA+1.85XB-0.013XB2-0.0025XC2，(R2=0.9268，P<0.001)。结果表明，处方中纤维料占比与黏合剂浓度、用量成正相关，糖性料、脆性料占比与黏合剂浓度、用量成负相关。此外根据得到的浓度、用量预测模型指导验证实验，所有验证处方均一次成型，说明通过对处方进行中药物料分类并计算其占比，可以根据所建立的数学模型预测临方全粉末水丸制剂过程中的黏合剂浓度及用量，从而减少大量制剂处方前研究，指导中药临方水丸的实际生产。

关键词中药临方制剂;水丸;挤出搓圆;黏合剂;模型预测

丸剂是临床应用中最为广泛的临方剂型之一[1]。目前手工泛丸是制备临方丸剂过程中普遍采用的技术，经验依赖程度高，学习难度大[2-4]。除手工泛制法外，挤出搓圆法通过采用挤出搓圆制丸机，可以达到控制丸形、丸重，实现连续化生产的目的，对制剂人员的技术要求低，效率及产量相对手工泛丸较高[5]。但当前对运用挤出搓圆法制备临方丸剂缺乏系统性研究，制剂过程中经常需要添加大量辅料，因此课题组前期建立了基于“药辅合一”中药临方浓缩水丸机械化制备技术，实现了高效、高载药量、无预实验、零失败的一次成型[6-7]。但目前就临方全粉末水丸而言，仍处于手工泛丸生产阶段，机械化程度不高，难以满足医生和患者对于高质量临方全粉末水丸的需求。

对制剂人员而言，如何将药味组成复杂多样、变化不一的临时处方，高效、高质量地加工成中药临方全粉末水丸，是一个巨大的挑战。常用中药材包括动物、植物以及矿物三种来源，其中植物药根据药用部位的不同，又可分为根及根茎类、茎木类、皮类、叶类、花类、果实种子类以及全草类药材[8]。李丽[9]根据中药材因富集成分不同而表现出明显差异的鉴别特征将常用中药材分成纤维类、淀粉类、多糖类、蛋白类、树脂类、油脂类、矿物类等七类，发现不同类别中药粉末在吸湿率、吸水率、吸水膨胀率、比黏度等物理性质上有显著区别，从而影响到丸剂的溶出。岳国超等人[10]发现不同性质的药材粉末会对丸剂制剂过程中黏合剂的种类及用量的选择产生影响，并且会进一步影响到制丸过程中软材、丸条的性质以及最终的丸剂成型质量。以上研究说明不同来源、不同药用部位的中药，因其富集成分的不同，性状鉴别及显微鉴别方面会表现出不同的特征，其粉体理化性质差异较大，从而影响到丸剂的成型。

该研究根据中药的鉴别特征以及对丸剂制备的影响，将中药分为纤维料、糖性料、脆性料、粉性料以及油性料等5种物料。选择山药、益母草、党参、当归、煅石决明分别作为粉性料、纤维料、糖性料、脆性料的代表性药材，用于混料均匀设计法拟定模型处方组成，HPMCE5水溶液为粘合剂，采用挤出搓圆法制丸，结合多种统计分析方法对结果进行分析，建立挤出搓圆法制备全粉末水丸过程中黏合剂的浓度、用量预测模型，以期指导中药临方水丸的实际生产。

1设备与材料

多功能高速中药粉碎机(型号：DFY-1000，温州顶历医疗器械有限公司);超微粉碎机(型号：WF-18，温州顶历医疗器械有限公司);振动筛分仪(型号：EML-200，德国HAVER&BOECKER公司);混匀机(型号：RPMMINI-II，德国J.EngelsmannAG公司);全自动速控中药制丸机(型号：YUJ-10A，天水华圆制药设备科技有限公司);电热鼓风干燥箱(型号：BGG-9055A，上海一恒科学仪器有限公司)。

山药(批号：190613)、益母草(批号：190819)、党参(批号：190909)、当归(批号：

190829)、炙黄芪(批号：180226)、煅石决明(批号：170718)：制半夏(批号：191010)、白芷

(批号：180201)、熟地黄(批号：190301)、黄芪(批号：190129)、莲子(批号：190726)、黑豆(批号：181227)、羌活(批号：190618)、川芎(批号：190618)、防风(批号：191031)、炒蒺藜(批号：190531)、栀子(批号：140728)、苍术(批号：190523)、何首乌(批号：170502)、龙胆(批号：190716)、龙骨(批号：181212)、肉桂(批号：180601)、黄芩(批号：190816)、制香附(批号：140901)、炒白术(批号：190917)、炒白芍(批号：190917)、生白芍

(批号：180103)、柴胡(批号：190601)、白扁豆(批号：180401)、人参(批号：190711)、茯苓(批号：190918)、干姜(批号：190706)，炙甘草(批号：190401)均购自上海康桥中药饮片有限公司;陈皮(批号：20190211)、枸杞(批号：180901)购自亳州慈济堂中药饮片有限公司;附子

(批号：161025)、牛膝(批号：170817)、细辛(批号：170726)，购自芍花堂国药股份有限公司;法半夏(批号：171001)购自安徽尚德中药饮片有限公司;白术(批号：190201)，购自安徽百岁堂中药饮片有限公司;砂仁(批号：170503)，购自安徽孟氏中药饮片有限公司;升麻(批号：170901)、盐车前子(批号：170701)、珍珠母(批号：170801)，购自安徽人民中药饮片有限公司;牡蛎(批号：C4381905001)，购自河北荷花池药业有限公司;远志(批号：171001)，购自天马(安徽)国药科技股份有限公司;泽泻(批号：190503)，购自四川光然中药材饮片有限公司;HPMCE5(批号：190312)，购自安徽山河药用辅料股份有限公司。

2方法

2.1模型处方设计

为研究不同物料在处方中的占比与黏合剂浓度、用量间的关系，本研究采用混料均匀设计，进行模型处方设计。根据常见中药鉴别特征、富集成分以及粉碎、制丸过程中表现出来的性质进行分类，将断面显粉性，富含淀粉，易粉碎、粉末流动性好、粉筛率高的中药材归为粉性料;将纤维性强，不易粉碎、粉筛率低的药材归为纤维料;将多糖含量高或者质地黏腻，粉碎过程中易黏壁，粉末易结块的药材归为糖性料;将挥发油或油脂含量高的药材以及树脂类药材归为油性料;将矿物药以及部分动物药(角、甲、骨骼)归为脆性料。

山药淀粉含量高达湿重的16%~20%[11]，饮片断面显粉性，易于粉碎，粉末流动性好，粉筛率高;益母草作为全草类药材，纤维性极强，难以粉碎，粉筛率低;党参由于其多糖含量可达20%以上[12]，导致其在粉碎过程中易于黏壁，粉末易结块;当归质地柔韧，断面皮部有多数棕色点状分泌腔，挥发油含量不低于1%[13];煅石决明主要成分为碳酸钙，含量在93%以上[14]，质酥脆，易于粉碎。因此，选择以上中药作为各类物料的代表性药物进行模型处方设计。各物料在处方中的占比分别记为XA(粉性料)、XB(纤维料)、XC(糖性料)、XD(油性料)、XE(脆性料)。为确保取点均匀有效的同时，增大取值范围，以求尽可能涵盖多种多样的处方组成，模型处方选用混料均匀设计，使用U*30(305)表，各物料组成比例均无上下限约束。

2.2丸剂的制备

2.2.1代表性中药粉体制备

称取适量中药饮片置于烘箱中，60℃干燥2h。其中，党参、当归干燥后再置于-20℃冰箱中冷冻2h。完成上述操作后，将饮片单独粉碎，粉碎工艺如下：多功能高速粉碎机中粉碎30s，然后将粉碎后所得的粗粉投入超微粉碎机中再次粉碎，过5号筛。

2.2.2黏合剂制备

称取一定量的HPMCE5，加入60℃的热水使其溶胀，配置成10%、20%两种浓度的HPMCE5

水溶液，静置至室温。

2.2.3丸剂制备

称取总量为100g的中药粉末，置于混匀机中，50r·min-1，混合10min。以预实验制备得到的成型质量较高的丸剂为目标，优选确定适宜的黏合剂浓度及用量(优选过程详见附件材料)。制丸时将预实验优选的黏合剂与药材细粉混合均匀，制备软材，采用挤出搓圆机制丸。制条速度为694r·min-1，制得湿丸称重后，置于烘箱中，60℃下干燥2h，干丸经4mm孔径筛网筛分后称重，记录重量，密封保存。

2.3制剂质量评价

2.3.1软材及丸条的质量评价

丸剂制备过程中不仅软材、丸条质量以及最终的丸剂成型质量会受到处方物料组成比例的影响，而且制备工艺参数如出条速度也受到处方物料组成的制约。因此本研究建立了包括软材质量、丸条质量在内的定性评价指标，具体评价指标及等级得分详见表1，丸条弯折角度测量方法见图1。出条速度作为制约丸剂制剂效率的重要制剂工艺参数，也被纳入制剂评价体系中，其测量方法如下：将制得的软材投入制丸机的物料仓，待稳定出条后，截取5s内制得的丸条，测量其长度L(cm)并计算出条速度V(cm·s-1)，计算公式如下：V=L/5。

2.3.2丸剂成型质量评价

Fig.1Measuringmethodofbendingangleofpilletstripe

挤出搓圆机的料仓挤出方式为螺杆推进式，在挤出过程中，会存在一定的残留，不同处方在这一环节的损失大小不同，挤出得率(I1)是为了评价在这一环节中因处方原因导致物料在料仓残留的严重程度，挤出得率越高，则损失越小;成型得率(I2)则是评价制剂整体工艺成型质量好坏的重要指标。在制丸过程中，制软材时制剂原料的用量记为M1，黏合剂浓度记为Y1，黏合剂的用量记为Y2，HPMCE5的用量为黏合剂溶液的用量与其对应浓度的乘积，记为M2，挤出搓圆法制丸得到的湿丸重量记为M3，干燥、过筛后得到的干丸质量记为M4，挤出得率及成型得率计算公式如下。