抗凝药物利伐沙班合成技术的专利综述与分析

0引言

利伐沙班 (Rivaroxaban) , 商品名为Xarelto, 化学名称为5-氯-N- ({ (5S) -2-氧代-3-[4- (3-氧代-4-吗啉基) 苯基]-1, 3-噁唑烷-5-基}甲基) -2-噻吩甲酰胺, CAS号为366789-02-8, 是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效选择性的Xa抑制剂, 于2011年7月获得美国FDA批准上市[1]。

1利伐沙班的合成研究进展

利伐沙班作为第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂, 引起了各大医药公司的广泛关注, 有关利伐沙班合成的专利申请也如雨后春笋般涌现。最早有关利伐沙班合成的专利申请出现在2000年[2], 2000年-2010年之间, 利伐沙班的合成一直被拜耳和强生公司所垄断, 有关利伐沙班合成的专利多为该公司所申请, 并且专利申请量不大;随着利伐沙班的逐渐上市和应用, 利伐沙班的专利申请量逐渐增多, 2011年到目前为止, 每年都有几十件关于利伐沙班合成路线改进的专利申请, 该期间的申请主要集中在中国和印度, 国内申请比较有代表性的公司为中国医药工业研究总院、上海医药工业研究院、天津药物研究院。下面对利伐沙班合成的专利技术发展进行简单的介绍:

(1) 2000年拜耳医药保健股份公司在申请号为WO01/047919A1的专利中[2], 首次公开了利伐沙班的合成方法。其利用4- (4-氨基苯基) -3-吗啉酮a和2-[ ( (2S) -2-环氧乙烷基甲基]-1H-异吲哚-1, 3 (2H) -二酮反应, 生成氨基醇类化合物2- ( (2R) -2-羟基-3-{[4- (3-氧代-4-吗啉基) 苯基]氨基}丙基) -1H-异吲哚-1, 3 (2H) -二酮, 再经与N, N-二羰基咪唑构筑噁唑烷酮, 噁唑烷酮经水解得到关键中间体4-{4-[ (5S) -5- (氨基甲基) -2氧代-1, 3-噁唑烷-3-基]-苯基}吗啉酮, 最终以86%的收率得到利伐沙班。工艺如图1所示:

(2) 2005年, 拜耳医药保健股份公司又对利伐沙班的工业合成路线进行了改进[3], 其首先构筑关键中间体2-3, 随后再与4- (4-氨基苯基) -3-吗啉酮进行反应得到目标产物。并在原有生产路线的基础上, 通过对反应溶剂、反应温度等的进一步优化, 避免了有毒溶剂和试剂的使用, 进而以优良的收率和纯度制备得到了利伐沙班。工艺如图2所示:

(3) 2006年, 美国Portola制药公司提供了一种手性拆分合成利伐沙班的方法[4]。其以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料合成吗啉酮, 随后得到4- (4-氨基苯基) -3-吗啉酮, 再与无光学活性的原料噻吩酰胺进行取代开环反应, 随后经环合、手性柱分离得到利伐沙班。该方法原料价廉易得、副反应少、避免了手性翻转的问题, 然而其最终要通过手性柱分离才能得到产物, 浪费了一半的最终产物。工艺如图3所示:

(4) 2008年美国康塞特医药品有限公司对利伐沙班的合成路线进行了改进[5], 其利用 (R) -2-氯甲基环氧乙烷与4- (4-氨基苯基) -3-吗啉酮的取代反应得到氯代氨基醇中间体, 随后经环合、取代、脱保护得到关键中间体4-{4-[ (5S) -5- (氨基甲基) -2氧代-1, 3-噁唑烷-3-基]-苯基}吗啉酮, 提高了利伐沙班的总收率。工艺如图4所示:

(5) 2012年上海医药工业研究院提供了一种成本较低的制备利伐沙班重要中间体4-{4-[ (5S) -5- (氨基甲基) -2氧代-1, 3-噁唑烷-3-基]-苯基}吗啉酮的方法[6], 再与5-氯噻吩-2-羰基氯反应得到利伐沙班。该方法原料易得、成本较低、能够适用于工业化生产。工艺如图5所示:

(6) 2014年北大方正集团有限公司又提供了一种构筑重要中间体噁唑烷酮新方法[7], 其也是利用 (R) -2-氯甲基环氧乙烷与4- (4-氨基苯基) -3-吗啉酮的反应得到式V化合物, 随后经与邻苯二甲酰亚胺化钾发生取代反应, 再经N, N-二羰基咪唑环合得到关键中间体VII, 化合物VII再与5-氯噻吩-2-羰基氯反应得到利伐沙班。该路线大大减少了反应步骤, 利伐沙班的总收率可以达到52%。工艺如图6:

2结语

利伐沙班合成的改进重点在于关键中间体的4-{4-[ (5S) -5- (氨基甲基) -2氧代-1, 3-噁唑烷-3-基]-苯基}吗啉酮的构建, 目前关于该关键中间体的合成研究很多, 每条路线的优势各不相同, 这为利伐沙班的批量工业生产提供了便利。在利伐沙班关键中间体合成路线成熟工业化的基础上, 又有一部分科研工作者将改进点转移到了第二关键中间体4- (4-氨基苯基) -3-吗啉酮的低价生产上[7,8]。在目前经典合成路线的基础上, 开发更加低成本的合成发展, 将是未来利伐沙班合成研究的重要课题。

摘要：利伐沙班是一种口服Xa因子抑制剂, 主要用于预防髋关节或者膝关节置换手术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成。本综述将针对利伐沙班的合成方法进行介绍, 以了解利伐沙班的合成历程和未来发展趋势。

关键词：利伐沙班,血栓,Xa,合成,研究进展,专利

参考文献

[1] 杨银萍, 等.利伐沙班的合成工艺改进[J].中国药物化学杂志, 2013.2, 23 (1) :26-29.

[2] WO01/047919 A1[p].2001.7.5.

[3] WO2005/068456 A1[p].2005.7.28.

[4] WO2006055951 A2[p].2006.5.26.

[5] WO2009/023233 A1[p].2009.2.19.

[6] CN103896933 B[p].2014.7.9.

[7] CN104974149 A[p].2015.10.14.

[8] 袁静, 等.利伐沙班的合成[J].中国新药杂志, 2010.12, (19-23) :2185-2187.