多发性骨髓瘤 (Multiple Myeloma, MM) 是由于单克隆的浆细胞异常增生导致的恶性肿瘤，大约占血液系统恶性肿瘤10%。MM在我国的发病率在1/10万左右，老年人多见，发病年龄集中于50～70岁，40岁以下者少见。目前MM的发病率有上升趋势。为探讨分析三氧化二砷联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤临床疗效及不良反应。该院自2006年8月—2012年8月应用三氧化二砷联合沙利度胺治疗的难治性MM36例，取得了满意的疗效。现报道如下。
选择该院应用三氧化二砷(AS2O3)与沙利度胺联合治疗的难治性MM36例，经临床、血清M蛋白、骨髓涂片、X线、血及尿轻链检测、骨扫描检查等所有患者均确诊，均符合多发性骨髓瘤诊断标准。该组男20例，女16例，年龄42～71岁，平均(51.6±5.6)岁。按异常免疫球蛋白分为IgG型19例，IgM型4例，IgA型6例，轻链型5例，未分泌型2例。按Durie-Salmon分期标准进行分期。ⅢA期23例，ⅢB期13例，患者就诊时血红蛋白浓度均值为58.3 (34.8～102.8) g/L，骨髓浆细胞比例均值为29.8% (15%～82%) 。所有患者均有不同程度的骨质破坏。所有患者均为MP、VMCP或VAD等方案化疗后未缓解或缓解后复发未再缓解者。
5%葡萄糖500 m L中加入AS2O310 mg，静脉滴注，每周5 d，连续4周，间隔2周后重复;维生素C 1 000 mg/d加100 ml 5%葡萄糖，AS2O3静滴15 min后使用，28 d为1个疗程，沙利度胺从50 mg开始口服，患者能耐受时可以逐渐加量，但不宜超过300 mg, 28 d1个疗程;2个疗程后对疗效以及毒副作用进行观察。
直接指标：减少>50%的血清或尿中M蛋白。间接指标： (1) 骨髓中浆细胞降至低于5%或少>80%; (2) 在不输血情况下，红细胞压积上升0.06或血红蛋白上升20 g/L，并持续>1个月; (3) 高血钙以及血尿素氮均转为正常; (4) 日常生活自理有>2级的改善。部分缓解：达到>2项间接指标并且达到直接指标;部分缓解：至少达到2项间接指标或达到直接指标，减少20%～50%血清或尿中M蛋白;无效：仅达到1项间接指标，或未达到进步要求[1]。
该次治疗的总有效率为68.7%，见表1。22例血清或尿中M蛋白减少>50%，9例减少20%～50%，5例<20%;20例血红蛋白上升>20 g/L, 9例上升10 g/L, 7例未上升;10例浆细胞比例减少>80%，18例减少50%～80%，3例减少20%～50%;肾功能恢复正常者3例，高钙血症恢复正常者14例，日常生活自理状况改善>2级者23例。
共出现便秘28例(77.8%)，头晕12例 (33.3%) ，水肿16例 (44.4%) ，嗜睡16例 (44.4%) ，皮疹4例 (11.1%) 。21例(58.3%)轻度丙氨酸氨基转移酶升高，经保肝治疗后正常。外周血粒细胞减少8例 (22.2%) ，血小板减少2例 (5.6%) ，采用粒细胞刺激因子及升血小板药物后好转。不良反应整体来说比较轻，患者可耐受。
MM属于血液系统的常见肿瘤，就目前的临床治疗尚不能将其完全治愈。MM以单克隆恶性浆细胞在骨髓中蓄积为主要特点，此特点为肿瘤细胞的生长、生存、提供了微环境，导致肿瘤细胞对多种药物产生耐药性[2]。目前通过肿瘤微环境的深入研究，发现增多的MM骨髓微血管，且恶性浆细胞的临床增殖和侵袭速度与其密度相关，所以抗血管新生药物用于MM的治疗已成为治疗恶性血液病的新策略，三氧化二砷以及沙利度胺是抗血管新生药物的成员。
沙利度胺治疗MM主要机制包括[3]：通过抑制血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子的生成以及抑制血管内皮细胞生长因子受体的活性来抑制骨髓瘤血管的新生;提高CD8+T细胞水平，诱导产生干扰素和IL-2，加强NK细胞的杀伤力;直接杀伤骨髓瘤细胞，促进其凋亡或作用于骨髓瘤细胞或骨髓基质细胞，抑制其生长;抑制sTNFR分泌及瘤细胞的增殖[4];抑制骨髓瘤细胞或骨髓间质细胞之间的黏附，从而改变肿瘤细胞的生长、生存。
AS2O3的主要治疗机制包括以线粒体为靶点，改变线粒体跨膜电位的变化，实现抑制新生血管形成及产生去甲基化作用，从而抑制骨髓瘤细胞增殖并诱导调亡;此外，体外实验显示AS2O3可以对白血病细胞系分泌血管内皮生长因子进行抑制，诱导脐静脉内皮细胞凋亡从而使减少血管生成和肿瘤坏死;且AS2O3作用后LAK细胞更容易杀伤MM细胞，目前推测可能是使识别、黏附及溶细胞作用增强了。此外，因为维生素C可以降低体内谷胱甘肽的浓度以及减少耐药的MM细胞系，在应用AS2O3时加用维生素C可加强其药理作用。
目前，蛋白酶体抑制剂硼替佐咪也开始在临床应用，该药可使MM预后大为改观。但在我国，由于硼替佐咪比较贵，在临床普及存在一定难度，尤其在基层医院。而沙利度胺和AS2O3在基层医院却有一定的价值。
该研究表明联合沙利度胺和AS2O3治疗复发或难治性MM有效，且不良反应小，主要表现为恶心、呕吐、疲劳、轻度的中性粒细胞减少，患者多可耐受，且不需用糖皮质激素，并发真菌感染的机会降低，有临床推广价值。
摘要：目的 探讨分析三氧化二砷联合沙利度胺治疗多发性骨髓瘤临床疗效及不良反应。方法 选取该科36例多发性骨髓瘤患者采用三氧化二砷联合沙利度胺进行治疗, 三氧化二砷10 mg, 静脉滴注, 每周5 d, 连续4周, 间隔2周后重复;维生素C 1 000 mg/d, 28 d为1个疗程, 从50 mg开始口服沙利度胺, 在患者能耐受的情况下, 可逐渐增量, 300 mg是其最大限量, 每28 d为1个疗程;2疗程后观察。结果 总有效率66.7%。不良反应主要恶心、头晕、呕吐、嗜睡、水肿、便秘等, 反应较轻, 患者可耐受。结论 三氧化二砷联合沙利度胺治疗难治或复发多发性骨髓瘤不良反应少、疗效可靠, 有推广价值。
关键词：三氧化二砷,沙利度胺,多发性骨髓瘤
[1] 张静, 徐敬根.三氧化二砷联合沙利度胺治疗难治或复发多发性骨髓瘤临床观察[J].吉林医学, 2011, 32 (20) :4124-4125.
[2] 刘爱军, 陈文明, 李利红.多发性骨髓瘤药物治疗的新进展[J].中国癌症杂志, 2006, 16 (12) :1083-1087.
[3] Rajkumar SV, Rosinol L, Hussein M.Multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study of thalidomide plus dexamethasonecompared with dexamethasone as initial therapy for newly diagnosedmultiple myeloma[J].J Clin Oncol, 2008, 26 (13) :2171-2177.
[4] 王智, 赵晓红, 陆时运.三氧化二砷联合沙利度胺治疗复发难治性多发性骨髓瘤临床研究[J].中国医学创新, 2010, 7 (34) :33-35.
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