在糖尿病病程的进展过程中,糖尿病微血管的严重并发症中最重要的当属糖尿病肾病。具相关报道称,糖尿病肾病患者最终发展成肾衰竭的超过了30%,这些患者需要通过血液透析来延长生命,死于肾功能衰竭的2型糖尿病患者占5%~10%[1]。临床发现2型糖尿病肾病还具有病程进展快且病情隐匿性的特点,不少患者均是出现肾损伤症状时才得知是糖尿病所致的,因此如何能对该病作出早期诊断显得相当重要。该文参考近年国内外相关文献就糖尿病肾病的致病因素、早期诊断与治疗的研究进展作如下综述。
糖尿病肾病(DN)也已成为引起慢性肾脏衰竭的主要病因之一。近年来大量研究表明,糖尿病肾病的发病机理是多因素的,除了患者自身长期高血糖等情况之外,遗传易感因素、糖代谢异常、脂代谢异常、肾血流动力学改变、炎性反应及细胞因子等因素参与了DN的发病过程[2]。
遗传因素也是糖尿病肾病发病的因素之一。遗传因素会提升糖尿病肾病的发病率。研究结果显示,同时伴有原发性高血压家族史的糖尿病患者患肾病的几率高出正常人3倍,该研究结果表明糖尿病肾病有家族聚集发病的现象。但是糖尿病肾病的发生率在不同家族之间又存在着明显的差异,由此说明了糖尿病肾病发病因素与遗传存在关系。
高血糖严重影响着糖尿病肾病的发生,因高血糖增加了肾血流量,使肾小球滤过率增加,最终蛋白滤过增加引起尿蛋白。血糖的异常可促进高血压的发展,并协同导致肾脏损害。
有研究认为,糖尿病肾病(DN)的发病机制与肾素血管紧张素系统活性有关[3]。当肾脏自我调控功能遭受损害后,系统血压传送至肾小球毛细血管而导致其损伤重塑,进而引起血管紧张素Ⅱ(AgⅡ)的生成量上升。在压力增高的情况下,蛋白滤过增加,亦可沉积于系膜区和肾小球基底膜,促进基质增生,形成恶性循环,并可造成结节性和弥漫性肾小球硬化。研究表明,AgⅡ可刺激血管内皮细胞增生肥大及肾小球膜通透性增加,进而引起蛋白尿[4]。且(AgⅡ)血管紧张素II还能够导致血管纤维素样坏死,直接累及到肾脏,造成肾实质缺血缺氧,肾小球纤维化和肾小管萎缩,肾单位不断减少。
糖尿病合并脂质代谢紊乱主要是指在高血糖的同时,兼伴有高密度脂蛋白胆固醇降低及血浆甘油三酯增高,或者有低密度脂蛋白胆固醇增高,或伴有胰岛素抵抗的一种状态[5]。临床多项研究认为在糖尿病患者中,约有20%~90%伴有高脂血症[6]且往往在疾病的亚临床期就已存在血脂异常、TG、极低密度脂蛋白浓度升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度降低,以及小而密低密度脂蛋白的增加[7]。因此,2型糖尿病患者务必要纠正脂代谢异常,不仅仅是控制血糖,此项措施是预防糖尿病的并发症即肾病的重要方法之一。
在糖尿病肾病的发生中,肾脏血液流动异常影响关键,甚至可能是始动因素。高血糖使糖尿病患者肾血流量及肾小球滤过率增加,同时受到肾小球基底膜胶原蛋白糖化的影响,导致基底膜结构发生了改变,基底膜的阴电荷减少,致肾小球基底膜对大分子的多孔性增加,最终导致蛋白滤过增加,从而引起尿蛋白的发生。
近年来大量研究表明,炎症在糖尿病肾病发生和持续进展中起关键作用。如Toll样受体4是模式识别受体,是TLRs家族的成员之一,是研究最早、最为明确的TLR分子,能够识别多种配体,通过髓样分化蛋白88依赖性信号通路诱导核因子κB激活,产生炎性因子[8]。孙哲等[9]认为2型糖尿病肾病患者血清TLR4与MD-2显著升高,并参与了2型糖尿病肾病的发生及发展。由于toll样受体4与糖尿病肾病的关系密切,可以促使血糖的升高。杨立波等通过分析与探索Toll样受体4在糖尿病肾病的表达变化和其在糖尿病肾病机制,建议可将其作为靶点治疗糖尿病肾病[10]。
2型糖尿病伴有肾损伤起病隐匿,早期无明显临床症状和体征,当临床发现有持续性蛋白尿时,病情加重已没法逆转,故糖尿病肾损害必须做到早诊断、早治疗,目前临床上对于早期诊断糖尿病肾病的主要方法有如下。
2型糖尿病患者并发肾病时,患者会出现持续性蛋白尿,病情日趋严重,继而发展至终末期肾衰竭。因此临床上对糖尿病肾损害的早期诊断日显重要。王燕[11]经研究发现糖尿病肾病患者血浆D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸较正常人群升高,并随着肾病的加重成上升趋势,认为联合检测血浆D-二聚体、纤维蛋白原、同型半胱氨酸水平有助于早期发现糖尿病肾脏损害,从而尽早采取有效干预措施,防止糖尿病肾病的进展。余晓敏[12]认为2型糖尿病患者具有病理性凝血和纤溶状态,因此对2型糖尿病肾病患者的血浆DD和Fib进行检测,对病情加以控制,可有效的降低致残率和致死率。也有研究指出,患者糖尿病肾损伤病情越严重,血清Cys C含量水平就越高[13]。血清胱抑素(Cys C)可以作为评价早期肾损伤内源性标志物,且敏感性高,具有较高的临床诊断意义。马丽等[14]取糖尿病早期肾损害患者100例为观察组进行研究,另选取100名健康体检者作为对照组,对两组的Cys C和RBP4水平进行测定,研究结果显示,观察组中Cys C和RBP4水平明显高于对照组,认为血清Cys C联合RBP4是糖尿病早期肾损害诊断的敏感指标,通过姨患者进行检测Cys C联合RBP4可显著提高糖尿病早期肾损害的诊断效率。
尿微量白蛋白的情况持续出现标志着患者已肾损伤,此项结果对糖尿病肾损害的早期诊断有着重要的影响。林伟卓[15]将112例糖尿病患者为观察组;另选择112名健康体检者为对照组。分别对两组患者进行尿糖值和尿微量白蛋白值检测。观察组患者平均尿微量白蛋白值为(26.57±10.22)mg/L;对照组患者平均尿微量白蛋白值为(16.22±7.56)mg/L。组间差异有统计学意义(P<0.05)。
近年来随着医学技术的发展,彩色多普勒超声检查在早期肾损害诊断中已取得了突破得到广泛认可。廖晓红等回顾分析45例2型糖尿病患者接受彩色多普勒超声肾血流检查结果发现,如患者小叶间动脉收缩期峰值流速以及舒张末期流速明显减缓时,则可考虑存在早期肾损害的可能。另外,肾内各组织血流阻力指数检测值越高,肾功能损害程度越严重。认为彩色多普勒超声能清晰地显示患者肾脏大小,检测出肾动脉血流参数,能提示T2DM患者肾内各级动脉血流动力学变化情况,对早期DN的诊断具有一定价值[16]。
也有研究证实彩色多普勒超声行肾血流检查,当患者小叶间动脉收缩期峰值流速以及舒张末期流速明显减缓时,则可考虑存在早期肾损害的可能。另外,肾内各组织血流阻力指数检测值越高,肾功能损害程度越严重。
虽然蛋白尿是糖尿病肾病最常见的临床表现之一,但由于2型糖尿病患者出现肾损害不排除存在NDRD,故临床常规检查结果无法辨别出患者为2型糖尿病伴肾脏损害(DN),抑或是非糖尿病肾损害(NDRD)。有相关报道称:只要患者存在糖尿病眼部病变(白内障、玻璃体或晶状体混浊、糖尿病视网膜病),不管是否有糖尿病病史,作为糖尿病肾病肾活检指征的特异性是100%,肾活检是确诊2型糖尿病合并肾脏损害的金指标[17]。
糖尿病的患者如果不坚持治疗,很可能会累及肾脏,肾脏被累及后往往发展至终末期肾功能衰竭。2型糖尿病致肾脏损害后,病情通常发展迅速,最终发展为肾功能衰竭。因此,糖尿病肾病早期的有效治疗是预防和延缓其进展为终末期的关键。其治疗原则包括:控制血糖、血脂、血压升高并改善血液循环等。
血糖控制不好可加速糖尿病肾病发生发展,良好的血糖控制可明显延缓其发展。将血糖控制在正常范围是防治2型糖尿病致肾病的发展的主要内容。因此需根据患者血糖情况选用口服降糖药或胰岛素。让患者的血糖能迅速下降,且还要经常监测血糖的变化,特别是已采用胰岛素治疗的患者,要根椐病情及时调整胰岛素的用量,以免发生低血糖等不良反应。
脂代谢异常也是防治糖尿病的一个重要的影响因素。故纠正脂代谢异常而不仅仅是控制血糖对防治糖尿病肾损害尤其重要。众多学者认为药物降脂药是治疗糖尿病肾损害的最常用方法。李晓花[18]对84例糖尿病肾病患者用阿托伐他汀治疗后,患者低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)水平显著低于治疗前,高密度脂蛋白(HDL)水平显著高于治疗前;认为阿托伐他汀治疗早期糖尿病肾病,可有效降低患者血脂及炎性因子水平,改善肾功能。李轶春等[19]将160例糖尿病肾病患者随机分为给予加倍剂量阿托伐他汀(40 mg、口服、2次/d)治疗的观察组和常规剂量阿托伐他汀(20 mg、口服、2次/d)治疗的对照组各80例,结果发现加倍剂量阿托伐他汀降脂治疗能够有效改善血脂代谢情况和C反应蛋白水平。
大多数糖尿病患者不仅伴有糖代谢紊乱,同时还常伴有脂代谢紊乱。所以采用降压药与降脂药的联合治疗2型糖尿病方法已在临床上取得了良好的疗效。卢妙心等[20]经过研究,发现在治疗早期糖尿病肾病合并有微量白蛋白尿患者时,采用缬沙坦联合阿托伐他汀的观察组疗效要明显高于单纯采用缬沙坦对照组。邹智勇等[21]在健康生活方式指导及降糖、降压等基础上加用阿托伐他汀治疗,发现降糖与降压药物的联合应用能明显降低糖尿病患者血脂水平,改善体内炎症状态,减低尿白蛋白排泄率,可起到协同作用。张翌春[22]等采用替米沙联合阿托伐他汀治疗2型糖尿病肾病患者3个月后发现患者Scr、UAE、Cys C、BUN分别降低(59.69±10.42)μmol/L,(0.64±0.45)g/24 h,(0.77±0.12)mg/L和(6.61±1.48)mmol/L;其上述指标降低水平均显著高于同期采用替米沙坦治疗的对照组,提示降压药与降脂药的联合应用可以抑制DN早期肾损害。
近年来,中医药在治疗期2型糖尿病已显示出明显优势。刘海波[23]在常规西药降糖药物的基础上加杞菊地黄丸加味内服治疗6周之后发现患者的血清肌酐(SCr)、尿微量白蛋(m Alb)、尿β2微球蛋(β2-MG)、尿糖苷酶(NAG)均比单用西药降糖药物的对照组明显下降,认为中药杞菊地黄丸能够降低尿微量蛋白,显著地改善高糖尿病早期肾损害患者的肾功能,从而减轻糖尿病早期肾损害的作用。李晓冰等[24]在38例患者中采用厄贝沙坦联合加味当归芍药散治疗,并与同期采用厄贝沙坦治疗的34例患者进行比较。结果疗程结束后治疗组的24 h尿蛋白、尿白蛋白排泄率(UAER)明显降低,尿白蛋白肌酐比值(ALB/Cr)下降明显,与对照组治疗后比较差异有统计学意义。
由于早期糖尿病肾病早期在临床多无典型的症状与体征,对于血肌酐、尿素氮均在正常范围内的早期肾损害患者,往往难于发现损害。一旦出现肾损害病情均已到了中晚期,在治疗上将比其他肾脏疾病的更加困难棘手,可见糖尿病肾病的及时防治意义之重大。近年来,以阿托伐他汀药物为基础的联合用药、中医中药的普及应用和以限制血糖控制血压和开展健康生活方式等等的新理念与新方法在临床的应用,促使2型糖尿病肾损害的临床治疗效果得到了提高,同时患者的生命质量得到了明显改善。因此目前临床上对于2型糖尿病肾病防治的理念是早期诊断和早期治疗,只要能控制危险因素,保护靶器官才是最终目标。
摘要：2型糖尿病是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢疾病群,对人们的健康和生命造成极大的危害。目前,我国糖尿病在成人中的患病率以高达9.7%的百分比成为全球患糖尿病增长速度最快的国家中的一个。在2型糖尿病的并发症中肾损害对患者的影响深重,当2型糖尿病一旦发展到肾病,不仅治疗周期长,医疗费用高,且其中会有5%~10%会死于肾功能衰竭,使患者的生活质量严重下降,并给患者和家庭带来了沉重的负担。因此研究与探讨2型糖尿病肾病的致病因素、早期诊断与治疗一直是临床内分泌医学领域的重要研究课题。
关键词：糖尿病肾病,病因,诊断,治疗,进展
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