任何一种新药在得到许可上市之前, 都必须经过大量科学、规范的临床试验, 以证明该药对某种疾病治疗的安全性和有效性。新药的临床试验通常包括三个阶段, 第I阶段临床试验主要是研究人对新药的耐受性, 提出初步的、安全有效的给药方案, 以指导下一阶段的临床试验。试验中根据预先设计的剂量, 从初始安全剂量开始, 逐渐加大, 一般为6~8个剂量组。试验对象主要是健康志愿者, 也可选择部分病人, 统称受试者。一般而言, 该阶段所需受试者为20~80例。
本文讨论的内容是在给定剂量组的前提下, 贝叶斯方法在确定药物的最大耐受剂量 (Maximum Tolerated Dose, 以下简称MTD) 中的应用与改进。
关于确定MTD的最早的设计方案是Storer[1]在1989年给出的Up-and-Down方法。在该设计中, MTD被定义为导致至少6例的受试者中多于2人出现剂量限制性毒性的剂量水平。
具体执行时将选定最低剂量作为试验起始剂量, 每次安排3人进入试验, 并按下面方式进行剂量的增加:评估测试剂量下的受试者, 如果没有出现中毒现象, 则增加到下一个剂量;如果出现中毒现象, 但中毒人数不超过1人, 则在该剂量下重新评估另外3个受试者, 若总中毒人数不超过2人, 则增加到下一个剂量;否则, 停止试验且推荐前一个剂量为MTD。
Up-and-Down设计的优势是计算简单、容易临床实现;不足之处在于缺乏充足的统计依据, 不能充分利用试验数据, 对毒性估计的准确程度较差等。
1990年, O’Quigley, Pepe和Fisher[2]首次提出一种贝叶斯的方法——连续重新评估的方法 (即Continual Reassessment Method, 以下简记CRM) 来设计、分析致癌新药的第I阶段临床试验, 估计最大耐受剂量。该方案的设计执行如下。
(1) 试验前, 需要人为假定一条剂量-毒性曲线。常用的有Logistic模型、幂函数模型等。
(2) 根据临床专家的丰富经验为模型中的参数给出先验分布。形式常选为指数分布、均匀分布或截尾正态分布等。
(3) 给出可以接受的最大毒性概率Tp。将毒性概率最接近Tp的那个剂量 (该方案中定义为MTD) 作为起始剂量分配给第一位参加试验的病人。根据病人的中毒反应结果, 利用贝叶斯定理计算参数的后验分布, 求出后验均值, 重新给出剂量-毒性之间的曲线, 从而确定下一位病人的剂量分配情况。试验中剂量可以上升, 也可以下降。
(4) 每次将推荐剂量分配给一位病人服用, 并将以上过程持续下去, 直到预先指定的所有受试病人都参加完试验。
CRM方法的优点是充分利用了病人的全部反应信息, 在效能上优势明显。而且, 即使最初假定的剂量-毒性之间的曲线和实际情况有些偏差, 也不影响MTD的估计[3]。但是, CRM方法的试验时间很长, 且临床试验中起始剂量不从最低剂量开始、每次剂量的增加会超过一个剂量水平等新问题让大多数临床学者难以接受。
2000年, Gasparini和Eisele[4]提出了一种新的CRM方法, 因不需假定剂量-毒性曲线被称为Curve-free CRM。虽然O’Quigley (2002) [5]证明了两种方法实质上是等价的, 但Curve-free CRM仍有它的新意所在, 那就是:直接把试验剂量组的毒性概率向量看作参数后赋予先验分布, 然后根据所有受试者的中毒反应信息确定下组受试者的剂量分配。
该设计方案的缺点在于需要把所有的剂量组同时分配给受试者服用后才能进行计算, 这大大增加了中毒现象发生的频率, 且中毒程度难以预料。可以说, 试验中有悖人道主义精神的设计影响了其方法的临床实现。
2002年, Tao et al.[6]利用Gasparini和Eisele (2000) 给出的贝塔乘积先验, 提出了逐步连续重新评估的方法 (以下简称为逐步CRM) 。贝塔乘积先验是关于p1, ⋅⋅⋅, pD的分布, 这个先验很灵活, 可以根据各种已有信息或数据确定ia和ib。虽然独立贝塔变量的乘积不再服从贝塔分布, 但Fan[7]在1991年说明了与其前两阶矩相等的贝塔分布是该乘积的一个很好的近似分布。所以, 一般把pi1, ≤i≤D视为近似服从贝塔分布。同时, 毒性概率的分布取成单峰形式并要求边际分布的方差足够大, 为的是充分利用临床专家的经验, 并保证在没有中毒情况发生时剂量可以增加。
(2) 后验分布的计算
假设临床学者给出的毒性概率向量的估计为且接收第j个剂量水平处理的受试者人数为nj, 出现中毒反应现象的有xj人, 其中j=, 1⋅⋅⋅, i1, ≤i≤D。似然函数为
又令data, 1 (⋅⋅⋅, i) 表示 (x1, n1) , ⋅⋅⋅, (xi, ni) 中的信息。可以根据下面定理给出后验分布, 得到pj的后验期望。
定理1:设xj为参与第j个剂量组处理的nj个受试者中出现中毒的人数, j=, 1…i, 1≤i≤D. (θ1, ⋅⋅⋅, θi) 的后验密度为:
这里, G1 (, ⋅⋅⋅i) ={ (k1, ⋅⋅⋅, ki) :0≤kj≤xj1, ≤j≤i}。
2005年, 本人秉承逐步CRM思想, 给出了改进后的方法——引入启动规则的逐步CRM[8]。该方案中MTD定义为在毒性概率不大于靶概率的剂量水平中, 对应概率最接近靶概率的那个剂量。
设d1, ⋅⋅⋅dD为D个试验中给定的递增的剂量组, 引入启动规则的逐步CRM具体执行时包含两个部分。首先启动规则部分汲取Upand-Down设计思想, 从最低剂量开始安排受试者参加试验, 若无中毒情况发生, 增加到下一个剂量;若出现中毒现象, 执行逐步CRM部分, 即利用所有受试者的反应信息, 对前一个剂量下的毒性概率重新评估, 如果不超过目标概率, 增加到下一个剂量, 观测是否有中毒情况, 利用全部受试者的反应信息对该剂量下的毒性概率重新评估;否则, 停止试验并推荐前一个剂量为靶水平。
这种分配过程连续执行下去, 每次执行都要充分利用以前各组受试者的全部反应信息, 直到推荐出MTD。
引入启动规则的逐步CRM在试验中走一步看一步, 减少了暴露在高剂量下的受试人数, 大大降低了中毒百分比, 保护了受试者参与试验的安全, 同时保持了逐步CRM的优势, 每次分配剂量时都充分利用了前面受试者的反应信息, 提高了试验结果的可信度。
在新药的第I阶段临床试验中, 不论是贝叶斯方法的提出, 还是基于Up-and-Down方案设计的改进[9], 充分利用受试者的反应信息, 准确地推荐出药物的MTD, 同时最大可能地保护受试者避免暴露在高毒性剂量之下一直是统计工作者追求的目标。值得思考的是, 包括贝叶斯方法在内的各种方法的不断更新虽然在效能上优势加强, 理论意义有所突破, 但依然难于临床实现。目前, 在美国的第I临床试验中处于支配地位的仍然是传统的Up-and-Down方案设计。基于此, 今后改进的方向希望既能保留该方法的临床优势, 又能针对该方法缺乏充足的统计依据, 对毒性估计的准确程度较差等问题给予改进, 增强临床试验结果的可信度, 确保第II阶段临床试验有效进行。
摘要：在研究了新药第I阶段临床试验最大耐受剂量估计方法的基础上, 阐述了贝叶斯方法在该方面的应用与改进, 根据对每次改进的优势与不足的分析, 指出了今后试验设计改进的方向。
关键词：第I阶段临床试验,最大耐受剂量,贝叶斯方法
[1] Storer BE.Design and Analysis of Phase I Clinical Trial.Biometrics, 1989 (45) .
[2] O’Quigley John, Margaret Pepe, Lloyd Fisher.Continual Re-assessment Method:A Likelihood Approach.Biometrics, June1 99 6.
[3] Larry Z.Shen, O’Quigley John.Consistency of ContinualReassessment Method under Model Misspecification[J].Biometrika, 1996 (83) .
[4] Gasparini M, Eisele J.A Curve-free Method for Phase IClinical Trials[J].Biometrics, 2000 (56) .
[5] O’Quigley John.Curve-free and Model-based ContinualReassessment Method Designs[J].Biometrics June 2002 (58) .
[6] Jian Tao, Ning-zhong Shi, Jian-hua Guo and Wei Gao.Stepwise procedures for the identification of minimum effec-tive dose with unknown variances[J].Statistics&ProbabilityLetters, 2002 (57) .
[7] Fan, D-Y.the Distribution of the Product of IndependentBeta Variables[J].Communications in Statistics, Series A 1991 (20) .
[8] 史丽君, 陶剑, 史宁中.逐步连续重新评估方法——改进的确定药物最大耐受剂量的方法[J].东北师大学报, 2005 (3) .
[9] Wang Xue-li, Zhang Zhong-zhan, Tao Jian, Shi Ning-zhong.Incorporating Toxicity Grade Information In Up-and-DownDesign[J].Journal of Biomathematics, 2007 (22) .
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