新药的一般药理研究

新药的一般药理研究

新药的一般药理研究 篇1

药理学研究分为三类，即主要药效学（Primary Pharmacodynamic）、次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）和安全性药理学（Safety Pharmacology）。另外根据实验要求可能需要对安全性药理学进行追加和/或补充的研究（Follow-up and Supplemental Safety Pharmacology Studies）。一般药理学（general pharmacology）研究是指主要药效学作用以外广泛的药理学研究，包括次要药效学和安全性药理学的研究范畴。通过一般药理学研究，可以确定受试物非期望出现药物效应的情况，它可能关系到人的安全性；评价受试物在毒理学和/或临床研究中观察到的药物不良反应和/或病理生理作用；研究所观察到的和/或推测的药物不良反应机制。通过一般药理学研究，可为长期毒性试验设计提供参考，为临床研究和安全用药提供信息，为开发新的适应症提供信息。实验动物常用小鼠、大鼠、犬等。在体、离体系统均可用于一般药理研究。在体的一般药理学研究应尽量确定不良作用的量效关系和时效关系；离体研究应尽量确定受试物的量效关系。

一般药理是指新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究。是属于临床前研究的内容，其系统指标还是很多的。包括：

一、精神神经系统

1.直接观察给药后动物一般行为表现、姿势、步态，有无留延、肌颤及瞳孔变化。对用药后动物的行为活动进行定量评价，以示有无兴奋或抑制作用。

2.如出现明显的兴奋或抑制现象，应根据不同药物，采用不同实验方法测定其对小鼠或大鼠自发活动的影响。

二、心血管系统

1.测定并记录给药前后血压、心电，观察心电图的QRS、ST、T波、心率及心律的变化。2.在治疗有效计量，出现明显的血压或心电图的改变时，应进行相应整体或离体分析性实验，例如血液动力学、离体心脏等，以确定心血管系统的变化对主要治疗作用的影响。

三、呼吸系统

1.观察给药前后呼吸频率及深度的变化。

2.在治疗有效计量出现明显的呼吸兴奋或抑制时，应进行相应整体或离体分析性实验，例如，呼吸中枢抑制的实验法，肺流溢法，膈肌膈神经等实验方法，初步分析对呼吸系统的影响。新药临床前药理评价工作在完成主要药效研究的同时应完成一般药理研究。一般药理研究是指研究药物在它预期用于临床防、诊、治主要目的以外的广泛的药理作用。通过一般药理研究可以了解新药的全面药理作用，做到药尽其用。同时也是为全面开展毒性研究作准备，而且它本身也是全面毒性评价的重要组成部分。因此，现在各国有关新药评价的技术要求均把一般药理研究作为新药临床前药理评价必需完成的项目。如瑞典1974年制订的《药品登记规程》中要求：“新药研究讲行中，应作广泛的生物学筛选试验。所得结果与临床应用评价及危险性评价有关。”建议做中枢神经系统的主要功能试验，自主神经系统功能，特别是其体液传递机制、外周神经及其神经冲动传递和骨骼肌功能、心血管功能、呼吸系统功能、胃肠道的分泌与运动功能、肝功能、肾功能、内分泌功能等试验。各种作用都应采用二或三个剂量，最低剂量应与它在该种动物上主要药效作用的ED50一致。如果有些作用考虑可能成为该药的不良反应的话，还应测定它的阈剂量。世界卫生组织1975年制订的“人用药物评价准则”中指出当发现一个化合物具有某种药理活性时“应进行广泛的动物药理试验，从而测定是否有任何可供治疗应用的作用。”接着在药效研究部分指出，“应在机体的主要系统上进行研究，以提示药物的其它作用，不论这作用是希望的，还是不希望的。”“所得信息，不仅可用于探索治疗作用，还可指出潜在的不良反应，哪种组织应特别作形态研究，哪种代谢系统应该研究。”英国制药工业协会1977年发布的“新药产品临床前及临床试验准则”中也指出“应在多种哺乳动物身上，研究其对主要器官系统的药理作用。”特别是精神行为、心血管系统和呼吸系统还提出了一些具体指标。我国1985年颁的《新药审批办法》附件五《新药药理、毒理研究的技术要求》中也要求对新药进行一般药理研究，观察药物对神经系统、心血管系统和呼吸系统的作用。但要求很低，与国外有较大的差距。下面拟分别从药理学和毒理学角度来探讨一般药理研究的意义，并就一般药理研究方法的规范化和个体化问题作一些讨论。

一、从药理学角度看一般药理研究

药物应用到人体，随着血液循环分布到体内各器官组织。因此应用一个新化合物之前理应对它的全面作用有一个基本认识。否则连对主要药效作用的评价也可能有片面性。如吗啡类镇痛药的评价若单评价它的镇痛作用，局限在分析镇痛的量效关系、时效关系等就不可能作出正确的选定。因为镇痛药的好坏，不只是决定于它的作用强度和时间，还决定于它的呼吸抑制作用、成瘾性等不良反应的强弱和安全系数的大小。只有对它的全面药理作用有了基本了解才能对主要药效作用作出正确的评价。既然药物作用在整体，对它就应有一个整体的了解。

其次，一般药理研究还有助于对新药药理机制的了解。新药的作用部位在哪里，作用方式是什么，只有做了全面的药理观察才能有所认识。如果一个降压药物，只知道它的降压强度和作用时间，在临床上还是不便应用的。只有通过一般药理研究，分析清楚这药物的作用部位是中枢，还是心脏、神经节、外周血管、离子通道，才能在临床应用时正确掌握适应证。我们对药物的作用了解得越全面深入，我们就越能掌握应用它，它也就越能成为治病的有力工具。

此外，一般药理研究还有利于新的药理作用的发现，有利于一药多用。我们在总论中讨论新药发现的途径时曾谈到综合筛选的方法是现在很多国家发掘新药药理作用的一种手段。这种综合筛选法与新药的一般药理研究往往是结合起来进行的。

首先要说明的是，作为寻找新药的途径之一的综合筛选法与作为新药药效评价的基本要求之一的一般药理研究在目的和内容上是并不相同的。严格说来，是两个范畴里的工作。综合筛选法目的是找药，是对新的化合物进行普遍的药理作用过筛，通过过筛发现可用的药理作用。新药评价中的一般药理研究是对已初步选出的化合物进行系统的药理作用观察，急取全面地了解该药的作用范围和特点，以便对它作出正确的评价。前者希望面铺得宽些，可以有层次地阶梯筛选，务期不要漏筛。后者希望有针对性一些，在基本保证各系统药理作用观察的前提下，要结合该药主要药效作用的有关项目来观察，尽量能与主要药效作用进行定性、定位、定量的比较。从综合筛选的目的来说，有条件的可以多做一些，没有条件的可以少做一些。观察的指标可以与它的主要药效作用毫无关系，也可以与将来人体应用毫无关系，如一个抗癫痫药，可以看看它有没有抗菌作用，有没有抗肿瘤作用，也可以看看它有没有对心血管系统或呼吸系统的作用等，只要有条件，都可以做，如果没有条件也都并不是必须做。但是从新药评价中一般药理研究的目的来说，情况就不完全如此。同样拿这个抗癫痫药来说，它有没有抗菌作用，有没有抗肿瘤作用，是不必回答的问题，那是与作为抗癫痫药没有关系的作用，阴性结果、阳性结果都不必写进报批材料，因为这与它能否作为一个癫痫药无关。如果真发现了很有价值的阳性结果，而且有实用价值的话，那就是原来那个抗癫痫药的新的适应证。一个药发现了新的适应证，等于发现了一个新药，按我国《新药审批办法》中新药的分类属于第五类，那就应该再按第五类新药的要求做齐所需的资料后作为又一个新药报批，而不是作为原来那个抗癫痫药一般药理作用的一部分。但是，就这个抗癫痫药来说，它对心血管系统和呼吸系统等有无作用，则是必须回答的问题。因为用到人体上后药物是分布到全身的，它对机体主要器官系统的作用我们必须有一个基本认识，而且实验结果不论是阴性，还是阳性，都必须在报批材料中一般药理研究部分写进去，各实验室设计的药理筛选谱千差万别，极不一致。而作为新药药效评价的基本要求之一的一般药理研究，各国制订的“准则”、“指南”或“技术要求”中的规定却基本相同，都很原则。本节一开始介绍了1974年瑞典的规定。其它国家的也大致相仿。WHO仅写了“应在机体的主要系统上进行评定，以提示药物的其他作用，不论这种作用是希望的，还是不希望的。具体的实验设计则随药物的种类不同而异。”它没有规定具体的项目。我国《新药审批办法》的技术要求中也只提要观察药物对神经系统、心血管系统和呼吸系统的作用。但各国都要求做一般药理研究这是毫无异议的，而且要在“机体的主要系统”上进行研究也是肯定的。那么单就这一点，工作量就相当不少了。

由此可见，寻找新药的综合筛选法与新药评价的一般药理研究在目的和内容上是不同的。这是从概念上首先必须明确的一个问题。但是，两者在做法上又有一定的类似之处，所得的结果，又是可以互为参照的。也就因为有这点关系，很多工作者，容易把这两项工作合并在一起，特别是这两项工作一般都是在同一个实验室内完成的，采用的手段又有很多相同之处，这就更容易把这两者混同一体。在明确了这两者的关系之后，对它们之间在做法上的类似之处和所得结果的可以互为参照这方面，就可以合理地运用了。一般药理作用研究所得的信息当然可用来作为寻找新药的参考，因而构成综合筛选工作的一部分；综合筛选中所得关于药物对各主要器官系统作用的信息当然也可用来作为了解该药全面药理作用的参考，因而也同样可以构成该药药效评价中一般药理研究工作的一部分。就因为有这一点关系，我们在具体工作中完全应该努力通过完善的设计把这两部分工作结合起来进行，以求取得较佳的效果。但是，事实上，目前很多实验室，正因为对这两者的差异性和相关性认识不充分，因而从他们设计的药理作用谱来看，不论是满足综合筛选的要求，还是满足新药一般药理研究的要求都显得不够。有关这个方法学问题将留待本节最后两部分讨论。

二、从毒理学角度看一般药理研究

新药的毒性评价当然靠急性毒性、长期毒性、特殊毒性等各种毒性评价手段。但是，长期毒性评价之前往往以急性毒性和一般药理研究作为先导。这是因为长期毒性试验投资较大，费时费工较多，因而对实验设计的要求更高。

通过一般药理研究可以比较全面地普查一下药物的主要作用部位、作用性质和作用特点，这对长期毒性试验的实验设计是重要的参考。固然长期毒性试验在指标、剂量、观察期限、用药途径、动物品种和数量等各种要求方面各国都有一个基本的规定，但结合各药特点还应该有一些针对性更强的设计。特别是特殊指标的设计。如我国《新药审批办法》的技术要求中对长期毒性试验观察指标的规定，既有一般共同的要求，也有一些特殊的要求，如：“必要时．．．”，“凡有可能引起．．．应增加．．．检查指标”，“有些药物．．．”，“对引起．．．的药物，．．．”，“对．．．的特殊品种新药，．．．”，“有的新药．．．”等。那么，怎样才能明确这个新药是属于哪一个“．．．”呢？这就要通过一般药理研究来明确。从这个意义上来说，一般药理作用起着为做长期毒性试验打基础的作用。没有这个基础，长期毒性试验的设计很可能有漏洞，如果长期毒性试验没有达到要求而需返工的话，损失就大了。其次，长期毒性试验的剂量选择也是一个难题。要在三个剂量内达到高剂量组有部分动物出现毒性反应或死亡，而低剂量组应略高于药物对动物的有效量而不出现任何观察指标的异常。这样的选下剂量当然是非常困难的。如果选得不合适，长期毒性试验没有达到要求而需返工的话，损失也就大了。而要选好剂量，就要靠急性毒性试验和在一般药理研究中所测得的各种阳性指标的药物有效量来综合判断。此外，决定给药途径，用药方法等也都少不了要参考一般药理研究所得的结果。

除作为长期毒性试验前的基础外，一般药理研究本身还是各种毒性试验必不可少的补充。急性毒性试验、长期毒性试验和特殊毒性试验等各种毒性试验固然可以从很多方面反映药物的毒性作用，但毕竟还有不少毒性作用不是用上述这些试验所能发现的。如一般毒性试验中很难发现药物对高级神经活动的影响，但用迷宫试验，条件反射试验或操作式条件反射试验就不难发现它们的阳性作用。在一般毒性试验中药物对行为活动的影响也只能在动物自然状态下作一些粗略的观察，但用一般药理手段，如小动物自发活动描记、转笼、转轴、爬坡、平衡木、抓力试验、张力试验、焦虑试验等就可以作较精细的检测。在一般毒性试验中只能采集血、尿、粪作标本来分析有关的形态与生化指标的变化，采集骨髓就较困难了，至于采集组织标本，如脑、肝、心、肾等，那在长期毒性试验进行期间是无法完成的。只能同时单独设计药物对某种组织内某一指标影响的观察。有时进行单项药理实验，反而可以很快说明问题。长期毒性试验最常用的动物是大鼠和狗，偶也有用兔或猴的。但有些毒性作用在这些动物上是很难做出来的。如皮肤过敏试验和维生素C缺乏试验要用豚鼠，白内障要用鸭子等。这些也只有单独设计实验才能得到确切的结果。有些毒性作用虽然可以在上述大鼠和狗等常用动物中出现，但往往需要特殊的器械和设备，进行检查需要有特殊的给药方案和观察时间，如检查眼毒性、耳毒性等这些特殊项目的毒性试验如果在长期毒性试验中一起观察，将互相干扰，难以全面满足要求，倒不如单独进行试验可以较快地说明问题。

在长期毒性试验中发现的阳性变化，往往只是发现了一个“症状”，提供了有某一变化的信息。至于这一变化的性质、程度、病变部位等，往往不是在长期毒性试验中能反映出来的，如用药后在长期毒性试验的动物身上出现血压下降，若不结合做一般药理研究，血压下降就只是一个“症状”，无法知道这是药物的直接作用，还是间接作用；也无法知道这是药物作用在中枢、在神经节、在心脏、在交感神经末梢、在副交感神经末梢，还是直接作用在血管壁平滑肌。而同时结合作一般药理研究，要说明这些问题，无疑是并不困难的。对于一个阳性的毒性症状来说，了解这些作用是完全必要的。

有些动物实验上发现的药理作用与某些人体不良反应有着比较密切的联系，根据动物的药理作用往往可以预测人体不良反应。如有抗组胺作用的药物，往往在人体应用时有倦怠、思睡；有神经节和节后阻滞作用的药物，往往有阳痿、直立性低血压；麻醉对抗剂，往往有幻觉；单胺氧化酶抑制剂，往往有体位性低血压；炎症抑制药，往往有胃肠道功能障碍；抗胆碱药，往往有口干、尿闭；广谱抗生素,往往有腹泻；α肾上腺素受体阻断剂往往有心动过速；精神安定药往往有震颤麻痹症等。

一般药理研究可以采用不同动物：既可以用常用的实验动物，也可以用各种模型动物和稀有动物，直至家禽、爬虫、昆虫等。可以采用不同层次的模型：即可以用整体模型，也可以用离体的器官、细胞、亚细胞、分子水平上的模型。可以采用不同的用药途径：既可以用静脉、口服、皮下、肌内及局部用药，也可以将药物注入腹腔内、动脉内、脑室内、脑内、器官内及经呼吸道吸入等。可采用处于不同状态下的动物来观察：既可用清醒动物，也可以用麻醉动物、去神经动物及经各种手术处理后的模型动物等。可以采用不同的实验仪器来测试：既可以用一般的常用仪器，也可以用比较先进的生理生化药理仪器。这样，一般药理研究所能动用的手段就远比长期毒性试验为多，因而所能得到的信息也就远比长期毒性试验为丰富。当然各种药理分析试验所得的药物毒性方面的信息最终都必须在整体上验证才有意义，否则也容易得出脱离实际的结论，但一般药理研究是毒性试验的重要补充这一点是毫无异议的。瑞士著名药物毒理学家Zbinden和德国著名药理学家Gross一起曾主持编写过“毒理学中的药理方法”专辑，组织了世界各国各系统药理学家撰写了评价药物对各系统作用的实验模型、方法、标准药及剂量等。范围涉及自主神经药理、心血管药理、肺、气管功能、胃肠道药理、血液凝固及血小板功能、内分泌药理、行为药理和神经精神药理等。内容非常丰富，可以参考。

三、一般药理研究方法的规范化

新药药效评价工作中一般药理研究的方法需要不需要规范化？能不能规范化？作为新药审批资料用的一般药理研究最好规范化。这样可以使研究者有所准绳。也因此可以使工作更合乎新药评价的客观要求。当然这种规范化只能是对最基本的要求规范化，而不可能要求不同类型新药的一般药理作用观察项目都按同一的规范来做。

正如本节第一部分指出，由于很多作者没有明确区分作为寻找新药的综合筛选和作为新药评价的一般药理研究之间的差别，因而在实验设计上往往混同一体。结果对两者的要求都没能满足。

先从新药的综合筛选说起。本书总论中提到过一些实验室综合筛选方案。虽然作为多指标过筛来说，比单项指标过筛是进了一步，但从对新化合物作普遍的药理作用过筛来说，那还都显得不够。这不够主要还不是指标数量的不够，而是指标覆盖面的不够。各实验室设计的方案多半是各自原先研究方向上指标的扩大，因而都还留下比较浓重的本实验室传统研究方法的色彩。真正按药物作用类别科学而系统地设计一套筛选分析方案，象无机分析化学那样严密而高效的分析谱，还没有见到。如美国艾齐伍特兵工厂设计的30多项指标的筛选谱，显然是从研究失能性化学毒剂的要求发展而来的，主要反映了小鼠行为活动的变化。日本东京大学药理系Takagi设计38项指标的小鼠神经药理作用筛选谱，和瑞典Campbell实验室设计的16项指标过筛谱，也都主要只是反映了精神行为活动和间接地反映了一些自主神经系统作用。美国Irwins和日本高木敬次郎设计的三个模型结合的方案虽然可以分析判断72项药理作用，在同类筛选谱中是比较好的一个，但它主要也只是反映了药物对神经系统，精神行为和心血管系统方面的作用。它仍然覆盖不了诸如对呼吸系统、胃肠系统、泌尿生殖系统、血凝系统、免疫系统、内分泌系统等各方面的作用，更不用说其他如抗肿瘤、抗微生物、抗寄生虫、抗辐射、抗毒以及抗各种病理模型的作用了。比以上设计更进一步的是1977年Preziosi的设计。他用28套试验，可对动物精神行为、神经系统、心血管系统、呼吸系统、胃肠功能、利尿活性、子宫作用及基本内分泌作用等方面作观察。覆盖面广泛得多，但仍不全面。而且所用方法也比较麻烦，如其中10套完全用的是狗，有些酶活性测定用了大鼠离体肝脏灌流。这些都不是一般实验所能常规进行的。因此作者报道后，至今没有被广泛应用。可见综合筛选谱的设计还远没有解决。当然这个问题是十分艰难的。真要解决，还得下大功能进行系统工程设计。看来，一张平面谱是不够的，需要分层次实行阶梯筛选。也许真的需要象无机分析化学那样先撒大网，区别药物类别；再按不同类别的药物，作第二层药理谱分析，然后再逐步有梯次地深入研究下去。

作为新药评价中一般药理研究的规范化，比以上综合筛选药理过筛谱的规范化要好解决一些。我国《我药审批办法》中目前的规定要求各种药理作用的新药都要用产生主要药效作用的剂量与给药途径（溶于水的药物应静脉注射），对清醒或麻醉动物进行以下一般药理研究。

１．神经系统 仔细观察给药后的活动情况和行为变化。

２．心血管系统 观察记录心率、心电图、血压等的影响。

３．呼吸系统 测试对呼吸频率和深度的影响。

当然仅就这三项指标来说，是容易达到的。没有具体规定动物品种，可以用小鼠、大鼠、兔或猫。其他试验条件，可以与研究主要药效学相同。我们不妨以这几项要求的进一步具体化作为初步规范化的内容。随着今后实验条件的改善，技术设备的进步，再充实对基他主要系统作用的观察。但有鉴于各国新药评价的“准则”，“指南”等材料中对一般药理学的基本规范，既订得比较明确，但总的还比较原则，看来对各类药物共同要求的项目只能是比较基本的东西，过于复杂的要求，只能针对各种具体药类分别提出。

四、一般药理研究方法的个体化

一般药理研究需要列入规范的项目只能是最基本的项目。一个新药临床前一般药理学评价到底要做多少工作？做哪些指标？这要因药物类型和应用目的而定。例如评价一个用于防日晒或昆虫咬伤的局部应用药物和评价一个用于抗炎的局部应用的类固醇类药物就很不相同。又如，一个食欲抑制剂，一个精神振奋剂和一个用于良性直立性低血压的药物，即使它们来源于同一系列化合物，但对它们的临床前评价在某些方面就差别很大。用于减轻体重的食欲抑制剂在临床多用于青年或壮年人，其中又多为育龄妇女，临床前评价需要重视致畸变作用和对内分泌的作用。治疗良性直立性低血压病的药物在临床前实验要观察体位改变对系统血压的反射性调节、心排出量和脑血流量的影响，还要观察药物的安定作用、抗抑郁作用以及对一般器官系统的作用。精神振奋药则又有其特点，首先这灯药多用于老年人，老年人的心血管疾患和死亡率自然较高。其次这类药也用于儿童，因而在临床前药理学评价中既要注意对心血管系统的作用，又要注意对儿童行为的影响。一般药理研究的设计要尽量做到有针对性。

下面试以Zwagemmakers等1980年报道的Secoverine的药理学为例，讨论一下新药一般药理作用研究的设计。Secoverine是一个有抗毒蕈碱作用的解痉剂。作者设计了下列药理作用谱：

（一）Secoverine的药理学（Ⅰ．抗毒蕈碱作用和解痉作用）

１．离体解痉作用

（１）一般离体试验：豚鼠回肠和结肠，大鼠空肠、回肠、结肠和子宫，小牛气管等标本上对抗氨甲酰胆碱、5－羟色胺、组胺或氯化钡的致痉作用。

（２）对M－受体的亲和力试验：在小鼠回肠、大鼠空肠和小牛气管肌上测定抗氨甲酰胆碱和糠三甲铵的PA2值，并与阿托品作比较。

２．在体解痉作用

（１）豚鼠回肠

（２）大鼠回肠

（３）狗回肠

（４）狗结肠抗吗啡致痉

（５）大鼠子宫自发收缩

（６）小鼠胃肠道活性碳推进

（７）大鼠膀胱排空时间

３．在平滑肌和Ca2+作用的相互影响

（１）在经Ｋ＋去极化的豚鼠盲肠带上对Ca2+收缩作用的影响。

（２）Secoverine松弛Ｋ＋引起的大鼠子宫收缩，然后观察Ca2+对它的影响。

４．抗烟碱作用

（１）离体豚鼠回肠的抗烟碱作用

（２）猫上颈神经节节前和节后神经刺激引起的瞬膜收缩试验。

（３）大鼠膈神经－膈肌试验

（４）大鼠抗烟碱痉厥

５．抗胆碱副作用

(1)小鼠扩瞳

(2)小鼠抗匹罗卡品作用

(3)小鼠抗乙酰甲胆碱的流涎和流泪

(4)大鼠胃液分泌

(5)大鼠胃排空

(6)小鼠抗氧化震颤素的镇痛

(7)小鼠抗毒扁豆碱致死

６．其它有关解痉作用

（１）离体大鼠输精管加强去甲肾上腺素作用

（２）局部麻醉作用

（二）Secoverine的药理学（Ⅱ．一般药理作用）

１．对循环和呼吸

（１）猫血压

（２）肾性高血压大鼠的血压

（３）狗血压

（４）猫最大dp/dt（５）麻醉狗心电图

（６）麻醉猫脑电图

（７）清醒家兔脑电图

（８）离体兔心冠状循环

（９）离体豚鼠心耳的心肌收缩力（１０）离体豚鼠心耳的心率和收缩力

（１１）大鼠心室条收缩

（１２）清醒家兔呼吸

２．对中枢神经系统的作用

（１）加强环已巴比妥麻醉

（２）抗惊作用，小鼠电休克、戊四氮休克

（３）小鼠自然活动

（４）小鼠抗四苯喹嗪的睑下垂

（５）大鼠食物消耗

（６）利血平化大鼠的活动性降低

（７）抗电刺激小鼠脚引起的攻击

（８）抗隔离小鼠引起的攻击

３．其他作用

（１）小鼠直肠体温

（２）运动协调

（３）镇痛

（４）消炎

（５）抗ADP引起的血小板凝集

（６）对解毒机制的影响

（７）对水和电解质排泄的影响

（８）大鼠血糖

（９）肾上腺素神经阻断作用

４．急性毒性试验

（１）对小鼠和大鼠的神经毒性和死亡率

（２）大鼠胃粘膜溃疡

（３）在Shay手术大鼠上的致溃疡作用

（４）对大鼠乙酰水杨酸形成溃疡的作用

（５）对大鼠利血平形成溃疡的作用

（６）在Shay手术大鼠上对水杨酸含量的影响

（７）小鼠局部组织刺激作用

下面将这个具体药物的临床前药理评价工作的设计讨论一下。第一部分是主要药效研究，用比较多的指标观察Scoverine的抗毒蕈碱作用和解痉作用，并以药物对去甲肾上腺素、5-羟色胺、组受、氯化钡等作用的影响作为对照，进一步肯定该药的性质是抗毒蕈碱作用。实验中安排了一组抗胆碱副作用，既是主要药效研究的一个方面，也是检验该药的广泛适症证。实验项目中用了两种以上动物；有整体的、也有离体；有正常动物，也有病理模型动物（本例中抗胆碱副作用的实验，大多是病理模型，包括用药物造成的中毒模型）；有不同的给药方法；实验中也自然会有不同的剂量。因此作为主要药效研究来说，是可以的了。当然也不是没有缺点的。譬如，中枢抗毒蕈碱作用的指标很少。第一部分的１、２、３部分没有一个中枢指标。第４、５项中也只有抗烟碱引起痉厥，抗氧化震颤素的镇痛算中枢作用。抗毒扁豆碱致死基本上反映了中枢作用，但要全面反映该药的中枢抗毒蕈碱作用无论如何是不充分的。

第二部分是一般药理作用。好的方面是不仅对循环、呼吸、精神行为和神经系统的作用进行了观察，而且还观察了部分其它药理作用，如对消炎、血小板凝集、解毒机制、代谢、内分泌和对胃粘膜的刺激作用等。这些作用大多围绕本药特点来展开，当然也难免有些指标是该实验室现成的方法套用一下，这也无可厚非。作为报批的要求在多数国家是可以的了，但作为对一个新药全面药理作用的了解，也还嫌不够。首先并不是各主要系统的作用都观察了。其次，在所观察的系统中仍有不足之外。如中枢作用的指标都比较粗，没有一项反映高级神经活动的。在指标分类上也有一些混乱，如把脑电图的作用放在循环呼吸中，局部麻醉作用列在第一部分主要药效中，对肾上腺素系统的作用分列在两个不同的部分，对胃粘膜的溃疡作用作为急性毒性试验。这些当然算不了太大的问题，但也是疏漏的表现。

通过上面Secoverine的例子想说明两个问题。一方面，这是一个可供参考的例子，主要药效与一般药理的指标设计较多，能围绕该药的特点来设计。这是可取的。另一方面也说明，即使到80年代初，从正式报道介绍的比较好的代表性药物来看，国外在一般药理研究的设计上仍然不是无懈可击的，更不是尽善尽美的。因此各国正式公布的新药报批要求中对一般药理研究的各种规定大多也比较原则。我们的意见是应尽量多地就各新药对机体各主要系统的作用作出研究。当然，对每一系统的作用开始时不必做得很深很细，首先是回答对该系统“有没有作用”，然后才是回答“是什么作用”作用在哪里”和“为什么会有此作用”等。

新药的一般药理研究 篇2

新药研发是关系国计民生的重要行业,从国家层面来看,新药研发能力在一定程度上集中体现了一个国家的综合实力与发展程度。为了全面提升我国的新药创新与研发能力,国家多部委于2008年联合启动了“重大新药创制专项”,特别是在全国范围内布局了15个“综合性新药研究开发技术大平台”(以下简称“大平台”)。“大平台”建设目标是依托全国高校和科研院所的基础研究和技术创新能力,围绕创新药物研发的各个环节,建立能够覆盖创新药物研发临床前阶段全过程的完整技术链,从而整体提升我国在创新药物研发的源头创新和对重大新药的创制能力,因此“大平台”承担单位应当成为我国新药研发源头创新的主体。

如何科学、客观评价这些创新主体的研究实力和发展潜力?目前尚缺乏相关的研究报道,本论文试通过科学计量学方法,分析和评价各“大平台”承担单位2001～2010年在药理/毒理学研究领域的进展。药理/毒理学属于交叉渗透性很强的一门学科,新药研发链上的诸多环节均涉及到药理/毒理学的研究或相关技术的应用;同时,Scopus等各大国际数据库中药理/毒理学(Pharmacology/Toxicology)收录的期刊实际上覆盖了药物化学、天药产物、药物分析、药剂学、药理学、毒理学、药代动力学等新药研发临床前研究阶段主要环节所涉及的学科,因此药理/毒理学研究领域的计量学分析可在很大程度上反映一个机构的新药研发能力(特别是临床前研究阶段)。据此,本文试通过研究各“大平台”承担单位2001～2010年在药理/毒理学领域计量学指标的变化趋势,以期能为客观评估“大平台”新药研发的综合能力与发展潜力提供参考依据。

1 数据来源和处理方法

所有数据都来源于目前世界上收录科学文献最全面的摘要与索引数据库——Elsevier公司的Scopus数据库,该数据库收录了18000多种期刊。数据查询日期为2011年9月,各个单位相同年份的数据保持同步查询,检索式为AFFIL(institute name)AND PUBYEAR 200* AND (LIMIT-TO(SUBJAREA,“PHAR”))AND(LIMIT-TO(LANGUAGE,“English”)。

15个综合性新药研究开发技术大平台中有3个大平台“天津市国际生物医药联合研究院管理中心、山东省重大新药创制中心和广东华南新药创制中心”分别由南开大学、山东大学以及中山大学牵头,故研究的是后3个单位;上海医药工业研究院、中国中医科学研究院及军事医学科学院在药理/毒理学领域发文量极少,不做研究;复旦大学/第二军医大学、华中科技大学/武汉大学分为4个具体单位研究,故共研究14个单位。

2 结果和分析

2.1 发文量和MAI指数研究

14个大平台单位在10年间的发文量增幅较明显,由图1可知,特别是2005年以后发文量有了较大的提升。其中,第四军医大学和四川大学由于2005年发文基数较少,2010年的发文量分别是2005年的6和4倍;其次就是中国药科大学的发文量提升较快,由2005年的不到100篇到2010年的超过200篇,而且2009和2010两年的发文量均位于第一位。

1981年Price提出使用修正活跃指数(Modified Activity Index,MAI)作为量化指标,以比较不同国家/地区/单位在考察时间范围内某一学科领域的发文量[5]。如果MAI低于100,则表明该单位的研究水平低于国家平均水平,反之则高于国家平均水平。

MAI的计算方法如下:MAI=[(Ci/C0)/(Wi/W0)]×100

其中:

Ci:在i年里,所考察的单位在某特定研究领域发表的文献总量,

C0:在研究的时间范围内,所考察单位在某特定研究领域发表的文献总量,

Wi:在i年里,国家范围内在某特定研究领域发表的文献总量,

W0:在研究的时间范围内,国家范围内在某特定研究领域发表的文献总量。

图2显示的是各单位10年间的MAI指数变化情况。2006～2010年各单位的MAI平均值有12个单位超过100,其他两个单位也接近100;而2001～2005年各单位的MAI平均值只有5个单位超过100,最低的只有45。说明在“十一五”期间各单位的发文量有了较大提升,整体高于我国平均水平。

2.2 被引频次和PEI指数研究

引证数据已经成为论文、作者、期刊甚至研究机构学术水平评价的公认标准,论文被引次数越多,则说明文章的影响力越大[6]。

由图3可知,与各单位从2005年发文量有较大提升相对应,各单位2006～2008年各年的总被引频次基本上都大于2001～2005年各年的总被引频次。2009和2010年的被引时间较短,故总被引频次还未到高峰。

2001～2010年发表论文的总被引频次变化

出版效能指数(Publication Efficiency Index,PEI)也是Price在1981年提出,由上述MAI指数衍生而来,以比较不同国家/地区/单位在考察时间范围内某一学科领域的影响力[5]。如果PEI低于1,则表明该单位的研究水平低于国家平均水平,反之则高于国家平均水平。

PEI的计算方法如下:PEI=(TNCi/TNCt)/(TNPi/TNPt)

其中:

TNCi:所考察的单位在某年在某特定研究领域发表文献的总被引频次,

TNCt:国家在某年在某特定研究领域发表文献的总被引频次,

TNPi:所考察的单位在某年在某特定研究领域发表的文献总量,

TNPt:国家在某年在某特定研究领域发表的文献总量。

图4研究的是各单位2001～2010年的PEI指数变化,2006～2010年各单位PEI指数平均值有13个单位超过1,而2001～2005年只有9个。各单位2006～2010年的PEI指数平均值在0.94～1.37,其中以复旦大学(1.37)、中山大学(1.29)、南开大学(1.24)、武汉大学(1.22)和北京大学(1.21)位居前列;有8个单位2006～2010年的PEI平均值超过2001～2005年的平均值。

作者自引率过高的话则说明论文受关注的程度不高;但保持一定的作者自引率也是必要的,说明课题研究具有连续性。Scopus数据库给出了作者自引率的数据,由图5可知,各单位2006～2010年作者自引率维持在20%左右,与2001～2005年相比有下降并稳定的趋势。

2.3 h-指数研究

h-指数是美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校的物理学家Hirsch[7]于2005年提出的一项用于科学家个人绩效评价的文献计量学指标。一个人的h-指数是指他至少有h篇论文分别被引了至少h次。h-指数综合了引文影响力和论文产出量双方面的因素,自2005年提出以来,得到了国内外情报学界和科技期刊界的广泛关注,并由用于科学家个人评价迅速扩展到期刊、机构、国家等方面的科学评价。

从图6可知,各单位论文的的h指数2005～2007年到达一个高值,一是说明2001～2004年发表的文章数量少也可能被引次数同时也少,二是说明2005～2007年发表的论文到了被引高峰。其中中科院上海药物所、北京大学、沈阳药科大学、中国药科大学、复旦大学的h指数最高都超过20。

图7列出了除了作者自引后的h指数,和图6数据相比,绝大多数相差值为1或2,和图5结果作者自引率较低相对应。

2.4 零被引论文率和TOP1论文数研究

零被引论文率,是指在一定时期内从未被引用的论文所占的百分率,是反向评价指标,主要反映发表低质量论文的多少。零被引论文率用于科研论文反向评价具有一定的合理性和必要性。从图8可以看出,各单位历年零被引论文率均在较低的数值,即使在近3年论文的被引还未到高峰的情况下,零被引论文率的均值分别仅有10%、15%和32%;而且,14个单位历年零被引论文率的平均值均低于我国整体平均值。

在某个学科领域内,按统计年度的论文被引次数降序排列,占世界总发文量前1%的论文为TOP1论文。由表1可知,总体上各单位TOP1论文数量均较少,一些单位10年内一篇TOP1论文也没有。与中国整体TOP1论文数量较少相对应。结合图7各单位零被引论文率低的结果,可知各单位发表的文章中等质量的居多。

2.5 发文期刊种数和修正SJR研究

一个国家或一个研究机构的基础科学研究水平可以由发表论文的情况所反映。发文期刊种数的多少可以反映论文的学术影响面,尤其在国际高水平期刊发表的论文数量,常被作为定量判断的标志[8]。而被SCI收录的期刊目前公认为权威期刊,因此本文还研究了各单位发文的期刊种数,其中有多少种期刊被SCI收录,以及按照各SCI期刊发文量的多少进行修正的SJR值,有研究指出SJR值可作为IF(JCR)的替代工具,可能由于它同时兼顾期刊被引的数量与质量,其期刊评价效果更优[9]。

如表2所示,发文的期刊种数2010年与2005年相比,均有了较大幅度的增加,其中第四军医大学、中国药科大学、第二军医大学、山东大学和中山大学都增加了2倍以上;而且平均95%以上是SCI期刊;修正SJR值2010年与2005年相比,除了少数单位持平外,其他单位都有不同幅度的增加,其中尤以第四军医大学增幅最大,说明该单位在影响力大的期刊上发文较多。

注:修正SJR=∑单种期刊发文量*期刊SJR/总发文量

3 讨论

2006年,党中央、国务院决定实施国家重大科技专项。其中,“重大新药创制”科技专项经过两年的调研,编写了实施方案,于2008年初经过国务院常务会议批准正式实施。15个综合性大平台成为药物创新的重要基地。各单位取得的新药证书、专利数量等已有报道[10],可见各单位在“十一五”期间新药创制成果显著。但是新药研发能力的评价是一个复杂体系,新药的研发周期很长,这提示我们可以采用定量评价技术指标体系来进行即时评价。

本文利用科学计量学方法,研究各单位2001～2010年在药理/毒理学领域各项计量学指标的变化趋势。结果显示各单位在十年间的发文量呈稳步上升趋势,特别是2005年以后开始显著增加;2006～2010年MAI指数比2001～2005年有明显提高,2006～2010年各单位MAI指数平均值有12个单位超过100。和发文增加相对应,总被引频次2006年开始大幅增加,2006～2010年PEI指数比2001～2005年有较大提高,2006～2010年各单位PEI指数平均值有13个单位超过1;论文被引率高,而作者自引率并不高;发文期刊种数2010年与2005年相比有大幅增加而且发文的期刊中有95%是SCI期刊。同时也看出一些问题:TOP1论文数量很少,h指数不大,一方面说明各单位发的文章拔尖的不多,另一方面也可能与中国的SCI药学论文的被引延迟有关[11],相比于发文量这个即时指标而言,被引频次的评价功能比较滞后,如果2006～2010年的发文到2012年甚至以后再研究它们的被引频次,TOP1论文数量以及h指数等指标可能会有一定的变动。

本文研究结果说明“重大新药创制”综合性大平台承担单位科研投入增加后,科研产出也相应增加,2006～2010年的MAI、PEI等指标与2001～2005年相比有较大提升,文章主要发表在SCI期刊上,而且发文期刊的影响力后五年与前五年比也有了较大的增幅。表明十一五期间“重大新药创制”综合性大平台整体取得了显著的成果。

参考文献

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[2]MAEDA K,RAHMAN M,FUKUI T.Japan’s contribution to clini-cal research in gastroenterology and hepatology[J].J Gastroenterol,2003,38:816-819

[3]GUAN J,MA N.A comparative study research performance in com-puter science[J].Scientometrics,2004,61(3):339-359

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[5]PRICE D DE S.The analysis of scientometric metrics for policy impli-cation.Scientometrics,1981,3:47-54

[6]丁佐奇,郑晓南.期刊影响因子、论文被引证次数与学术质量评价的矛盾分析[J].中国科技期刊研究,2009,20(2):286-288

[7]HIRSCH J E.An index to quantify an individual’s scienti c research output[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2005,102(46):16569-16572

[8]王璞,刘子扬,刘雪立.2001～2010年Nature和Science发表我国科研论文及其学术影响力——基于SCI数据库的综合分析[J].中国科技期刊研究,2011,22(6):844-847

[9]王一华.基于IF(JCR)、IF(Scopus)、H指数、SJR值、SNIP值的期刊评价研究[J].图书情报工作,2011,55(16):144-148

[10]医药经济报.新药创制专项成果超预期[EB/OL].http://www.hyey.com/MemberServices/ArtcleCharge/ShowArticle.as-px?ArticleID=189776

中药新药研究开发的现状及思考 篇3

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2015）02-0277-02

现今社会是个科学技术发展突飞猛进的时代，科学发展的综合化，技术发展的高新化以及高新科技的产业化是21世纪科学技术发展的主要特征，这一趋势将在新药研究开发中得到充分的体现。本文试论世纪之交中药新药研究开发现状及思考，以期加快中药新药创新的步伐。

1 现状

中药研究开发是国际热门课题，国际市场每年药用植物及制品（包括保健品等）的交易额超过300亿美元；日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”（草案），不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元。

我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1 141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上。

中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究（IND）预审，实现了中藥的历史性突破，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。

2 面向21世纪中药新药研究、开发的思考

2.1 加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药 1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论：①生物同型基取代说；②活性成分相结合；③受体假说；④药物潜伏化；⑤中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。

2.2 从古方、验方研究开发中药新药 古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方（含砒霜、轻粉、蟾酥）逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。

2.3 加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平 中药有效部位研究，可为相关学科的融合渗透提供新的增长点和新领域，创造有中国特色的新医药学。

越来越多的人开始进行所谓的多模式、多指标控制体系的研究工作。化学模式识别被认为是较理想的方法之一，用化学计量学的方法关联化学数据阵与药效数据阵，确定可用于复方质量控制的模式，并对未知样本进行识别。直接试验方法应用于中药复方全方筛选、优化研究取得了可喜的结果；直接试验设计运用蒙托卡洛方法，在规定的实验域内随机模拟取点，结合药效实验，经分析、整和、比较、评价等操作，最终确定“最优”复方。

确定复方有效部位，探讨有效部位的主次（即有效部位的君、臣、佐、使），建立复方量效关系，对有效部位中主要药效物质基础或者主要药效物质群的研究是中药复方化学研究的重点，也是探明中药复方配伍规律、药效作用机制的基础。只有这样才能不断推出组方合理、工艺先进、高效安全、体现中医药特色的中药新药，推动中药走向世界。

2.4 测试分析方法的现代化是提高中药新药研制水平的保证

长期以来检测中药及其制剂是以TLC、HPLC等为主，这些手段所提供的参数，如Rf值、tR值等都不是绝对的，而是仪器设备依存的；作为标准参数，尚存在一定困难。从分析仪器发展的趋势来看，联用技术将会逐渐替代独立的分离和分析仪器。电喷雾（ESI）或离子喷雾技术以及近期发展起来的大气压离子化技术能够把极性强、不挥发和热不稳定的化学成分的离子从溶液中蒸发出来，进行质谱分析，从指纹鉴定的角度来看它是远较色谱优越，如质荷比，是一个物理参数，不会受仪器和实验条件不同变化，容易建立标准谱图库；质谱仪提供的分子量是指示成分化学属性的重要参数。此外超临界色谱（SFC）和高速逆流色谱（HSCCC）在中药分析中颇为有用。

上述的高新科技仪器无疑会在中药研究和质量析方面产生突破性的冲击，这些高效率和高信息量的分析方法将不可避免地成为质量分析方法的主流。

3 结语

总之，中药新药的研究开发必须坚持以中医药理论和经验为基础，采用现代科学技术的方法，开展中西医药学相结合的研究方向，多学科的渗透与协作，推行国际规范，走真正创新之路，中药新药在21世纪必将创造辉煌！

参考文献

[1]马剑文.中国药房，1997，8（6）：243.249.

[2]沈家祥，等.中国药学杂志，1997，32（11）：667.671.