误吸对慢性阻塞性肺疾病急性加重的影响

摘要：目的探讨误吸对慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者急性加重及预后的影响。方法纳入2012年4月至2016年12月就诊于广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科的因COPD急性加重住院并行放射性核素误吸检查的患者213例。门诊及电话随访患者生存情况，健存者进一步随访急性加重情况。结果成功随访187例，其中死亡87例，健存100例。187例COPD患者，健存患者放射性核素误吸阳性33例(33.00%)，阴性67例(67.00%)。误吸阳性组和误吸阴性组随访年频繁急性加重(年急性加重次数≥2次)例数分别为16例和18例，两组差异具有统计学意义(P=0.032，χ2=4.605)。且误吸(OR=3.162，95%CI1.140~8.770，P=0.027)和FEV(1OR=5.698，95%CI1.180~27.517，P=0.030)是COPD患者年频繁急性加重的危险因素。误吸阳性组与误吸阴性组的病死率(P=0.097，χ2=2.749)及Kaplan-Meier生存曲线无统计学差异(P=0.115，χ2=2.491)。结论误吸是COPD患者频繁急性加重的重要因素之一。

慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)是一种以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，不仅严重影响患者的身体健康及生活质量，还会给患者及其家庭和社

会带来沉重的经济负担。COPD急性加重(acuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease，AECOPD)是指患者咳嗽、咳痰和(或)气促症状加重，超越日常状况，并需改变COPD常规用药。急性加重可降低患者生活质量，加快肺功能下降速率，增加患者住院率及病死率，进一步加重患者及社会经济负担，且加重的症状和下降的肺功能需要数周才能恢复[1]。我国AECOPD病例人均住院费用中位数为11597.6元人民币，而我国COPD患者每年约发生0.5~3.5次急性加重，因此防治AECOPD是降低COPD患者病死率、提高生活质量和减少医疗费用的关键[2-3]。

咽部是呼吸与吞咽的共同通道，理论上讲凡是能够破坏呼吸与吞咽协调性的因素均可导致吞咽障碍甚至误吸。近年来，COPD患者吞咽紊乱和误吸受到专家们的广泛重视。既往文献报导COPD患者(包括稳定期和急性加重期患者)存在不同程度吞咽紊乱和误吸[4-5]。但是误吸是否是COPD患者急性加重的诱因尚无确切的循证医学依据，本文随访了我院2012年4月至2016年12月期间因急性加重入院且进行了放射性核素误吸检测的COPD患者，初步探讨误吸对AECOPD影响。

1资料与方法

1.1研究对象

1.1.1分组回顾性分析2012年4月至2016年12月于广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科行放射性核素误吸检查的187例COPD住院患者的资料，包括一般人口学资料、临床资料、合并症、并发症、长期治疗方案和急性加重情况。放射性核素误吸检查阳性为误吸阳性组(72例)，放射性核素误吸检查阴性为误吸阴性组(115例)。成功随访的187例住院COPD患者，男175例(93.60%)，女12例(6.40%)，年龄42~90岁[平均年龄(72.50±9.30)岁]。本研究经广州医科大学附属第一医院科研审查伦理委员会批准(2014第14号)。

1.1.2诊断标准COPD：(1)根据患者症状、体征、胸部X线或CT、肺功能检查，符合2011年GOLD指南[6];(2)年龄≥40岁;(3)既往有长期吸烟史或有毒气体接触史;(4)病史、体格检查、胸部影像检查、既往稳定期肺功能试验符合COPD。肺功能标准包括吸入支气管扩张剂后第一秒用力呼气容积(FEV1)

占用力肺活量(FVC)的百分比<70%。AECOPD：指患者咳嗽、咳痰和(或)气促症状加重超越日常状况，并需改变COPD常规用药[6]。年频繁急性加重指年急性加重次数≥2次。纳入标准符合上述COPD和AECOPD诊断标准。

1.1.3排除标准(1)存在已知的神经系统疾病如脑血管意外、痴呆、外伤性脑损伤、重症肌无力、大脑性麻痹、格雷-巴赫综合征、小儿麻痹等及渐进性发展的疾病如帕金森综合征、亨廷顿舞蹈病等;(2)既往有上呼吸道和(或)消化道手术，包括口、鼻、咽(悬雍垂腭咽成形术)喉、食管切除术或放疗史;(3)严重心血管疾病、未经控制的高血压、严重心律失常、重度肺动脉高压、其他肺部疾病、严重肝肾疾病、下肢运动障碍、学习认知能力障碍、精神疾病等[7]。

1.2研究方法

1.2.1随访门诊及电话随访患者生存情况，健存者进一步随访患者用药及急性加重情况，记录患者行放射性核素误吸检查后年急性加重次数。最后1例患者随访时间是2019年12月20日，随访时间跨度3~7.6年，中位时间跨度6.4年。最初总共纳入213例患者，放射性核素误吸显像阳性72例，阴性141例，误吸阳性率33.80%(72/213)。成功随访187例，成功率87.80%，纳入最终研究。

1.2.2放射性核素误吸检查受试者取仰卧位，以24mL/h恒速滴注放射性核素显像剂入口腔，在放射性核素显像液滴注期间嘱受试者自由吞咽。数据采集使用窗宽20%、矩阵128×128、能峰140keV的低能通用型准直器，采集范围为口咽至食管和胃，每隔30s动态显像1次，共采集30min。动态显像结束后，嘱患者低头缓慢喝10mL温开水，再采集5min静态图像(后位和前位)在气管和(或)支气管树中，有放射性核素显像的，为误吸阳性，没有放射性核素显像的，为误吸阴性[8]。

1.3统计方法采用SPSS19.0统计软件对数据进行分析处理。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验;非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验;计数资料以例(%)表示，比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。COPD患者病死率比较采用卡方检验，生存分析使用Kaplan-Meier生存时间曲线绘制，比较采用Log-rank检验。

2结果

2.1误吸阳性组与误吸阴性组COPD患者基线资料比较成功随访的187例住院COPD患者，放射性核素误吸显像阳性和误吸显像阴性的分别为72例(38.50%)和115例(61.50%)，误吸阳性组和误吸阴性组患者年龄、体质指数(BMI)、吸烟指数、FEV1、第一秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%pre)和第一秒用力呼气容积占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC)均无统计学差异，见表1。

2.2误吸阳性组与误吸阴性组COPD患者年频繁急性加重随访情况误吸阳性组与误吸阴性组COPD患者随访年频繁急性加重例数均为39例，误吸阳性组年频繁急性加重比例[54.20%(39/72)]显著高于误吸阴性组[33.90%(39/115)]，差异有统计学意义(χ2=7.471，P=0.006)。187例患者死亡87例，健存100例，健存患者误吸阳性33例(33.00%)，阴性67例(67.00%)，健存误吸阳性组年频繁急性加重比例[48.48%(16/33)]显著高于误吸阴性组[26.86%(18/67)]，差异有统计学意义(χ2=4.605，P=0.032)。

2.3误吸对COPD患者预后的影响Kaplan-Meier曲线截至随访结束，共死亡87例，其中误吸阳性组39例(54.17%)，误吸阴性组48例(41.74%)，两组病死率无统计学差异(P=0.097，χ2=2.749)。Kaplan-Meier曲线显示，误吸阳性组与误吸阴性组存活率无统计学差异(P=0.115，χ2=2.491)，见图1。剔除78例频繁急性加重患者，误吸阳性组与误吸阴性组生存的Kaplan-Meier曲线显示无统计学差异(P=0.112，χ2=2.525)，见图2。

2.4100例健存COPD患者临床资料比较比较100例健存患者年频繁急性加重组及年非频繁急性加重组的临床资料，结果显示，两组间年频繁急性加重组FEV1显著低于非年频繁急性加重组(P=0.027);误吸发生率显著高于非年频繁急性加重组(P=0.032)。两组年龄、性别、吸烟指数、既往发生的并发症(肺心病、慢性高碳酸血症、气胸、肺栓塞)、合并症(睡眠呼吸暂停低通气综合征、支气管扩张、支气管哮喘、冠心病、高血压、糖尿病)无统计学差异。见表2。

2.5100例健存COPD患者年频繁急性加重的危险因素分析分析与COPD患者急性加重相关的因素，包括年龄、吸烟指数、肺功能(FEV1、FEV1%pre、FEV1/FVC)、误吸、合并症(冠心病、糖尿病、高血压、睡眠呼吸暂停低通气综合征、支气管扩张、支气管哮喘)和既往发生的并发症(慢性高碳酸血症、肺心病、气胸、肺栓塞)。将以上指标作为自变量，将年频繁急性加重与否作为因变量，进行logistic回归分析，结果显示误吸(OR=3.162，95%CI1.140~8.770，P=0.027)和FEV1(OR=5.698，95%CI1.180~27.517，P=0.030)为COPD患者年频繁急性加重的独立危险因素，经年龄校正后，统计结果无变化。

3讨论

本研究结果发现，COPD误吸阳性组较误吸阴性组年频繁急性加重例数显著增多，这与Terada等[9]的研究结果一致。笔者推断其机制可能与误吸上呼吸道含细菌的分泌物有关。既往文献报道COPD患者急性加重的最常见病因为呼吸道感染(包括病毒、细菌及真菌感染)，其次为天气变化及空气污染，有1/3的患者急性加重原因不明[10]。本研究结果显示误吸是COPD患者年频繁急性加重的危险因素之一。本课题组前期研究发现，利用放射性核素显像法检测因急性加重住院COPD患者隐性误吸情况，结果显示AECOPD患者较健康对照者隐性误吸的发生率显著升高(33.30%比0，P=0.024);与误吸阴性组比较，误吸阳性组的AECOPD患者改良英国医学研究学会呼吸困难指数(modifiedBritishmedicalresearchcouncil，mMRC)评分更高(P=0.020)，过去1年急性加重2次或2次以上的发生率显著增高(12/14比0/28，P=0.030)[7]。结合以往研究发现AECOPD患者下呼吸道分泌物炎性介质水平和分离的微生物种类与上呼吸道具有一致性和相关性[11-12]，且支气管灌洗液培养的菌株与口腔牙齿定植菌一致[13-14]。提示COPD急性加重与上呼吸道感染有关机制可能与误吸来源于口鼻咽部含细菌的物质有关。

对于COPD患者吞咽障碍和误吸的诊断方法目前无统一标准，常用的评估方法有洼田饮水试验、反复唾液吞咽功能检查、简单2步吞咽激发试验及电视X线透视吞咽功能检查等[5，15]。同位素显像检查是利用放射性核素(如99Tcm-硫胶体、111In-氯化物)对误吸的一种诊断方法。放射性核素显像法对患者误吸的检测灵敏度高，且该方法安全、无痛苦，本课题组早期研究显示不管患者是否存在咳嗽症状，误吸显像均能显示，即隐性误吸和显性误吸患者均能得到诊断，并且有研究报道洼田饮水试验和简单2步吞咽激发试验用于评估COPD患者误吸情况存在较高的漏诊率[16]。本研究随访的完成放射性核素误吸显像法的187例患者中，误吸阳性率38.50%(72/178)，这与既往文献报道的误吸阳性率21.00%和56.00%有所不同，其原因可能由于采用误吸评估的方法和入组的COPD患者有所不同，既往文献入组的COPD患者并没有严格排除其它可能导致误吸的合并症如神经系统疾病、胃食管反流等[17-19]。根据本课题组研究和既往文献可以发现，COPD患者存在不同程度的吞咽障碍和误吸，且其机制复杂多样，可能机制有：(1)气道相关黏膜敏感性降低：炎症、返流、抗胆碱能药物、抗组胺药和吸烟导致;(2)呼吸和吞咽模式异常：慢性呼吸困难和高碳酸血症导致;(3)喉咽部肌肉组织的功能障碍：长期使用糖皮质激素、慢性低氧血症、炎症、慢性营养不良和吸烟导致;(4)返流误吸：口服糖皮质激素、抗胆碱药和吸烟等导致食管运动、胃排空障碍、降低食道括约肌压力和食管酸清除率导致;(5)合并症增加误吸风险：慢性心力衰竭、糖尿病、慢性肾病、神经退行性病、阻塞性睡眠呼吸暂停和胃食管返流[5，20]。这为临床COPD患者误吸的预防提出了挑战。

频繁急性加重可降低患者生活质量，加快肺功能下降速率，增加患者住院率及病死率[10，21]。既往关于误吸与COPD患者死亡的相关性文献报道较少。本研究结果显示成功随访的187例COPD患者误吸阳性组与误吸阴性组病死率和Kaplan-Meier生存曲线无统计学差异，且剔除频繁急性加重患者78例患者后，误吸阳性组与误吸阴性组生存的Kaplan-Meier曲线亦无统计学差异。COPD患者死亡原因不同，如误吸阴性患者可能死于其它，如冠心病、肺栓塞等合并症与并发症。但由于本研究为回顾性研究，部分患者病死前并未就诊于本院，无法进一步获取患者准确的死亡原因。

综上所述，COPD患者存在不同程度的误吸，且误吸是COPD患者频繁急性加重的危险因素。为了进一步证实误吸与COPD急性加重及死亡的相关性，需进行前瞻性随机对照研究深入分析，为AECOPD的防治提供新思路。

参考文献

[1]BurtL，CorbridgeS.COPDexacerbations[J].AmJNurs，2013，113(2):34.

[2]ChenYH，YaoWZ，CaiBQ，etal.Economicanalysisinadmittedpatientswithacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease[J].ChinMedJ(Engl)，2008，121(7):587-591.

[3]WedzichaJA，SeemungalTA.COPDexacerbations:definingtheircauseandprevention[J].Lancet，2007，370(9589):786-796.

[4]GhannouchiI，SpeyerR，DomaK，etal.Swallowingfunctionandchronicrespiratorydiseases:systematicreview[J].RespiratMed，2016，117(8):54-64.

[5]CvejicL，BardinPG.Swallowandaspirationinchronicobstructivepulmonarydisease[J].AmJRespCritCareMed，2018，198(9):1122-1129.

[6]GOLDExecutiveCommittee.Globalstrategyforthediagnosis，management，andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease(revised2011)[EB/OL].[2012-01-16].http://www.goldcopd.com.

[7]ZhengZ，WuZ，LiuN，etal.SilentaspirationinpatientswithexacerbationofCOPD[J].EurRespirJ，2016，48(2):570-573.

[8]陈萍，侯鹏，郑则广，等.99Tcm-硫胶体唾液显像方法学建立及在成年呼吸道疾病患者误吸中的应用[J].中华核医学与分子影像杂志，2013，33(3):192-194.

[9]TeradaK，MuroS，OharaT，etal.AbnormalswallowingreflexandCOPDexacerbations[J].Chest，2010，137(2):326-332.

[10]MackayAJ，HurstJR.COPDexacerbations[J].ImmunolAllergyClinNorthAm，2013，33(1):95-115.

[11]HurstJR，WilkinsonTM，PereraWR，etal.Relationshipsamongbacteria，upperairway，lowerairway，andsystemicinflammationinCOPD[J].Chest，2005，127(4):1219-1226.

[12]HurstJR，PereraWR，WilkinsonTM，etal.Systemicandupperandlowerairwayinflammationatexacerbationofchronic

obstructivepulmonarydisease[J].AmJRespCritCareMed，2006，173(1):71-78.

[13]ScannapiecoFA，GencoRJ.Associationofperiodontalinfectionswithatheroscleroticandpulmonarydiseases[J].JPeriodontalRes，2010，34(7):340-345.

[14]ScannapiecoFA.Roleoforalbacteriainrespiratoryinfection[J].JPeriodontol，1999，70(7):793-802.

[15]CvejicL，BardinPG.Swallowandaspirationinchronicobstructivepulmonarydisease[J].AmJRespCritCareMed，2018，198(9):1122-1129.

[16]刘妮，郑则广，李有霞，等.洼田饮水试验和简单2步吞咽激发试验评估慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者误吸的应用价值[J].中国实用内科杂志，2019，39(10):904-908.

[17]CoelhoCA.Preliminaryfindingsonthenatureofdysphagiainpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease[J].Dysphagia，1987，2(1):28-31.

[18]Good-FratturelliMD，CurleeRF，HolleJL.PrevalenceandnatureofdysphagiainVApatientswithCOPDreferredforvideofluoroscopicswallowexamination[J].JCommunDisord，2000，33(2):93-110.

[19]CvejicL，HardingR，AlCTE.LaryngealpenetrationwithaspirationinstableCOPD[J].Respirology，2011，16(2011):269-275.

[20]刘妮，郑则广.COPD患者口咽部吞咽障碍研究进展[J].国际呼吸杂志，2016，36(21):1652-1656.

[21]陈华萍，胡明冬，张君国，等.慢性阻塞性肺疾病合并症及其对预后的影响[J].解放军医学杂志，2020，45(8):834-839.