甲状腺功能减退症 (简称甲减) , 是指由多种原因引起的甲状腺激素 (TH) 合成、分泌或生物效应不足所致的临床综合征。根据甲状腺功能减低的程度可分为临床甲状腺功能减退症 (简称临床甲减) 和亚临床甲状腺功能减退症 (简称亚临床甲减, SCH) 。SCH是指TSH升高, 而FT4及FT3在正常范围内。有报道显示[1], 我国的孕早期妇女发生临床甲减的几率为0.6%, SCH为5.27%, 提示以SCH为主。近年来, 大量文献报道妊娠合并SCH可导致早产、流产、妊娠期高血压、先兆子痫、妊娠期糖代谢异常、胎盘早剥、低体重儿、胎儿窘迫、胎儿畸形、先天性甲减等产科并发症的发生率明显增高, 同时还可能影响子代的神经智力发育等。但对于妊娠合并SCH者是否进行治疗, 仍存在争议。本文就妊娠合并SCH对母体及胎儿的影响做一综述。
妊娠期间, 为适应机体的需要, 孕妇体内一系列激素包括甲状腺激素的合成、代谢等会发生相应的改变。
孕期雌激素水平升高, 会促进肝脏合成甲状腺结合球蛋白 (TBG) , 从孕6~10周开始, 直至妊娠结束, 最高时可达正常基值的2~3倍。同时其还可导致TBG代谢清除率减慢及半衰期延长, 从而使循环中的TBG水平增高。TBG的水平升高后, 大量结合游离TH, 会反馈性的使血清TSH水平持续增高, 同时TBG升高, 还可导致血清总三碘甲状腺原氨酸、总甲状腺激素增加50%, 但FT4并未发生明显变化。
HCG与TSH有相似的亚基, 故其可结合甲状腺受体, 刺激甲状腺合成和分泌TH, TH增多后可负反馈作用于垂体, 从而使TSH分泌减少。TSH与HCG在孕早期呈现一个镜相的关系, 当HCG增高时, 血清TSH会下降, 在妊娠8~12周时HCG逐渐达最高, 而TSH达最低;此后HCG逐渐下降, TSH逐渐增高。有研究表明, HCG每升高10 000IU/L, TSH下降约0.1m IU/L, 游离甲状素升高0.6pmol/L[2]。
妊娠期间, 由于母体自身血容量增多、尿中碘的排泄量增多, 以及胎儿生长发育需要, 使得母体在存在所谓的碘饥饿的同时, 还要加强母体内的碘向胎儿转运, 从而使母体甲状腺可用碘进一步缺乏, 加重甲减。但若母体内碘过多, 也会对胎儿的甲状腺功能有所影响。
胎盘MID-Ⅱ和MID-Ⅲ可将T4转变为反三碘甲状腺原氨酸 (r T3) , 在孕晚期, 其含量显著增多、活性增强, 故使T4转变为r T3增多, 从而造成有生理活性的T3、T4减少, 反馈性引起TSH分泌增加。
妊娠合并SCH的妇女, 由于一系列内分泌代谢因素, 其受孕能力会下降, 同时受孕后发生早产、妊娠期高血压、妊娠期糖代谢异常等并发症的风险也明显增加, 并且其可能引发新生儿甲减, 影响后代智力发育。但只要孕妇定期产检, 尽早发现、合理治疗, 可改善预后。
SCH的妇女, 由于体内激素的变化, 可影响排卵, 妊娠后由于基础代谢率低, 生理活动水平低, 加上早孕反应、进食差, 营养状况差, 则极易流产。同时, 卵泡刺激素 (FSH) 能使孕酮分泌增加, 而TH与FSH有协同作用, 所以TH不足时, 会影响孕酮分泌, 影响妊娠;并且在血清TSH高, HCG低时, 也不易妊娠。有研究显示[3], 在不孕妇女中, SCH的发生率明显升高, 同时, 在卵巢衰竭、输卵管障碍、排卵障碍者中SCH的发生率分别为40%、18.2%和15.4%。Benhadi等[4]的研究显示, 妊娠合并SCH的妇女, TSH增加1倍, 流产发生几率增加1/2以上, 说明SCH妇女发生自然流产的几率随TSH增高而增高。所以妊娠前即有SCH的女性, 建议积极治疗, 待相关指标控制在正常范围内后再妊娠。
有研究发现, 早产妇 (孕龄<32周或更早) 在妊娠期合并SCH的比例是足月产妇的3倍, 由此研究者认为妊娠期的SCH与早产有关[5]。相关研究显示, 合并SCH的孕妇发生早产和流产的风险较甲状腺功能正常的孕妇会增加近两倍[6], 胎盘早剥的危险性是甲功正常者的3倍, 且早产可引起新生儿乃至儿童期神经精神系统受损[7], 同时, 新生儿平均出生体重也明显低于正常对照组[4]。
有研究显示[8,9,10], 妊娠合并SCH的孕妇, 发生高血压的几率较甲功正常孕妇明显增高。目前认为, T3可以使血管舒张, 甲减时T3减少可导致血管阻力增加, 同时妊娠合并SCH孕妇血压增高还可能与心输出量减少, 交感神经张力增加, 肾上腺素能拟交感神经兴奋性增加[11], 甲状腺相关抗体在肾脏及胎盘形成免疫复合物沉积等有关。有相关研究显示[12], 收缩压、舒张压均会随着TSH的增高而增高, TSH越高, 发生高血压的风险也越高。我国相关调查[13]也显示, SCH的女性, 高血压发病率明显增高, SCH是脉压差增大和舒张压增高的独立预测因素。
Robert等[14]研究显示, 22.5%和18.4%的1型糖尿病患者分别在孕早期、孕晚期发生了甲状腺功能异常 (主要为SCH) , 同时, SCH发生糖尿病的几率也高达47%。康苏娅等[15]研究也表明, 合并SCH的妊娠妇女发生糖代谢紊乱者较对照组明显升高。还有研究显示[16], 在经相同强度锻炼、体重减轻同样斤数的普通人群中, 甲状腺功能正常的人胰岛素敏感性明显增加, 而甲减的病人胰岛素敏感性未见明显改善, 差异有统计学意义 (P <0.05) , 提示胰岛素抵抗与甲减可能有关。另外有研究表明, 妊娠期间TH分泌又会受糖耐量异常的影响, 随糖耐量受损程度增加, 体内胰岛素分泌不足, 糖代谢发生紊乱, 会使TH分泌减少。所以, 糖尿病与SCH相互影响, 形成恶性循环, 无论是糖尿病患者还是甲减患者, 妊娠前都应全面检查, 若发现异常, 应及时治疗, 以减少妊娠后对母儿的不良影响。
妊娠合并SCH的孕妇发生贫血者大约有1/3, 其原因可能是TH缺乏时, 会使促红细胞生成素减少, 造血功能受到抑制, 同时胃酸分泌减少, 造成维生素和铁等物质的吸收障碍。大部分的SCH可有轻至中度的贫血, 很少发生恶性贫血。所以, 产检时若发现贫血需警惕有无甲减, 同时, 若有甲减, 在补充甲状腺激素及铁剂时应至少间隔2小时以上, 以免影响药物吸收。
此外, 还有研究报道妊娠合并SCH孕妇发生产后甲状腺炎、产后抑郁、产后出血、死胎、胎儿生长受限等的风险也明显增加。
胎儿的甲状腺在妊娠10~12周逐渐形成, 并具备了摄碘功能, 但在20周左右才能完全建立, 所以20周前胎儿所需TH全部来自母体;妊娠20周后, 胎儿可自行分泌TH, 其脑发育所需TH主要来源于胎儿自身, 少部分来源于母体。所以, 妊娠前20周, 母体TH对胎儿脑发育至关重要, 特别是在第一个脑快速发育期, 若母体TH不足, 会造成胎儿不可逆的脑神经发育障碍。 Haddow等[17]的一个大规模前瞻性临床试验结果显示, 未治疗的SCH孕妇, 其子代智力发育障碍是治疗组及正常对照组的3倍, 其子代智商评分比正常组及治疗组低7分, 7到9岁儿童的注意力、运动、语言发育迟缓, 提示妊娠合并SCH会导致子代不可逆的、明显的神经智力发育障碍。中国医科大学的一项回顾性分析[6]也显示SCH的孕妇, 子代MDI、PDI较甲功正常孕妇子代分别减低9.98分及9.23分。Rovet等[18]的报道显示, 妊娠合并甲减孕妇治疗时, TSH水平控制不理想的 (TSH控制在5~7mmol/L左右) , 其子代在5岁时的平均智力水平降低, 与妊娠7~9月时母体TSH水平呈负相关, 但这些孩子学习能力、精细运动能力、 空间视觉能力等未受影响, 提示妊娠合并甲减治疗不正规仍会导致子代一部分认知功能障碍, 与TH不足的严重程度及出现时间密切相关。此外, 另有多项研究表明妊娠期妇女, TH不足, 会导致其后代多动、注意力不集中、视觉空间能力异常、视觉注意力及反应速度降低、精细运动障碍、视觉差异敏感性异常等, 但如果能在孕早期及时的诊治, 预后将不受影响[19,20,21]。
对于临床甲减, 国内外一致认为其对妊娠结局的不良影响是肯定的, 治疗后可明显减少不良结局, 但妊娠合并SCH接受LT4治疗后是否获益, 尚缺乏一致的报道。有研究表明, 妊娠期SCH伴TPO Ab阳性者接受LT4治疗后可减少妊娠的不良结局, 同时可改善子代神经智力发育[22,23];而对于TPO Ab阴性者, 由于尚缺乏足够循证医学证据的支持, 指南既不反对, 也不推荐TPO Ab阴性者予以LT4治疗[2]。同时Casey等研究提示妊娠合并SCH发病率为2.3%, 妊娠期SCH发展为临床甲减的危险率为每年2%~5%, 并且予以LT4替代治疗对母儿未见不良影响, 所以, 对于妊娠期SCH的孕妇, 可积极予以低剂量LT4治疗, 也可定期检测, 若发生临床甲减再积极治疗。目前, SCH合并妊娠首选的药物为LT4, 不推荐用其他药物进行替代治疗[24,25]。现《中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》推荐的妊娠期SCH者, 若积极治疗, 可根据TSH升高程度选择LT4起始剂量, TSH>妊娠期的特异参考值上限 (2.5th百分位点) , 50μg/d; TSH>8.0m IU/L, 75μg/d; TSH>10m IU/L, 100μg/d[2]。TSH治疗目标为:早期0.1~2.5 m IU/L, 中期0.2~3.0m IU/L, 晚期0.3~3.0 m IU/L。 妊娠早期需每四周检测一次TSH, 根据TSH情况, 及时调整LT4剂量, 尽早达标, TSH控制在正常范围内后可每6~8周检测一次TSH, 孕26~32周期间应复查一次甲状腺功能[2、24]。
根据美国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[25], 要求对高危孕妇进行甲状腺相关疾病的筛查, 我国相关指南也沿用了此高危因素指标, 但有相关报道显示[26,27], 只对这些高危人群进行筛查, 漏诊率达1/2以上。由于胎儿早期脑发育所需要的甲状腺激素全部来源于母体, 母体早期的甲状腺激素是否足够对胎儿至关重要, 结合医疗成本及我国的情况等, 所以我国的指南建议妊娠前产检或妊娠8周前即应进行甲状腺疾病筛查[2]。有研究表明, 甲状腺功能正常值参考范围存在种族差异, 同时由于妊娠期间孕妇体内各种激素有所变化, 若使用非妊娠妇女TSH的参考值, 有7.3%的妊娠妇女会被错误归类[28], 所以为了能准确判断妊娠妇女甲状腺功能的情况, 需要根据不同孕期, 不同地区设置特异的血清甲状腺功能指标参考值。TSH是诊断甲状腺功能减退症最敏感、对治疗效果最有特异性的指标, 而TPO Ab阳性与流产、早产等并发症发生有关[29], 故建议常规进行TSH及TPO Ab的筛查。对于FT4, 由于低T4血症对胎儿早期脑发育有影响, 但其浓度检测受到TBG等多种因素的影响, 故其检测可靠性备受争议, 但仍有一定的参考价值。
综上所述, SCH已成为妊娠妇女常见合并症, 并且对母体及胎儿均有很大影响, 会导致各种不良妊娠结局的发生, 所以及时筛查, 明确诊断后积极采取措施应对, 避免各种不良结局的发生, 对母体和胎儿都有重要的临床意义。
摘要：妊娠期间, 甲状腺激素的分泌、合成、代谢等发生着一系列的变化, 从而易发生甲状腺功能减退症, 其中又以亚临床甲状腺功能减退症 (SCH) 最常见。妊娠合并SCH与一系列产科并发症 (如早产、流产、妊娠期高血压、妊娠期糖代谢异常、胎盘早剥、胎儿窘迫、低体重儿等) 有关, 并且还可能影响子代的智力发育等。不断升高的妊娠期间SCH的发病率提醒我们应在孕前、孕早期进行甲状腺功能筛查, 尤其是高危人群, 但目前是否应积极治疗妊娠期SCH尚存在争议, 需根据具体情况而定。
关键词：亚临床甲状腺功能减退,妊娠,妊娠结局
[1] 应豪, 段涛.关注甲状腺疾病与围产期健康[J].中国实用妇科与产科杂志, 2013, 29 (6) :401-402.
[2] 中华医学会内分泌学分会, 中华医学会围产医学分会.妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[J].中华内分泌代谢杂志, 2012, 28 (5) :354-371.
[3] Abalovich M, Mitelberg L, Allami C, et al.Subclinical hypothyroidism and thyroid autoimmunity in women with infertility[J].Gynecol Endocrinol, 2007, 23 (5) :279-283.
[4] Benhadi N, Wiersinga W M, Reitsma J B, et al.Higher maternal TSH levels in pregnancy are associated with increased risk for miscarriage, fetal or neonatal death[J].Eur Endocrinol, 2009, 31 (6) :523-535.
[5] stagna Io GA, chen x, Bogden JD, et al.The thyroid and pregnancy:a novel risk factor for very pretem1 de1ivry[J].Thyroid, 2005, l5 (4) :351.357.
[6] Li Y, Shan Z, Teng W, et al.Abnormalities of maternal thyroid function during pregnancy affect neuropsychological development of their children at25-30 months[J].Clin Endocrinol, 2010, 72:825-829.
[7] Casey BM, Dashe JS, Wells CE, et al.Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcome[J].Obstet Gynecol, 2005, 105 (2) :239-245.
[8] Vanden Boogaard E, Vissenberg R, Land JA, et al.Significance of subclinical thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity before conception and in early pregnancy:A systematic review[J].Hum Reprod Update, 2011, 17 (5) :615-619.
[9] Wilson KL, Casey BM, Mclntire DD, et al.Subclinical thyroid disease and the incidence of hypertension in pregnancy[J].Obstet Gynecol, 2012, 119:315-320.
[10] Chen LM, Du WJ, Dai J, et al.Effects of subclinical hypothyroidism on maternal and perinatal outcomes during pregnancy:a single-center cohort study of a Chinese population[J].PLOS One, , 2014, 9 (10) :e109364.
[11] 戴维, 江咏梅.妊娠期甲状腺功能筛查指标的参考值建立及方法学研究现状[J].中华检验医学杂志, 2013, 36 (1) :10-13.
[13] Liu D, Jiang F, Shan Z, et al.A crosssectional survey of relationship between serum TSH level and blood pressure[J].J Hum Hypertens, 2010, 24 (2) :134.
[14] Robert P J, Ronald P S, Bakker K, et al.Thyroid dysfunction during pregnancy and in the first postpartum year in women with diabetes mellitus type 1[J].Eur Endocrinol, 2002, 47 (4) :443-451.
[15] 康苏娅, 汪云, 伍理, 等.亚临床甲状腺功能减退对妊娠期糖尿病发病及其妊娠结局的影响[J].国际妇产科学杂志, 2014, 41 (4) :419-422.
[16] Amati F, Dube JJ。Stefanovic Raclc M, et al.Improvements in insulin sensitivity arc, blunted by subclinical hypothyroidism[J].Med Sci Sports Exerc, 2009, 4l:265-269.
[17] Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, et al.Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child[J].N Engl J Med, 1999, 341 (8) :549-555.
[18] ROVET JF.Neurodevelopmental consequencesof maternal hypothyroidism during pregnancy (abstract 88;annual meeting 0f the American Thyroid Association) [J].Thyroid, 2O04, l4:7l O.
[19] 陈冰, 任东平, 侯朝晖.妊娠期合并甲状腺功能减退对孕妇及胎儿影响的研究进展[J].河北医学, 2013, 19 (12) :1879-1881.
[20] Modesto T, Tiemeier H, et al.Maternal mild thyroid hormone insufficiency in early pregnancy and attention-deficit/hyperactivity disorder symptoms in Children[J].JAMA Pediatr, 2015, 169 (9) :838-845.
[21] De Ceyter C, Steimann S, Muller B, et al.Patter of thyroid function during early pregnancy in women diagnosed with subclinical hypothyroidism and treated with thyroxinis similar to that in euthyroid controls[J].Thyroid, 2009, 19 (1) :53-59.
[22] 薛海波, 李元宾, 滕卫平, 等.妊娠早期母亲亚临床甲状腺功能减退症对其后代脑发育影响的前瞻性研究[J].中华内分泌代谢杂志, 2010, 26:916-920.
[23] Yu X, Chen Y, Shan Z, et al.The pattern of thyroid function of subclinical hypothyroid women with levothyroxine treatment during pregnancy[J].Endocrine, 2013, 44 (3) :710-715.
[24] Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, et al.Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid diseases during pregnancy and postpartum[J].Thyroid, 2011, 21:1081-1125.
[25] De Groot I, Abalovich M, Alexander EK, et al.Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum:all Endocrine Society clinical practice guideline[J].J Clin Endoerinol Metab, 2012, 97 (8) :2543-2565
[26] Qian W, Zhang L, Han M, et al.Screening for thyroid dysfunction during the second trimester of pregnancy[J].Gynecol Endocrinol, 2013, 29 (12) :105-1062.
[27] Horacek J, Spitalnikova S, Dlabalova B, et al.Universal screening detects two—times more thyroid disorders in early pregnancy than targeted highrisk case finding[J].Euro J Endocrinol, 2010, 163:645-650.
[28] Stricker R, et al.Evaluation of maternal thyroid function during pregnancy:the importance of using gestational age-specific reference intervals[J].Euro J Endocrinol, 2007, 157:509-514.
[29] Negro R, Schwarrz A, Gismondi R, et al.Universal screening versus case finding for detecting and treatment of thyroid hormonal dysfunction during pregnancy[J].J Clin Endoerinol Metab, 2010, 95 (4) :1699-1707.
