邻卤苯乙酸是一种有机合成中间体, 是多种三环类化合物的合成原材料, 邻氯苯乙酸和邻碘苯乙酸都可以用于合成消炎镇痛药物双氯灭痛, 邻卤苯乙腈水解法是邻卤苯乙酸传统合成方法, 这种方法生产成本高, 污染严重, 改进邻卤苯乙酸合成方法, 对提高生产效率, 降低生产成本, 减少环境污染有重要意义。
(1) 主要试剂和仪器各种试剂均为分析纯试剂, 硝基苯纯度>99.7%, 85%水合肼, 分别购自酵素淮河化工厂以及上海联试化工试剂有限公司。美国惠普公司HP6890型气相色谱仪, HP6890/5973气相色谱质谱联用仪, Nicolet公司Magna IR560红外光谱仪, 新华仪器厂85-2数显恒温磁力搅拌反应器。
(2) 方法 (1) 邻硝基苯乙酸合成。10ml无水乙醇加入有干燥管二口烧瓶, 搅拌下投入0.8g金属钠碎块, 金属钠全部溶解冷却至室温之后, 得到乙醇钠、无水乙醇溶液, 加草酸二乙酯4.4g搅拌, 滴加硝基苯4.1g, 0.5h内加完, 升温置70℃保持1.0h, 冷却之后加水15ml, 回流1.5h水解, 冷却至室温之后+30%双氧水, 取反应液进行氢氧化钠检测, 反应液加入氢氧化钠溶液后不变色说明反应结束, 可将产物冷却至室温, 盐酸酸化至p H等于3, 静置后结晶析出, 抽滤获得硝基苯乙酸粗品, 乙醇水1:3重结晶获得白色针状晶体, 共3.4g, 收率62%, mp137-139℃。
(2) 催化剂制备。称取Cu Cl2·2H2O 1.7g, Al Cl3 2.66g溶解于蒸馏水15ml, 室温下搅拌, 同时滴加10%Na OH, 调节p H至7-8, 有沉淀析出, 物料为糊状之后, 加热水煮沸, 冷却抽滤获得滤饼, 120℃下干燥4.0h, 制备Cu O Al2O3, 研磨成细粉。
(3) 邻氨基苯乙酸制备。3.62g邻硝基苯乙酸+0.3g Cu O Al2O3+10ml20%Na OH放入100ml烧瓶搅拌, 加温至80℃, 0.5h内持续滴加3.53g85%水合肼, 反应0.5h, TLC监测无原料之后加少量活性炭过滤, 冷水冷却, 盐酸酸化至p H=4, 抽滤析出晶体, 干燥后获得白色晶体。
(4) 邻氯苯乙酸。冰盐浴内盐酸酸化邻氨基苯乙酸至p H=1, 5℃以下搅拌, 缓慢滴加30%Na NO2 4.2ml, 20min内滴加完毕, 反应10min, 植被重氮盐溶液, 加60-70℃2.5g Cu Cl5ml浓盐酸溶液, 搅拌30min, 静置过夜, 过滤, 加50%乙醇重结晶, 制备2.22g邻氯苯乙酸, 采收率65.0%。
(5) 邻溴苯乙酸。硫酸酸化邻氨基苯乙酸溶液, 调节p H值至1, 重氮化处理后, 将获得重氮盐溶液滴加入60-70℃溴化亚铜-氢溴酸溶液中, 持续搅拌30min, 静置过夜, 过滤产品, 50%乙醇重结晶获得邻溴苯乙酸, 采收率66%。
(6) 邻碘苯乙酸。硫酸酸化2.4g邻氨基苯乙酸至p H=1, 重氮液滴加至60-70℃碘化钾-硫酸铜液中, 搅拌30min, 静置一夜, 过滤, 乙醇重结晶, 采收率73%。
(1) 邻硝基苯乙酸合成合成邻硝基苯乙酸要求系统内绝对无水, 防止草酸二乙酯水解为难溶性草酸钠, 后续处理难度更大, 并且此反应温度应该低于10℃, 减少各种副反应。
(2) 催化剂优化Fe3+有一定氧化性, 对水合肼分解有促进作用, 因此三价铁化合物可以作为水合肼还原以及芳香族硝基化合物催化剂, 铜离子也有一定氧化性, 但是试验过程中发现效果一般, 反应剧烈, 水合肼分解速度过快, 收率较低, 可以将Cu O负载于Al2O3基质上制备低活性催化剂, 用于邻硝基苯乙酸催化, 结果显示效果一般, 催化活性仍然较高, 水合肼分解速度过快, 来不及发生发生, 影响邻氨基苯乙酸采收率, 而低浓度Cu O导致活性中心数量过少, 部分活性中心被覆盖, 也降低了采收率, n (Cu O) :n (Al2O3) =1:2时, 催化效果最为理想。Cu O Al2O3催化水合肼水制备邻氨基苯乙酸, 溶剂碱性对采收率较大, 碱性过强过弱都会影响邻氨基苯乙酸采收率, 溶剂碱性过弱, 会导致邻氨基苯乙酸生成氧化吲哚, 氧化吲哚成为水反应主要产物, 溶剂碱性太强, 则会生成氧化偶氮化合物, 20%Na OH溶液中反应副产物较少, 采收率也比较理想。
(3) 邻卤苯乙酸合成工艺重氮盐溶液为原料制备邻卤苯乙酸需要添加对应卤化亚铜催化剂, 其中邻碘苯乙酸反应无需催化剂, 因为芳基重氮盐和卤离子会发生亲核取代反应, 碘离子亲和能力高于溴和氯, 降低了邻碘苯乙酸合成难度。
硝基苯制备邻卤苯乙酸工艺简单, 反应条件温和, 采收率高, 污染小, 综合效果比较理想。
摘要：主要研究邻卤苯乙酸的合成方法改进策略, 进行了邻氨基苯乙酸、邻氯苯乙酸、邻溴苯乙酸和邻碘苯乙酸的制备实验, 给出了一种可行的改进方法。
关键词：邻卤苯乙酸,合成
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