青光眼治疗的目的是保存视功能。对青光眼药物作用原理的理解有助于眼科医生对药物的正确选择。青光眼药物通过下列一种或多种的机制作用于眼睛而降低眼压:(1)增加房水流出,如毛果芸香碱减少小梁网房水排出阻力,前列腺素衍生物增加房水经葡萄膜巩膜通道外流;(2)抑制房水生成,如β-肾上腺能受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂;(3)减少眼内容积,如高渗脱水剂。其中,通过增加房水流出降低眼压最符合正常房水生理功能的维持[1]。抗青光眼药物的分类:降眼压药物包括拟副交感神经药(缩瞳剂);肾上腺素能拟似药;β-肾上腺素能受体阻滞剂;碳酸酐酶抑制剂;高渗剂;前列腺素衍生物。
分为两组,一组为胆碱能拟似剂(如毛果芸香碱),一组为抗胆碱酯酶药。又分为可逆性(如毒扁豆碱、新斯的明)和不可逆性胆碱酯酶抑制剂(如碘磷灵)。均作用于M-胆碱受体,引起瞳孔括约肌和睫状肌的收缩。
对于闭角型青光眼,主要作用为直接兴奋虹膜括约肌,引起缩瞳,减少虹膜根部的堆积,开放房角,恢复房水的正常循环。对于开角型青光眼,普遍认为直接兴奋睫状肌的纵行肌,牵拉巩膜嵴,开大小梁网间隙,增加房水外流,同时,睫状肌的收缩使得穿行其间的前睫状动脉的供血量减少。
物理特性:常用其硝酸盐,易溶于水和脂,因具有双向溶解性,故角膜穿透性好,药物的利用度高。常用浓度为1%～4%,局部用药后10～15min开始起效,60min眼压明显下降,可持续6h,一般每天点药4次。使用毛果芸香碱引起睫状环阻滞性青光眼:在具有小角膜、短眼轴、浅前房等解剖特点的闭角型青光眼,使用该药可诱发睫状环阻滞性青光眼。使用毛果芸香碱引起视网膜脱离:尤其对于近视眼、周边部视网膜病变、无晶状体眼或人工晶状体眼的青光眼患者应慎用。有视网膜脱离病史者应禁用。
眼部副作用:调节性近视是最常见的副作用。其他如长期使用产生强直性瞳孔缩小、瞳孔阻滞、白内障、视网膜脱离等。另外,还可以引起结膜充血、浅层角膜炎、眼部或眶周痛等。
全身副作用:较少发生。可有副交感神经兴奋的表现,如前额痛、恶心、呕吐、出汗、气喘、心动变缓、情绪不宁等。
不可逆的胆碱酯酶抑制剂,降眼压作用长效,强力。制剂为0.03～0.25%的水溶液,0.03%溶液的降眼压效力相当于1%～2%的毛果芸香碱,0.06%溶液的降眼压效力相当于4%的毛果芸香碱。用药10～15min后开始缩瞳,每天1～2次,或隔天1次点药。
眼部副作用:碘磷灵的副作用较大,主要有眼球刺痛、结膜充血、瞳孔缘色素增生、虹膜后粘连、虹膜囊肿、白内障,以及可能诱发视网膜脱离等。全身副作用:恶心、呕吐、腹痛、腹泻、呼吸困难、心动过缓、低血压、出汗、多涎、肌肉震颤、焦虑、紧张性头痛等。
肾上腺素能拟似药:作用于α-受体(如去甲肾上腺素、新福林等)作用于α、β-受体(如肾上腺素、地匹福林等)。作用于β-受体(如异丙肾上腺素等)
主要为促进房水经小梁网及葡萄膜巩膜外流通道排出。用药早期,有短时和轻度的房水生成增多,以后的长期降眼压作用,由于房水的排除增加。
此药稳定性极差,遇光、遇热或暴露于空气中易氧化,所以要新鲜配制。制剂为0.25%～1%的眼药水,点眼后1h内显著降压,至12h仍维持较好的降压作用,每天1～2次。
主要用于原发性开角型青光和闭角型青光眼术后。要避免应用(或长期应用)在无晶状体眼或人工晶状体术后的青光眼患者,尤其在后囊膜不完整的病例,以免发生黄斑囊样水肿。对于严重高血压、缺血性心肌病、甲亢等患者要特别慎用肾上腺素,因此类药物会增加患者对肾上腺受体的敏感性,加重高血压或心律不齐。因肾上腺素眼部和全身副作用明显,加上其水溶性制剂不稳定,近年来在眼科临床的应用已很少。
眼部副作用:结膜充血、异物感、色素沉着、瞳孔扩大、黄斑囊样水肿、睫毛脱落等。全身副作用:严重头痛、心动过速、血压升高、心悸、心律不齐、面色苍白等。
地匹福林也称肾上腺素前药,使肾上腺素的同功异构体,比肾上腺素增加了两个特戊酰(三甲基乙酸)侧链,由于侧链的加入,使得地匹福林的药理特性比肾上腺素更具优点。
药物进入眼内的主要屏障是角膜的脂质层,肾上腺素的脂溶性较差,而地匹福林具有高亲脂性,很容易穿透角膜,经角膜脂酶的作用,水解后转化为有活性的肾上腺素,产生降眼压作用。剂型有0.05%和0.1%,最早出现降压反应为用药后4h,持续降压达6h以上,降压作用比肾上腺素强20倍。
主要用于开角型青光眼和高眼压症的患者。与毛果芸香碱联合应用效果肯定,可与噻吗酰胺联合应用。
很小。滴药后结膜苍白,之后血管扩张而引起充血。对血压、脉搏无明显影响。但对高血压、心律不齐、甲亢要禁用。
α-受体激动剂,刺激瞳孔开大肌上的α-受体,使瞳孔开大,不影响睫状肌。其作用机制是使血管收缩,房水生成减少。降压的作用较少。制剂有2.5%和5.0%两种,治疗开角性青光眼。目前主要用作散瞳剂。
3β-肾上腺素能受体阻滞剂内科临床应用的β-受体阻滞剂有20余种,这就为眼科临床工作者提供了多种药物的选择,可能而且可以找到既有降眼压效力而又副作用少的β-受体阻滞剂滴眼剂。1978年噻吗心安投入了眼科临床应用,这是青光眼药物治疗的一大突破,随后又有多个类似的β-受体阻滞剂相继应用于眼科。
(1)局部点眼可引起眼压明显下降;(2)作用长效,可持续12～24h,每日点眼1～2次;(3)不引起睫状肌的痉挛和瞳孔大小的改变;(4)降压机制:主要是通过抑制房水生成量而降低眼压。
眼部副作用:过敏性睑结膜炎、眼干燥、角膜知觉减退、黄斑出血或视网膜脱离、葡萄膜炎、白内障加重等。心血管系统:心动迟缓、心律不齐、低血压、充血性心衰、房室传导阻滞等。呼吸系统:支气管痉挛、哮喘、呼吸困难等。神经系统:抑郁、遗忘、头痛、乏力、虚弱、失眠等。其他:胃肠道不适(腹泻、恶心、痛性痉挛);皮肤疾患(脱发、指甲变色、荨麻疹)。
为开角型青光眼和高眼压症,亦可用于闭角型青光眼术后,或联合用药治疗闭角型青光眼,或其他类型的继发性青光眼。
(表1)
(1)醋氮酰胺直接作用于睫状体上皮细胞中的碳酸酐酶抑制其活性,使HCO3-的生成量减少,从而使后房的渗透压降低,房水与血液之间的渗透压梯度变小,结果房水生成减少。(2)通过碳酸酐酶受抑制剂改变细胞内的pH值,抑制Na+-K+ATP酶的活性,使Na+和水分的外流减少,结果房水生成减少。
一般用于青光眼急性发作时,首次口服500mg,2～4小时产生最大降眼压反应,至少可持续5h,待眼压平稳后,减量至125～250mg,每日2～3次,然后逐渐减量。许多眼科手术,如现代白内障囊外摘除、角膜移植及滤过术后为形成前房使用Healon等粘弹性物质;玻璃体手术后使用硅油填塞或注入气体;用于抗青光眼治疗的植入管内口堵塞;以及术后前房积血和无前房等均可出现暂时的眼压升高。对于这些情况的高眼压,给予适当的碳酸酐酶抑制剂,联合局部降眼压药,能有效地控制眼压,减轻或消除高眼压给患者带来的痛苦和视功能损害。
主要表现为全身的副作用:(1)电解质平衡紊乱:由于K+、Na+和HCO3-的重吸收减少,易产生代谢性酸中毒和低钾血症,表现为全身无力、四肢麻痹、恶心呕吐、腹胀等,因此,肾功能较差的患者要慎用。(2)尿路结石:由于代谢性酸中毒,使尿中的枸橼酸盐排出减少,造成钙离子容易析出,形成磷酸钙结晶而产生尿路结石。(3)神经系统症状:常见的为感觉异常,如手足末端、颜面及口角麻木感,食欲不振,少数出现耳鸣、眩晕等。(4)特异性反应:包括骨髓抑制、剥脱性皮炎、过敏性肾炎等。
它较醋氮酰胺溶解性大,组织穿透力强,生物半衰期长,因此降压能力强,维持时间长,可达14h。
血浆蛋白结合率为55%,未结合的游离药物明显增多,因此,用较少剂量即可获得同样疗效。成人用量每次25～100mg,每天口服1～2次。服药后1～2h开始降眼压,一般维持24h以上。
它对酸碱平衡影响很小,较少引起代谢性酸中毒。另外它对尿枸橼酸的影响较小,所以甚少引起尿路结石。
碳酸酐酶抑制剂的局部应用是抗青光眼药理学中的一个重大进展和新突破。以Dorzolamide(Trusopt,Mk-507)为代表的局部应用碳酸酐酶抑制剂已于1995年投放市场。
本制剂适用于开角型青光眼或高眼压的慢性型病例。本制剂可与大多数其他局部应用的抗青光眼药物联合应用,有协同作用。滴药后2h内可达到最大降压效力,每天2次。本制剂属磺胺类的衍生物,所以凡对磺胺类药物过敏的患者禁用;不要与口服碳酸酐酶抑制剂同时应用,以免增加全身的副作用。
无全身副作用;对β-受体阻滞剂有禁忌,又不能耐受缩瞳剂的患者可为首选。
滴药后可有短暂的轻度的刺痛、烧灼感、流泪不适;短暂性视朦、浅层点状角膜炎、结膜充血等。
高渗剂的作用机制。应用高渗剂后,产生高渗性利尿作用,使血浆的渗透压升高,眼内组织处于低渗状态,因此,水分从眼内进入血管排出,眼压下降。
用量:1.5～3mL/Kg体重,制剂浓度为50%,口服后15～30min开始降压,40min～2h作用最明显,可维持4～6h,吸收快、作用快、安全性大。一般为临床首选高渗剂。
注意:甘油在肝脏转化为葡萄糖,参与糖代谢,因此糖尿病、严重肝病、脱水的患者禁用,心衰及年迈者慎用。
1～2g/Kg体重,一般用20%溶液250～500mL,快速静脉滴注(3～10mL/min),一般在30～60min内静滴完毕。用药后20～30min眼压显著下降,1～2h降至最低水平,作用可持续4～6h。不参与代谢,以原形排出体外。
(1)心、肾功能不全者慎用。(2)若注射速度过快,可产生注射部位痛,一过性头痛、视物模糊、眩晕,严重者出现脑疝。(3)气温较低时易形成结晶,需加热结晶溶化后使用。
前列腺素是一类具有广泛生理活性物质,广泛分布与身体的各种组织和体液中。目前已投入临床应用的制剂有0.005%Latanoprost(Xalatan)。
其独特的降压机制是松弛睫状肌,增宽肌间隙,加快葡萄膜巩膜的外流排出而降低眼压。
每天黄昏一次滴用一滴0.005%Latanoprost,适用于高眼压症和开角型青光眼,尤其适用于对其他抗青光眼药物不能耐受的病例。长期使用(>4～6个月)会出现虹膜颜色的改变,如果单眼用药有可能会出现双眼的虹膜异色症。在全身应用非甾体抗炎药时,要注意到药物的相关作用,会降低该制剂的疗效。
不影响心率和血压,无肺、心血管和中枢神经系统方面的副作用。本药特别适用于低压性青光眼。由于本药的独特降眼压机制,所以同其他抗青光眼药物合用时,有协同作用。但要注意,本药和缩瞳剂合用时确有拮抗作用,会降低本药的效力。
结膜充血、视曚、刺痛、异物感、点状角膜炎,虹膜颜色改变等。(3)
青光眼的联合用药,主要是指开角型青光眼的联合用药。
在原发性开角型青光眼的治疗中,有约1/3的患者需要联合用药才能控制眼压,其中β-受体阻滞剂是首选药物。若眼压控制不好,用药的剂量和数量应该采取逐渐递增的方法:低浓度的β-受体阻滞剂→高浓度的β-受体阻滞剂→β-受体阻滞剂+拟交感神经类药物或拟副交感神经类药物→β-受体阻滞剂+拟交感神经类药物+拟副交感神经类药物→氩激光小梁成形术→手术治疗。
摘要：评价降眼压药物在青光眼治疗方面的效果。分类论述降眼压药物在青光眼治疗方面的作用机制,临床应用,副作用等。降眼压药物主要应用于开角型青光眼和高眼压症,以及闭角型青光眼急性发作期、术后。降眼压药物是有效的治疗青光眼的常规用药。
关键词：降眼压药物,分类,青光眼
[1] 周文炳,彭大伟,叶天才.临床青光眼[M].北京:人民卫生出版社,2000:5.
[2] 刘家琦,李凤鸣.实用眼科学[M].北京:人民卫生出版社,1984:7.
[3] 武志坚,李美玉.抗青光眼新药物的合理应用[J].中华眼科杂志,1998,34:235.
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