摘要：肺纤维化是由多种病因引起的，并最终导致患者正常肺组织结构改变的一种慢性进行性肺间质疾病，预后较差。目前，治疗肺纤维化的药物主要是糖皮质激素与免疫抑制剂，但其具有较严重的副作用。近年来，随着对肺纤维化研究的不断深入，利用中药治疗肺纤维化的探索与应用逐渐增多。中药及其有效成分能够通过TGF-β1/Smad、PI3K/Akt以及Nrf2/GSH等通路降低炎症因子表达、调节氧化还原平衡、诱导肺成纤维细胞凋亡、阻断纤维化进程，表现出了良好的抗肺纤维化活性，并能够有效改善纤维化症状并延缓病程进展。归纳并总结了近年来中药在治疗肺纤维化研究中所取得的成果与进展，以期为深入研究中药抗肺纤维化的具体机制以及发现有效中药活性成分提供参考。
关键词：中药;活性成分;中药复方;肺纤维化;治疗中图分类
肺纤维化是由多种病因引起的，以巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等炎症细胞在肺泡的堆积以及纤维结缔组织的发展为主要特点，并最终导致患者正常肺组织结构改变的一种慢性进行性肺间质疾病[1]。肺纤维化的预后较差，患者的肺功能会受到严重破坏，生命也会受到极大的威胁[2]。尽管目前有大量针对肺纤维化的研究，但其病因仍尚不明确，发病机制也较为复杂，主要与年龄、遗传以及环境因素等有关[3-6]。近年来其发病率与患病率呈逐年上升的趋势[7-8]。目前，治疗肺纤维化的药物主要是糖皮质激素与免疫抑制剂，该类药物的治疗效果较显著，但其不良反应也较为常见且严重[9]。
中医通过对病机辩证分析将肺纤维化归属于“肺搏”“肺痿”“喘症”“肺胀”“短气”的范畴，其中“肺搏”与“肺痿”最为常见，临床可以采用益气养阴、清热解毒、活血化瘀等法进行治疗。中药是我国医药的伟大宝库，在我国使用已有超过2000年的历史，是中医在临床实践中的重要组成部分，从中药中寻找具有防治肺纤维化的药物备受关注。近年来，随着对肺纤维化研究的不断深入，利用中药对肺纤维化进行治疗的探索逐渐增多，有相当数量的中药活性成分或中药复方在研究中表现出对肺纤维化的防治作用。本文将从中药单体活性成分及中药复方两个方面对中药在肺纤维化治疗方面的实验室及临床研究及其结论进行阐述，以期对近年来中药抗肺纤维化的成果与进展进行归纳与总结，并为深入研究中药抗肺纤维化的具体机制以及发现有效中药活性成分提供参考。
中药单体活性成分
黄酮类
黄芩素/黄芩苷黄芩素和黄芩苷是天然的黄酮类物质，主要存在于中药黄芩中，二者均具有抗炎抗氧化等药理作用。在博来霉素诱导的肺纤维化大鼠模型中，给药组大鼠体内羟脯氨酸以及α-平滑肌肌动蛋白(α-smoothmuscleactin，α-SMA)含量相比肺纤维化大鼠均降低，同时大鼠肺指数(肺湿重(g)/体质量(kg)*100%)下降。组织病理学检查发现大鼠的肺泡炎及肺纤维化程度相比模型组均大大缓解。上述作用可能与黄芩素能够增强抗氧化能力、减轻炎症，同时抑制转化生长因子-β1(transforminggrowthfactor-β1，TGF-β1)/Smad通路有关。各给药组与模型组相比均有显著性差异，且药物作用效果呈剂量依赖性[10]。另外有报道提示黄芩素具有通过下调miR-21从而抑制TGF-β1诱导
的肺成纤维细胞分化[11]以及下调结缔组织生长因子(connectivetissuegrowthfactor，CTGF)进而缓解肺组织中I型胶原蛋白(typeIcollagen，ColI)生成的作用[12]。此外，有研究发现黄芩苷可以刺激Treg细胞、抑制白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)与IL-23从而抑制T17细胞的分化进而减轻肺纤维化的程度[13]。近期的研究显示，黄芩苷可以通过ERK1/2通路[14]或PI3K/Akt通路[15]实现抗肺纤维化的作用。此外，有研究显示黄芩总黄酮可以通过抗氧化损伤、抑制炎症并调控TGF-β1/Smad信号通路表现出对肺纤维化的治疗作用[16]。但目前有关黄芩素或黄芩苷的研究仅局限于实验室研究中，尚缺乏临床实验证明其是否能缓解肺纤维化病人的症状。
槲皮素槲素广泛存在于槐花等药材中，具有清除自由基和螯合过渡金属离子的能力。研究显示槲皮素可下调羟脯氨酸、丙二醛的表达，升高还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽比值与总抗氧化能力(totalanti-oxidativecapacity，T-AOC)，上调大鼠体内基质金属蛋白酶-1(matrixmetalloprotein，MMP-1)与金属蛋白酶组织抑制剂-1(tissueinhibitorofmetalloproteinase-1，TIMP-1)的表达[17]，并下调ColI、Ⅲ型胶原蛋白(typeⅢcollagen，ColⅢ)的表达[18]，提示槲皮素有一定的抗肺纤维化的作用，且该作用可能是通过调节肺纤维化患者体内的氧化还原平衡[19-20]，诱导肺成纤维细胞凋亡[21]实现的，其中涉及到的通路包括SphK1/S1P[18]，Smad及β-catenin等[22]。众多实验表明，槲皮素可能具有抗肺纤维化作用，但其对肺纤维化病人的治疗效果仍需临床研究来验证。
红花黄色素红花是常用的活血化瘀类中药，临床一般用于治疗血液循环障碍性疾病。在博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型中，经红花黄色素给药后，其体内a-SMA阳性细胞的增生以及TGF-b1的表达均受到抑制，且肺纤维化典型病理变化有一定程度的缓解，如体重降低、肺组织中羟脯氨酸含量上升等。在细胞实验中，红花黄色素能够抑制TGF-b1介导的肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化[23]。另外，红花黄色素能够抑制脂多糖引起急性肺损伤时出现的肺部炎症[24]，并通过MST-Yap通路激活的Hippo通路实现对肺纤维化的缓解作用[25]。上述研究表明，红花黄色素在体内与体外实验中均表现出较好的治疗肺纤维化的作用。
柚皮苷柚皮苷是一种双氢黄酮类化合物，具有抗炎、抗肿瘤等活性。有研究发现，柚皮苷能够提高小鼠的存活率，下调肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、TGF-β1、MMP-9、TIMP-1的表达与肺组织中丙二醛、羟脯氨酸的水平，同时上调超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase，GSH-Px)[26-27]与血红素氧合酶1(hemeoxygenase1，HO-1)的活性[27]，且组织学检测结果也表明柚皮苷对纤维化症状具有缓解作用[26]。以上研究从分子及组织学角度考察了柚皮苷的作用，提示其可能是抗肺纤维化药物中的新成员。
鸢尾黄素从肺纤维化大鼠体内取出肺成纤维细胞，在后续实验中给予不同浓度的鸢尾黄素并检测相关指标。研究人员发现鸢尾黄素能够显著抑制肺成纤维细胞增生，并能够上调肺纤维化大鼠肺成纤维细胞中miR-338*的表达，同时下调溶血磷脂酸受体1基因的表达[28]，并且鸢尾黄素能够抑制急性肺损伤过程中的肺部炎症反应[29]。在卵清蛋白致肺纤维化豚鼠中，鸢尾黄素可通过下调TGF-β1、p-Smad2/3、Smad4、TNF-α、核转录因子-κB(nuclearfactor-κB，NF-κB)、血管内皮细胞生长因子A(vascularendothelialcellgrowthfactorA，VEGFA)的表达，并上调Smad7的表达缓解肺纤维化过程中的损伤[30]。鸢尾黄素在细胞与动物实验中均表现出对肺纤维化及肺部炎症的积极作用，但其能否应用于临床仍需进一步研究与探索。
原花色素原花色素是一种多酚类黄酮。研究表明，原花色素能够有效缓解大鼠肺纤维化程度，并抑制水肿及炎性细胞聚集。此外，原花色素还能降低诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxidesynthase，iNOS)的表达及羟脯氨酸水平[31]。目前有关原花色素抗肺纤维化的研究尚不多，其抗肺纤维化的作用及机制仍需要深入研究。
葛根素葛根素是中药葛根的主要有效成分，有研究发现葛根素能够显著缓解肺纤维化大鼠肺泡炎及肺纤维化程度，升高肺组织中SOD的活性，同时降低丙二醛的含量[32]。在细胞实验中，葛根素能够通过抑制TGF-β1表达从而下调IL-1、IL-2、IL-4表达[33]。葛根素所具有的抗氧化活性以及激活TGF-β1/Smad3信号通路的作用可能是其抗肺纤维化机制。
酚类
白藜芦醇白藜芦醇存在于葡萄及多种药用植物中，是植物防止真菌感染而产生的一种天然抗毒素。研究发现，白藜芦醇可缓解肺纤维化小鼠上皮细胞-间充质转化(epithelialmesenchymaltransition，EMT)，降低小鼠肺组织中胶原沉积，逆转羟脯氨酸、ColI水平以及TGF-β1表达的上升，并调节肺组织中的氧化应激状态，如降低丙二醛水平，升高T-AOC、过氧化氢酶及SOD的活性[34]。亦有研究表明白藜芦醇缓解肺纤维化的作用可能是通过抑制miR-21的表达实现的[35]，且白藜芦醇在与α-硫辛酸合用时能够更好的缓解肺纤维化过程中的肺部炎症[36]。在有关环境颗粒PM2.5致肺部炎症及纤维化的研究中，白藜芦醇在体内及体外实验中均能够有效降低致炎因子的表达水平，表现出对因环境污染所导致的肺损伤的保护作用[37]。上述研究表明，白藜芦醇在实验室研究中表现出较好的抗肺纤维化的作用。
丹酚酸丹酚酸是丹参的水溶性成分，主要活性物质包括丹酚酸A及丹酚酸B。在肺纤维化大鼠模型中，肺泡壁厚度增加，同时肺部胶原沉积也增多，但上述病理改变均被SAA缓解，且作用效果随剂量的增加而增强。此外，丹酚酸A能显著抑制肺成纤维细胞的迁移、粘附和增生，并下调细胞周期蛋白D1、E1、B1与抗凋亡蛋白Bcl-2表达，上调p53、p21与cleavedcasepase-3蛋白表达。上述结果提示丹酚酸A抗肺纤维化的作用可能与抑制肺成纤维细胞的增生并诱导其凋亡有关[38]。有关丹酚酸B抗肺纤维化的研究结果显示，丹酚酸B在动物实验中能够抑制炎症细胞浸润、肺泡结构破坏及胶原沉积。同时，丹酚酸B在细胞实验中通过抑制Smad与MAPK通路，阻断TGF-β1诱导的MRC-5成纤维细胞纤维化与A549细胞EMT过程[39]。此外，丹酚酸B够缓解肺纤维化小鼠肺组织内正常结构破坏、胶原蛋白过表达、过度炎症细胞浸润、促炎细胞因子释放及氧化应激的损伤，并且该作用与给药剂量呈正相关[40-41]。丹酚酸B还能够促进核因子E2相关因子-2(Nuclearfactor-erythroid2-relatedfactor-2，Nrf2)表达，调节氧化还原平衡并降低氧化应激的损伤[40]。上述结果是关于丹酚酸A与丹酚酸B的作用及机制，但抗纤维化是否与体内其他通路或过程有关，以及丹酚酸A及丹酚酸B联合应用的效果是否较单一药物更佳，则需要进一步的实验。
姜黄素姜黄素是一种多酚类化合物，具有抗氧化、抗炎和抗肿瘤等活性。在姜黄素抗肺纤维化的研究中，姜黄素能够抑制气道炎症与纤维化症状，同时降低MMP-9活性与α-SMA、MMP-9、TIMP-1及嗜酸性粒细胞趋化因子表达[42]。另外，姜黄素能够通过抑制TGF-β的表达调节肺纤维化中的EMT过程[43]。同时，姜黄素能够降低COX-2、NF-κB、CTGF的表达，升高PAMPKα表达，且该作用可能与AMPKα/COX-2通路有关[44]。此外，近期还有采用新观念或方法探究姜黄素对肺纤维化保护作用的报道，如姜黄素激活结肠成纤维细胞中相关因子生成并转移至肺部发挥抗肺纤维化作用[45]，姜黄素吸入给药新剂型抗肺纤维化作用强度优于普通剂型[46]，以及通过蛋白质组学的方法研究姜黄素抗肺纤维化的具体机制，其中包括p38MAPK，JAK/STAT等[47]。众多实验表明，姜黄素具有良好的抗肺纤维化作用，且姜黄素吸入给药剂型给药效果显著优于普通剂型，提示抗肺纤维化药物新剂型具有广泛的应用前景。
柯里拉京柯里拉京是一种逆没食子酸鞣质，能够抑制NF-κB通路及促炎细胞因子的生成(如IL-1β和TNF-α)，并消除氧自由基。而促炎细胞因子及氧自由基的生成是肺纤维化的主要致病机理，因此柯里拉京对肺纤维化可能具有保护作用。根据这一推测，研究人员开展了柯里拉京抗肺纤维化的实验。实验结果表明，柯里拉京能够减少肺组织中凋亡细胞的数量，抑制肺正常组织的破坏，逆转博来霉素诱导引起的丙二醛、IKKα、p-IKKα、NF-κBp65、TNF-α及IL-1β表达增多及I-κb表达的下降的现象，且作用效果呈随剂量上升而增强。柯里拉京还能够抑制TGF-β1的生成及α-SMA的表达[48]。另一项研究则证实柯里拉京通过其抗凋亡的活性及降低氧化应激水平与促炎介质释放从而缓解肺损伤[49]。综上所述，柯里拉京能够通过抗炎、抑制TGF-β1及α-SMA的表达来抑制肺纤维化进程。
表没食子儿茶素没食子酸酯表没食子儿茶素没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate，EGCG)是绿茶茶多酚主要组成部分。有研究提示EGCG通过激活Nrf2-Keap1通路从而达到缓解肺组织内的氧化应激状态与炎症水平[50]。其他研究发现EGCG能够降低射线诱导的肺纤维化小鼠的死亡率，改善肺组织学变化，减少丙二醛、TGF-β1、IL-6水平与胶原沉积，并激活Nrf2、HO-1[51]。不仅如此，EGCG还能够逆转博来霉素诱导所致MMP-2、MMP-9、TGF-β1、p-Smad3及α-SMA表达上调的现象[52]。
结合以上研究结果，EGCG可能是通过其较强的抗氧化能力，并激活体内相关通路从而缓解肺纤维化症状。
没食子酸没食子酸存在于多种水果中，具有抗氧化、抗炎等药理活性。在抗肺纤维化的研究中，没食子酸能够逆转肺纤维化大鼠肺组织内炎症与纤维化，如胶原沉积、丙二醛与促炎因子水平上升的情况。没食子酸还能够显著升高非酶及酶属性抗氧化剂的含量，且高剂量组效果最优[53]。此外，有报道提示没食子酸能够抑制肺部病变，降低ColI、ColⅢ、纤连蛋白、CTGF及p-Smad3的表达。没食子酸还能够调控EMT过程中相关蛋白基因的表达的情况抑制EMT过程，如N-钙粘蛋白、E-钙粘蛋白、波形纤维蛋白、SNAI1、TWIST1等[54]。近期研究发现没食子酸衍生物亦能够减少纤维化小鼠肺组织内炎症细胞浸润，降低ColI、ColⅢ、羟脯氨酸与α-SMA、IL-6、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-4(nicotinamideadeninedinucleotidephosphateoxidase4，NOX-4)的表达，并增强抗氧化状态，且该作用与TGF-β1/Smad2信号通路及Nrf2/NOX4氧化还原平衡有关[55]。没食子酸与槲皮素合用可产生协同作用从而在抗肺纤维化过程中表现出更好的效果[56]。上述研究工作提示没食子酸能通过多种机制抑制肺纤维化，有望成为抗纤维化治疗药物之一。
