化学工业的健康发展是人类生存和发展的必然要求。过去粗放式的、无视环境污染的经营模式已经给人们的健康带来一定的危害。不断进行技术改造, 开发高效、清洁、低碳、循环绿色化生产工艺, 使我国化学工业走上可持续发展的道路是一种必然的选择。笔者就对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯的生产推荐一种先进的工艺方法, 有利于提高企业效益和节能环保。
对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯是医药化工原料的中间体。由于对甲苯磺酸基是一个容易离去的基团, 故对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯中的对甲苯磺酸基容易被其它基团取代, 方便合成多种化合物, 如由它可以合成噻氯吡啶、氯吡格雷、普拉格雷等药物。目前文献报道的对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯的合成方法基本由原料2-噻吩乙醇与对甲苯磺酰氯反应而得, 不同文献之间的差别主要是所使用的缚酸剂不同, 如缚酸剂有三乙胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠等。
由于目前合成对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯需要用到对甲苯磺酰氯作为原料, 它是一种有刺激性恶臭的易燃白色固体, 属于第6.1类毒害品, 现在市场价为1.6万元/吨。而本文采用对甲苯磺酸代替对甲苯磺酰氯, 也即由2-噻吩乙醇与对甲苯磺酸反应合成对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯, 其所用对甲苯磺酸为易燃的白色固体, 不属于有毒品, 价格为6000元/吨, 因此代替后不但合成过程对环境友好, 而且成本大大降低。这里对甲苯磺酸主要的作用是增加亲核反应的活性。对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯进行后续反应生成新的化合物后对甲苯磺酸从对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯分子中被取代下来。经过简单的回收处理即可得到对甲苯磺酸, 反复循环利用, 提高了原料的利用率。因此该方法适合工业化生产。
2-噻吩乙醇:武汉远启医药化工有限公司;对甲苯磺酸:成都市科龙化工试剂厂;高效液相色谱仪:岛津企业管理 (中国) 有限公司;熔点仪:天津大学精密仪器厂;紫外分光光度仪:天津港东科技发展股份有限公司。
将12.8g (0.1mol) 2-噻吩乙醇, 20g (0.115mol) 对甲苯磺酸, 5g硫酸铁, 100ml 1, 2-二氯乙烷加入到250ml反应瓶中, 氮气保护下回流反应, TLC确定反应终点 (2-噻吩乙醇斑点消失) 。反应毕, 抽滤, 二氯甲烷洗涤固体, 滤液用50ml饱和碳酸氢钠洗涤, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 减压浓缩, 冷冻得到类白色固体, 过滤, 石油醚洗涤得白色固体, 收率82.4%。
将12.8g (0.1mol) 2-噻吩乙醇, 20g (0.115mol) 对甲苯磺酸, 100ml 1, 2-二氯乙烷, 不同种类催化剂加入到250ml反应瓶中, TLC确定反应终点。催化剂种类对反应收率的影响见表1。
由表1可知, 无水硫酸铁作为催化剂收率最高, 无水三氯化铝最低, 因此, 确定无水硫酸铁作为催化剂。
将12.8g (0.1mol) 2-噻吩乙醇, 20g (0.115mol) 对甲苯磺酸, 100ml 1, 2-二氯乙烷, 不同用量的硫酸铁加入到250ml三口烧瓶中, TLC确定反应终点。催化剂用量对反应收率的影响见表2。
由表2可知, 反应收率随着催化剂用量的增加而增加, 当催化剂用量达到5g硫酸铁时收率达到最大, 之后不再增加。因此确定硫酸铁用量为5g。
用对甲苯磺酸代替对甲苯磺酰氯制备对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯的优势: (1) 减少了环境污染。对甲苯磺酰氯在储存、使用时污染较严重, 而且生产对甲苯磺酰氯也要用到污染严重的氯磺酸原料。作为对比, 生产对甲苯磺酸使用三氧化硫作为磺化剂, 尽管三氧化硫的气态也会造成一定的污染, 但污染程度比氯磺酸小很多, 并且常温下三氧化硫为固态或液态, 污染更小。对甲苯磺酸为固态, 毒性很小, 且氧化性比一些无机酸小很多, 储存、使用均方便。 (2) 使用对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯进行下一步反应后可回收对甲苯磺酸, 它与2-噻吩乙醇反应又可得到对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯, 这种循环利用的特点可大大降低生产成本, 实现污染物近零排放。本工艺具有绿色环保、代替目前生产工艺的应用价值。
摘要：本文研究了对甲苯磺酸与2-噻吩乙醇反应合成对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯的新方法, 即在铁盐为催化剂, 1, 2-二氯乙烷为溶剂, 氮气保护下回流反应至原料2-噻吩乙醇消失 (薄层层析法检测反应终点) , 经后处理得到对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯, 在最佳反应条件下收率为82.4%。该方法具有成本低、操作简单、生产环境友好的特点, 适合工业化生产。
关键词：对甲苯磺酸,2-噻吩乙醇,对甲苯磺酸-2-噻吩乙酯
[1] Sajja Eswaraiah, Anumula Raghupathi Reddy, Gilla Goverdhan, et al.Process for preparing clopidogrel[P].US2007/0225320, 2007-09-27.
[2] 舒亮, 包志坚, 张爱青.一种2- (2-噻吩基) 乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法[P].CN101560202, 2009-10-21.
[3] 杨亚军, 马国龙, 崔明武.一种氯吡格雷硫酸氢盐复合物的制备方法[P].CN103467486, 2013-12-25.
[4] 吴光彦.一种2- (2-噻吩) 乙醇对甲苯磺酸酯的制备方法[P].CN103360363, 2013-10-23.
[5] 胡华南, 李浙东, 司磊, 等.2-噻吩乙胺的合成方法[P].CN103351376, 2013-10-16.
[6] 林治秘, 张兰英, 吴范宏, 等.氯吡格雷硫酸氢盐合成工艺改进[J].食品与药品, 2010, 12 (7) :235-237.
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