维生素A与唐氏综合征

1维生素A及其代谢和作用途径

维生素A(Vitamin A,VA)在体内由其前体β-胡萝卜素转化而来,是人体必需的微量营养素[1] 。视黄酸(Retinoid acid,RA)是VA的活性代谢物,VA可通过RA介导视黄酸核受体(retinoic acid receptors,RARs)和维甲酸-X受体(retinoid X receptors,RXRs)发挥生物效应。RARs和RXRs均有α、β、γ三种亚型,每种亚型分别有不同的基因编码。RARs与RXRs通常形成异二聚体,与目的基因启动子区域的视黄酸反应元件(Retinoic acid response elements,RARE)结合,调控目的基因转录。

2 VA对学习记忆功能的影响

学习记忆是中枢神经系统最为重要的功能之一。海马参与学习记忆功能的形成和维持,而海马形态和功能的维持与RA信号通路密切相关。一项来自荷兰的横断面人群试验显示,β-胡萝卜素摄入量较高的老年人其认知能力相对较好[2] 。有动物实验对比饮食中缺乏VA的实验组和饮食中VA正常的对照组发现前者受试动物可出现认知缺陷,且其海马神经颗粒蛋白表达显著减少。提示正常认知功能的维持有赖于类VA靶基因在海马的表达[3] 。

有研究表明海马具有独立的RA合成代谢系统[4] 。海马合成RA的活力非常强[5] 。Werner EA报道海马皮质含有的RA占大脑RA总量的(27.2±2.9)%,居首位[6] 。核转录因子RARs和RXRs在海马内的表达在大脑内也占首位[7] 。不仅如此,血液中的VA和β-胡萝卜素也很容易透过血脑屏障进入中枢神经系统发挥功能[8] 。

海马是学习记忆功能的大体形态基础,突触是学习记忆功能的细胞分子基础,长时程增强(long-term potentiation,LTP)和长时程抑制(long-term depression,LTD)则是学习记忆功能的神经基础,也是突触功能的具体体现。有研究显示VA缺乏可导致啮齿动物海马CA1区长时程增强(LTP)损害和长时程抑制(LTD)消除[9] 。也有学者在RARβ或者RARβ-RXRγ联合敲除的小鼠模型观察到LTP和LTD受损。我们课题组前期的研究发现,从胚胎期就开始的MVAD大鼠,生后7周空间学习记忆能力显著下降,并且其海马脑片LTP也相应显著下降;出生时开始补充VA到成年的大鼠,其行为学测试可以恢复,但LTP不能完全恢复;体外给MVAD的海马脑片加入RA能使LTP明显增大,而给对照组的海马脑片加入RARα的拮抗剂则使LTP明显降低[10] 。

3 VA与唐氏综合征

唐氏综合征(Down Syndrome,DS)是小儿最常见的染色体疾病之一。其临床特征包括:特殊面容、多发畸形、智力落后、生长发育障碍等。不仅如此,患儿还可表现出与年龄相关的神经退行性变。例如30~40岁后患者大脑可出现与AD一致的神经退行性病变的特征性病理改变即老年斑(Senile Plaques,SP)和神经纤维缠结(Neurofibrillary Tangles,NFTs)[11] 。早在1988年,DAVID M.A.MANN对包括392例0~79岁DS患者的34项研究进行综述,结果显示>60岁组脑组织内SP和NFTs检出率为100%,而10~19岁组共79例,其中6例脑组织中可检出SP和NFTs,检出率为7.6%[12] 。1991年,Greer M等对19岁、56岁及64岁DS患者各一例进行的研究表明三例患者均有不同程度的智力低下,其中19岁患者临床尚未表现出明显的认知减退,而56岁及64岁患者分别于54岁及63岁时表现出明显的认知减退。对三例患者进行的神经病理学研究发现19岁患者大脑杏仁核已出现老年斑,但尚未检测到神经纤维缠结。而另两例患者大脑杏仁核则可同时检出老年斑和神经纤维缠结[13] 。Chávez CJ等的调查结果显示,DS患儿发生VA缺乏(Vitamin A deficiency,VAD)的比例较正常儿童显著升高,其血清RA水平也较正常儿童显著降低[14] 。

3.1 DS与β-淀粉样蛋白

从DS病人的脑血管和老年斑中均可分离出β淀粉样蛋白(amyloidβprotein,Aβ)。其是由β-淀粉样前体蛋白基因(amyloid precursor protein gene,APP)编码的APP蛋白依次经过β-分泌酶和γ-分泌酶切后形成。而DS患儿其21号染色体呈三倍体改变,而APP基因定位于21号染色体上[15] 。Aβ可通过成核和扩张两个阶段形成β淀粉纤维(β-amyloid fibrils,f Aβ):在成核阶段,一系列Aβ单体相互连接,这个步骤是形成f Aβ的限速步骤。一旦核形成了,进入扩张阶段则多余的单体就变成热动力学适应性的单体,并导致淀粉样纤维依据一阶动力模型进行快速扩张,使更多的Aβ单体连接到已有的纤维末端[16] 。Aβ的聚集,尤其是低聚状态开启了一个缓慢的致死的瀑布式反应,其可导致突触变性,小胶质细胞和星形细胞活化,调控tau蛋白形成低聚状态,进而形成不可溶的对称螺旋状态,最终导致多种神经递质缺乏,神经元丢失,引起认知障碍[17] 。Aβ的神经毒性是通过多种机制实现的,其中包括:1)Aβ影响细胞膜受体和细胞内信号通路[18] 。Aβ可以直接和细胞膜进行反应。有趣的是,为了增加其毒力作用,Aβ通常以聚合物的形式存在,尤其是低聚的状态。有假说认为Aβ和细胞膜的相互作用并不是随机的,而是受到高级的糖基化终产物受体的调控[19] 。2)Aβ可通过氧化应激反应影响神经细胞。已有报道发现Aβ在神经细胞膜上的聚集可诱导一系列后续事件,其中包括导致活性氧在细胞内聚集。umol浓度的Aβ就可导致膜脂质非饱和碳水化合物氧化,导致神经元细胞膜崩解,最终导致细胞溶解[20] 。3)Aβ可抑制LTP。Walsh等报道,将少量低聚状态的Aβ给麻醉大鼠显微注射到其侧脑室,可抑制海马LTP[21] 。Shankar GM等发现,Aβ三聚体可完全抑制LTP,而二聚体或四聚体能部分抑制LTP[22] 。

3.2 VA对Aβ的作用

VA是一种抗氧化剂,其有助于中枢神经系统保持更好的功能。已有的体外研究发现VA及其衍生物可抑制f Aβ的形成和扩大,并且可以降低其稳定性。有体外研究报道,VA和β-胡萝卜素可呈剂量依赖地抑制f Aβ的形成,并且也可呈剂量依赖性地使f Aβ失去稳定性[23] 。有学者给APP/PS1双转基因鼠腹腔内注射RA8周后,发现其大脑内Aβ沉积减少,神经元退化现象减弱,空间学习机记忆能力改善[24] 。

4 VA的治疗展望

目前针对DS的药物治疗手段非常匮乏。主要是对症治疗,尚没有针对其神经系统退行性病变的可行的药物治疗方案。目前部分研究发现DS病人有APP进程的改变以及Aβ沉积增加,临床上也有进行性加重的神经退行性病变。综合上述VA影响Aβ的各项体内体外研究,VA是否能成为改善DS患者神经系统退行性病变的治疗方向之一?我们需要更多相关的临床和基础研究,为回答这一问题提供依据。

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