甲状腺结节是指甲状腺细胞在局部异常生长所引起的散在病变。[1]流行病学研究显示在非缺碘地区甲状腺结节可触及率为3%~7%, 5%-15%的甲状腺结节为恶性。[3]使用高分辨率超声检出率可提高至20%~76%。[2]
高分辨率超声检查是评估甲状腺结节的首选方法。[4]主要通过评估结节大小、位置、数量、形态、质地、包膜、内部回声、钙化、微钙化、血供、血流流速、阻力指数、边界情况、与周围组关系、颈淋巴结肿大情况来鉴别其良恶性, 结果的准确性与超声医生的临床经验密切相关。研究表明:1) 纯囊性结节及囊性结构占50%以上的海绵状结节几乎都为良性。[5]2) 结节内血供丰富、低回声实质性结节、钙化、微小钙化、包膜不完整、结节形态不规则、边缘不清楚, 同时伴有颈部淋巴结异常则恶性可能性大。[6,7,8]部分特异性指标对恶性结节的有较高诊断价值:1) 有文献报道微钙化是超声诊断甲状腺结节恶性特异性最高的指标, 为83%~90.3%, [9]但超声检查的微小钙化敏感性较差。2) 彩色多普勒参数中的阻力指数 (resistance index, RI) , 当RI>0.7时恶性结节可能性大。[10,11]3) 极低回声结节恶性特异性也较高, 依赖于临床超声医生的经验。因超声评估甲状腺结节的指标多且复杂, 相互之间有一定重叠效应, Horvath教授提出了甲状腺影像学报告及数据系统来规范化彩超对甲状腺结节的评价, 可提高甲状腺结节诊断正确率。
超声弹性成像是一种在体外测定组织机械特性的超声检查方法, 它通过采集组织压缩前后的射频信号, 利用互相关方法对信号进行分析, 得到组织内部的应变分布, 即获取组织的硬度信息。近年来遂渐被用于甲状腺结节良恶性鉴别。弹性成像选用绿、蓝、红三种颜色代表组织硬度, 绿色代表较软组织, 蓝色代表中间硬度组织, 红色代表较硬组织。然后根据图像颜色进行弹性评分[12]:0级, 病灶区以囊性成分为主, 表现为红蓝相间或蓝绿红相间;I级, 病灶与周围组织呈均匀的绿色;II级, 病灶区以绿色为主, 周边呈蓝色;III级, 病灶区呈杂乱的蓝绿相间分布;IV级, 病灶区完全为蓝色覆盖。分级越高则弹性系数越高, 即恶性可能性越大。有研究认为, 若以肿块的弹性评分3分及以上作为判断恶性的标准, 则敏感性为100%, 特异性为77%[12]。也有研究表明, 如果把良恶性分界线定为3.79, 则敏感性为97.8%, 特异性为85.7%[13]。因此, 具体良恶性界限有待进一步研究。
超声造影是指通过静脉注射微泡造影剂, 增强实质性器官微血管显示, 从而观察其血流灌注情况[14], 是一种定性分析。同时还可以通过动态影像获得时间-强度曲线, 进行定量分析。有研究发现, 甲状腺良性结节超声造影以周边环状增强为主, 内部强化不明显, 恶性结节多为弥漫性增强[15]。也有研究发现定量分析对甲状腺结节良恶性评价有重要参考价值, 尤其是时间-强度曲线的曲线下面积及峰值[16]。但甲状腺结节的定性分析及定量分析都受许多因素干扰, 目前仍处于探索阶段。
三维超声是指通过形成三维立体图形, 更直观的了解结节的解剖形态、空间位置及血供情况, 在一定程度上弥补了二维超声的不足。研究表明, 甲状腺三维超声成像中若结节血管树及血管分支数量明显增多分布杂乱无规则, 周边可见粗大丰富血管则恶性结节可能性大[17,18]。但三维超声成像的实用性较其他超声检查低, 需进一步改进。
甲状腺核医学检查即甲状腺核素显像。正常的甲状腺组织有摄取和浓聚碘离子和锝离子的能力, 以131I和99m Tc标记显像剂, 通过观察显像剂分布情况了解甲状腺形态、大小、血流、代谢、功能及结节分布。结节分为热结节、温结节、冷结节, 热结节及温结节良性可能性大, 冷结节恶变可能性大, 但其临床价值有一定局限性, 需结合其他辅助检查共同评估。常于手术前131I全身显像寻找甲状腺癌转移灶。甲状腺核素显像敏感性高而特异性低, 甲状腺腺瘤及结节性甲状腺肿易出现假阳性[19], 且只适于直径>1.0cm的结节。
甲状腺组织有较高含碘率, 在高分辨率CT检查中易于与周围组织区分, 增强CT的对比度更好。观察的主要指标与超声检查类似, 包括甲状腺结节大小、位置、单发或多发、钙化情况、密度是否均匀、包膜是否完整、癌周是否有浸润或转移。结节呈浸润性生长, 侵犯气管、食管及周围血管、淋巴结等组织, 是恶性甲状腺结节的肯定征象。除此外, 恶性甲状腺结节也多表现为:存在微小钙化, 密度不均匀, 包膜不完整, 形状不规则, 与周围组织分解不清。且采用CT灌注成像显示的肿瘤新生血管情况能较好的评价肿瘤生长转移及恶性程度, 对肿瘤良恶性的鉴别及分级具有重要意义[20]。但CT表现的重叠性对各种类型结节的征象缺乏特异性, 不是常规检查手段。
同CT一样, MRI不属于甲状腺常规检查手段。多数恶性甲状腺结节表现为延迟消退增强模式, 所以良性结节及高分化甲状腺癌表现为急速消退增强模式[21]。MRI优点是无辐射, 组织对比度更强, 但更易出现伪影和失真。
术前对甲状腺结节进行细针穿刺抽吸活检有利于确定手术方式, 有利于减少不必要手术。FNAB诊断甲状腺癌的敏感度为83% (65%~98%) , 特异度为92% (72%~100%) , 阳性预测率为75% (50%~96%) , 假阴性率为5% (1%~11%) , 假阳性率为5% (0%~-7%) [22]。为提高诊断正确率, 目前多采用超声引导下多部位重复FNAB, 适用于直径>1cm的甲状腺结节。有自主摄取功能的热结节、纯囊性结节及高度怀疑恶性的结节是FNAB的禁忌。将取材进行细胞学检查后判断结节良恶性, 结果有五种:取材无法诊断或不满意, 良性, 不确定, 可疑恶性和恶性[23]。为了统一FNAB病理学结果, 推出了TBST系统提高甲状腺癌的阳性预测值, 减小非恶性结节的手术必要。
常规的实验室检查对甲状腺结节的诊断价值有限。所有甲状腺结节患者均应检测血清促甲状腺激素 (TSH) 水平, 研究显示, 甲状腺结节伴TSH水平降低的恶性可能性低于伴TSH水平正常或升高者[24,25]。血清甲状腺球蛋白是甲状腺的特异性蛋白, 多种甲状腺疾病均可使其升高, 故对甲状腺结节良恶性评估无明确价值, 但对预测分甲状腺乳头状癌复发有一定意义。血清降钙素Ct>100pg/m L提示甲状腺髓样癌[26], 但Ct对其他甲状腺良恶性病变的敏感性差, 临床上比较少用于鉴别甲状腺良恶性。
目前广泛认为部分基因的突变或重组是甲状腺癌的重要发病机制, 主要有BRAF基因、RET基因、RAS基因、Pax8/PPARγ融合基因。指南建议适用于经FNAB不能确定良恶性的甲状腺结节[23]。BRAF基因突变是甲状腺乳头状癌最常见的突变形式, 除了有致瘤性还能促进肿瘤细胞的增殖和转化, 特异性和敏感性均较好。有研究表明, 74%甲状腺乳头状癌 (PTC) 患者BRAF呈阳性, 联合BRAF检测后PTC检出率可从45%提高至82%[27]。RET基因重排也是PTC发生的重要机制, 多见于因放射线引起的或遗传相关的甲状腺癌。RAS基因突变作用于甲状腺癌早期, 各种类型均有发现。Pax8/PPARγ融合基因是滤泡状甲状腺癌 (FTC) 重要的易感基因。还有研究表明, 联合以上四种基因检查对于甲状腺乳头状癌 (PTC) 和滤泡状甲状腺癌 (FTC) 的诊断率可达100%[28]。
手术切除后病理诊断是确定甲状腺结节良恶性的金标准。该方法只适用于有手术指针的甲状腺结节, 包括伴有压迫症状、胸骨后甲状腺肿有压迫或潜在恶性、高度怀疑有恶变、继发甲状腺功能亢进、影响外观。术中一般采用冰冻切片检查初步确定良恶性再确定手术方式, 最终结果以石蜡切片结果为准。手术不是常规的甲状腺结节良恶性鉴别方法。
甲状腺结节发病率高, 多数无症状不易被察觉, 群体应行常规筛查。一旦发现甲状腺结节则需先判断其良恶性, 再确定进一步的治疗方法。结节良恶性鉴别方法众多, 各种检查方法的特异性和敏感性都存在差异, 单方面的检查难以准确评价其良恶性, 临床上常采取多种检查手段联合, 遵循由简单到复杂、由无创到有创的规则。彩超检查中微小钙化、低回声实质性结节、结节内血供丰富、包膜不完整、RI>0.7、伴有颈部淋巴结肿大的结节有恶性倾向。对彩超能确定的良性结节采取随访, 对不能确定良恶性的可采取ECT及超声造影, 对符合适应症的采取FNAB, 对FNAB结果不确定或取材不满意且有手术适应症的结节采取手术方式。根据患者症状及体征, 并从减少医疗费用和简单方便的角度出发, 选择适宜的检查方法, 尽量避免非必要性手术的实施是临床医生的重要责任。
摘要：甲状腺结节是临床常见疾病, 其发病率有上升趋势, 非必要性甲状腺手术率也有上升。甲状腺结节的良恶性决定了临床治疗方案的选择, 影响着患者生存质量;因此甲状腺结节评价的要点是进行良恶性的鉴别。随着更多循证医学证据的完善及医学检查手段的进步, 众多方法被用于鉴别甲状腺结节良恶性, 包括影像学检查, 细针穿刺抽吸活检, 实验室检查, 基因检测, 术后病理诊断等。各种检查方法的特异性和敏感性都存在差异, 临床上常将采用多种检查联合。
关键词：甲状腺结节,鉴别诊断,超声,细针穿刺
[1] Schlumberger M et al.Non toxic goiter and thyroid neoplasia.In Williams’Textbook of Endocrinology, edn 10, 2003:457-490 (Eds Larsen PR et al.) Philadelphia:WB Saunders.
[2] American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer, Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL, Mandel SJ, Mazzaferri EL, Mc Iver B, Pacini F, Schlumberger M, Sherman SI, Steward DL, Tuttle RM.The American Thyroid Association Guidelines Taskforce.Revised management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J].Thyroid, 2009, 19:1167-1214.
[3] Gharib H, Papini E, Paschke R, Duick DS, Valcavi R, Hegedüs L, Vitti P;AACE/AME/ETA Task Force on Thyroid Nodules.American Association of Clinical Endocrinologists, Associazione Medici Endocrinologi, and European Thyroid Association Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Management of Thyroid Nodules[J].Endocr Pract.2010, 16 Suppl 1:1-43.
[4] Baskin HJ.Ultrasound of thyroid nodules.In:Baskin HJ, ed.Thyroid Ultrasound and UltrasoundGuided FNA Biopsy[M].Boston, MA:Kluwer Academic Publishers, 2000:71-86.
[5] Moon WJ, Kwag HJ, Na DG.Are there any specific ultrasound findings of nodular hyperplasia (“leave me alone”lesion) to differentiate it from follicular adenoma?Acta Radiologica.2009, 50:383-388.
[6] Moon WJ, Jung SL, Lee JH, Na DG, Baek JH, Lee YH, Kim J, Kim HS, Byun JS, Lee DH;Thyroid Study Group, Korean Society of Neuro-and Head and Neck Radiology.Benign and malignant thyroid nodules:US differentiation—multicenter retrospective study.Radiology.2008, 247:762-770.
[7] Cappelli C, Castellano M, Pirola I, Cumetti D, Agosti B, Gandossi E, Agabiti Rosei E.The predictive value of ultrasound findings in the management of thyroid nodules[J].QJM.2007, 100:29-35.
[8] 詹维伟.甲状腺结节的超声诊断进展[J/CD].中华医学超声杂志, 2011, 8 (6) :1170-1179.
[9] 刘洪枫, 唐伟松, 杨志英.甲状腺钙化性病灶与甲状腺癌[J].中国医学科学院学报, 2005, 25 (5) :626-629.
[10] 陈继, 周青, 柏刚, 等.甲状腺结节内部动脉血流阻力指数对结节样病变良恶性质鉴别诊断的Meta分析[J].广西医学, 2013, 35 (2) :166-169.
[11] Varverakis E, Neonakis E, Tzardi M, etal.Role of color Doppler ultrasonography in the preoperative management of cold thyroid nodules[J].Hormones (Athens) , 2007.6 (1) :44-51.
[12] 俞清, 徐智章, 毛枫, 等.实时超声弹性成像在甲状腺占位性病变中的初步应用.上海医学影像, 2007, 16:189-193.
[13] Xing P, Wu L, Zhang C, etal.Differentiation of benign from malignant tyroid lesions:calculation of the strain ratio on thyroid sonoelastography[J].J Ultrasound Med, 2011, 30:663-669.
[14] Correas JM, Kurtisovski E, Bridal SL, eta1.Optimizing an ultrasound contrast agent’s stability using in vitro attenuation measurements[J].Investigative Radiology, 2002, 37 (12) :672—679.
[15] 赵莹, 黄道中, 黄小莉.超声造影鉴别诊断甲状腺结节良恶性的价值[J].中国医学影像技术, 2010, 26 (8) :1441-1443
[16] 董海英, 李萍, 宁春平, 等.超声造影定量分析在甲状腺良恶性结节鉴别诊断中的应用价值[J/CD].中华医学超声杂志:电子版, 2013, 10 (2) :110-114.
[17] 张超学, 张新书, 王玲, 等.甲状腺腺瘤血管结构的三维重建及血管容积指数特点分析[J].中国超声医学杂志, 2005, 21:220-223
[18] Molinari F, Mantovani A, Deandrea M, etal.Characterization of single thyroid nodules by contrastenhanced 3D ultrasound[J].Ultrasound Med Biol, 2010, 36:1616-1625.
[19] Sathekge MM, Mageza RB, Muthuphei MN, etal.Evaluation 0f thyroid nodules with technetium-99m MIBI and tedlnetium-99m pertechnetate[J].Head Neck, 2001, 23:305-310.
[20] 李若坤, 强金伟, 廖治河, 等.CT灌注成像在甲状腺良恶性结节的鉴别诊断价值[J].中国医学计算机成像杂志, 2009, 15 (2) :114-118.
[21] Tunca F, Giles Y, Salmaslioglu A, etal.The preoperative exclusion of thyroid carcinoma in multinodular goiter;dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging versus ultrasonographyguided fine-needle aspiration biopsy[J].Surgery, 2007, 142 (6) :992-1002.
[22] Carmeci C, Jeffrey RB, Mc Dougall IR, Nowels KW, Weigel RJ.Ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy of thyroid masses[J].Thyroid, 1998, 8:283-289.
[23] 甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南[J].中国肿瘤临床, 2012, 29 (17) :1249-1272.
[24] Fiore E, Vitti P.Serum TSH and Risk of Papillary Thyroid Cancer in Nodular Thyroid Disease[J].J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97:1134-1145.
[25] Mc Leod DS, Watters KF, Carpenter AD, Ladenson PW, Cooper DS, Ding EL.Thyrotropin and thyroid cancer diagnosis:a systematic review and doseresponse meta-analysis[J].J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97:2682-2692.
[26] Gagel RF, Hoff AO, Cote GJ.Medullary thyroid carcinoma.In:Werner and Ingbar’s The Thyroid.Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2005:967-988.
[27] Marchetti I, lervasi G, Mazzanti CM, etal.Detection of the BRAF (V600E) mutation in fine needle aspiration cytology of thyroid papillary microcarcinoma cells selected by manual macrodissection:an easy tool to improve the preoperative diagnosis[J].Thyroid, 2012, 22:292-298.
[28] Kim MI, Alexander EK.Diagnostic use of molecular markers in the thyroid nodules[J].Endocr Pract, 2012, 18 (5) :796-802.
推荐阅读：
