脊髓延髓肌肉萎缩症1病例分析

脊髓延髓肌肉萎缩症 (SBMA) 又称Kennedy病或遗传性迟发性近端脊髓延髓运动神经元病, 为一种少见的X连锁隐性遗传病。发病率约为1/50 000。在芬兰的西部及日本的一些地区较常见。至今国内只有1例临床的SBMA病例报告, 仍未见基因诊断的病例报道。该研究意在提高对脊髓延髓肌肉萎缩症 (SBMA的认识及诊断, 并于孕期利用检测p (CAG) n重复序列拷贝数的方法筛查, 更好的预防本病。

1 病例简介

刘某, 男性, 45岁, 475592。入出院时间2009年11—12月。入院前3年余无明显诱因出现四肢无力, 以双下肢为著, 表现为双上肢提重物费力, 双下肢跑步时无力明显, 休息后可减轻, 症状进行性加重, 未诊治。2年前出现下颌部偶有肌肉跳动。1年前频繁出现饮水呛咳, 9个月前出现声音嘶哑, 面部肌肉跳动明显, 伴有双手不自主震颤, 症状持续存在, 曾就诊于大连市某医院, 行头MRI、颈椎MRI、肌电图、脑脊液、肌酶等辅助检查, 诊断为“多发性周围神经病性质待查”, 给予营养神经对症支持治疗, 病情未见明显好转, 入院前1月余四肢无力症状明显加重, 双手动作笨拙, 左足无力明显, 伴有左下肢酸痛, 为求进一步诊治入该院。病来无视物双影, 无头痛头晕, 无肢体麻木, 饮食睡眠尚可, 二便未见明显异常。既往否认高血压糖尿病史, 否认毒物接触史。饮酒30余年, 250～500 kg白酒/d, 吸烟30余年, 30支/d。其父母非近亲结婚, 其舅舅有肢体无力症状, 有糖尿病史, 目前已经卧床, 其哥哥有四肢无力, 肌肉萎缩症状。

入院后行各项检查。查体:神清, 声音嘶哑, 颞肌, 咬肌, 口轮匝肌, 眼轮匝肌可见束颤, 右侧软腭略低, 咽反射存在, 伸舌居中, 舌肌明显萎缩伴束颤, 余颅神经检查未见明显异常, 双手姿势性震颤, 肩胛带肌萎缩, 双手鱼际肌萎缩, 肌张力未见明显异常, 四肢肌力5-级, 双侧指鼻, 跟膝胫试验稳准, 感觉未见异常, 四肢腱反射减弱, 左下肢Chaddock征 (±) , 颈无抵抗, 克氏征阴性。其哥哥查体:神清, 语明, 颞肌, 咬肌, 口轮匝肌, 眼轮匝肌可见束颤, 双侧软腭对称, 咽反射存在, 伸舌居中, 舌肌明显萎缩伴束颤, 余颅神经检查未见明显异常, 双手姿势性震颤, 胸大肌束颤, 双手鱼际肌, 骨间肌明显萎缩, 肌张力未见明显异常, 四肢肌力5-级, 双侧指鼻, 跟膝胫试验稳准, 感觉未见异常, 四肢腱反射减弱, 双侧病理征阴性, 颈无抵抗, 克氏征阴性。辅助检查:头MRI示未见明显异常。患者肌电图示上下肢, 胸锁乳突肌及胸段脊旁肌神经源性损害, 下肢周围神经源性损害。患者哥哥肌电图示上下肢, 胸锁乳突肌及胸段脊旁肌神经源性损害, 下肢周围神经源性损害。肌酶 (患者) CK1201U/L (35-232) CKMB14.8μg/L (<3.6) (其哥) CK668 U/L CKMB22.1μg/L。化验甲功六项、肿瘤标记物示未见明显异常。垂体泌乳素336.3μIU/mI。诊断为脊髓延髓肌肉萎缩症。建议其到上级医院行AR基因1号外显子上P (CAG) n拷贝数检查, 以进一步明确诊断。

2 病例讨论

脊髓延髓肌肉萎缩症 (SBMA) 为一种少见的X连锁隐性遗传病。SBMA和X染色体脆性综合征一起被最早证实为三核苷酸重复序列的扩增所致, 属于动态突变遗传病。SBMA是位于Xq11～12的雄性激素受体基因1号外显子中编码多聚谷氨酰胺的CAG区域出现了重复序列异常扩展而致病。正常为9～39次重复, 亚洲人的中位数是22～23次, SBMA患者重复次数为40～60次。与其他由三核苷酸重复序列扩增引起的遗传病一样, 本病也有遗传早现现象, 即一代比一代提早发病, 且一代比一代症状严重。此种遗传早现现象还受到父或母传递的影响, 由父亲传递的疾病较由母亲传递的严重。发病年龄与 (CAG) 重复序列的拷贝数呈反比。目前已发现p (CAG) n重复序列扩展的拷贝数越多, 临床症状越重, 发病越早。但在不同的家族和不同的群体中, SBMA临床症状和体征有很大的差别。直接鉴定AR基因上p (CAG) n重复序列拷贝数已成为确诊该病的可靠指标。病理改变为脊髓前角细胞和脑干运动神经元明显减少, 有核内包涵体, 此种包涵体也存在于非神经组织, 如阴囊皮肤、真皮、肾、心和睾丸。部分患者脊髓后角和后柱亦有损害。

临床于15～60岁发病, 平均27岁。青春期症状主要是肌肉痉挛和疼痛, 全身和咀嚼肌疲劳, 男性乳房女性化;中年男性 (40～50岁) , 病程进展缓慢, 常发病前有多年的肌肉痛性痉挛, 主要表现为肢体近端 (肩胛带和骨盆带) 肌肉萎缩和无力, 并随病情进展波及到远端, 延髓运动神经元所支配肌肉也累及, 出现舌肌萎缩、吞咽困难、构音不良和面肌无力, 常伴有肌痛和肌束震颤, 腱反射降低, 感觉正常, 某些病例伴有位置性和动作性震颤, 腱反射减弱或消失, 无上运动损害的症状和体征。可有女性乳房发育等性器官和性征异常, 睾丸萎缩和生育能力降低, 部分患者可有心理学测试异常。

实验室检查:血清CK升高, 有的升高达正常5倍, 部分有内分泌功能异常, 表现性激素水平不正常, 如泌乳素增高;也可有血糖升高, 出现糖尿病;脑脊液一般正常。电生理特征是前角细胞和后根节缓慢进行性变性, 表现为失神经电位正锐波, 多相波和巨大单位等, 电生理检查发现95%患者感觉神经动作电位潜伏期不正常, 37%复合电位潜伏期不正常, 运动传导速度正常或轻度减慢, 躯体感觉诱发电位显示上、下肢均有异常。脑干诱发电位示波I延长。CMAP和SMAP波幅降低。腓肠神经活检显示轴索萎缩、变性和继发性的脱髓鞘。肌肉活检表现为以Ⅰ型纤维占优势的束性肌萎缩。部分出现肥大肌纤维, 肌原纤维间的网状结构混乱, 核内移, 一些纤维的中央区氧化酶活性缺失。偶见肌纤维坏死和吞噬。利用分子生物学方法检测AR基因1号外显子上P (CAG) n拷贝数正常人 (11～31个) 超过40个可出现典型临床症状, 患者拷贝数一般为40～62。

SBMA的临床表现变异性较大, 以往常被误诊为腓骨肌萎缩症 (I型) 以及少年型进行性脊肌萎缩症等, 故临床上应与这两种病鉴别。腓骨肌萎缩症也有四肢肌肉的萎缩和无力, 但以远端为主, 延髓支配的肌肉不受累, 肌电图检查有明显的感觉和运动传导速度减慢。少年型脊肌萎缩症发病年龄早, 一般无延髓支配肌肉受累的表现可资鉴别。另外注意有一种常染色体显性遗传的伴男性乳房女性化的SBMA, 20～30岁发病, 首发症状是鼻音和位置性震颤, 之后有舌肌震颤和萎缩, 四肢近端及胫骨前肌萎缩和束颤, 腱反射消失, 向上凝视和会聚减弱。血清CK轻度升高, EMG示失神经支配, 运动诱发电位示中枢的传导时间延长。

治疗上尚无有效的治疗方法, 一般的神经营养药物的治疗并不能抑制疾病的发展, 对于这些生存期较长的患者, 应在生活和心理上给予帮助。由于同样有基因突变的女性并无明显的临床症状, 提示雄性激素在SBMA的发病中发挥了关键的作用, 因此, 抑制雄性激素对SBMA有潜在的治疗价值, 这已在动物实验中证实。另外, 抗细胞凋亡蛋白如Bcl2、p35等, 对本病的治疗有应用前景。利用检测p (CAG) n重复序列拷贝数的方法做产前检查, 是预防本病最有效的方法。

摘要：目的 分析脊髓延髓肌肉萎缩症 (SBMA) 的临床表现和辅助检查特点, 并作基因诊断。方法 收集患者的详细病史、体格检查、血液生化、肌电图和肌肉病理等资料, 用PCR方法测定雄性激素受体 (AR) 基因的CAG重复序列拷贝数。结果 SB-MA主要临床表现是四肢肌肉萎缩、无力和肢体震颤, 舌肌萎缩和构音障碍;部分患者出现内分泌症状和肌酸激酶 (CK) 增高, 肌电图可见失神经性运动电位, 肌肉病理为神经性损害。患者AR基因CAG重复序列的重复次数均在50次以上, 而正常对照是19～24次。结论 SBMA为中年男性, 潜隐起病, 主要表现脊髓和延髓肌肉的萎缩和无力, AR基因CAG重复序列的测定有助本病的确诊。

关键词：脊髓延髓,肌肉萎缩症

参考文献

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