马来酸恩替卡韦片说明书

马来酸恩替卡韦片说明书（精选2篇）

马来酸恩替卡韦片说明书 篇1

【英文名】Entecavir Tablets

【成分】恩替卡韦。

【化学名】2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1,9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物

【分子式】C12H15N5O3·H2O

【分子量】295.3

【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。

【适应症】本品适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。

【用法用量】

患者应在有经验的医生指导下服用本品。

推荐剂量：成人和16岁以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg两片)。本品应空腹服用(餐前或餐后至少2小时)。

肾功能不全：在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低(参见药代动力学：特殊人群)。肌酐清除率<50ml/分钟的患者(包括接受血液透析或CAPD治疗的患者)应调整用药剂量。

肝功能不全：肝功能不全患者无需调整用药剂量。

治疗的时间：关于本品的最佳治疗时间，以及长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌，目前尚未明了。

【药理作用】

作用机制：

本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。

通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：(1)HBV多聚酶的启动;(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成;(3)HBVDNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。

抗病毒活性：

在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑50%病毒DNA合成所需浓度(EC50)为0.004μM。恩替韦对拉米夫定耐药病毒株(rtL180M,rtM204V)的EC50的中位值是0.26μM(范围0.01至0.059μM)，而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷(HIV)无临床相关活性(EC50>10μM)。

每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韦(相当于人体1.0mg的剂量)能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平(病毒DNA水平<200拷贝/ml，PCR法)长达3年之久。在任何使用该药治疗长达3年的动物中，未发现HBV多聚酶发生耐药相关性的变化。

耐药性：

体外研究在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦怕显型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换(rtL180M和/或rtLM204V/I)，再加上rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，都会造成对恩替卡韦的显型敏感受性降低更多(>70倍。)

临床研究：

核苷类药物初治患者：81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，病毒载量达到<300拷贝/mL。HbeAg阳性(AI463022研究，n=219)或HbeAg阴性(AI463027研究，n=211)的核苷类药特初治患者在治疗48周后，基因型分析结果表明HBVDNA多聚酶的基因没有发生与表型耐药相关基因型变异。在AI463022研究中，有2名病人发生了病毒学反弹(HBVDNA从最低上升1个log10)，但没有发现与恩替卡韦耐药相关的基因型或表型证据。

拉米夫定治疗失效的患者：

22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韦1.0mg/天48周后，病毒载量达到<300拷贝/ml。对血清HBVDNA在可测出水平的病人进行基因型分析，结果表明在原先就有拉米夫定耐药变异(rtL180M和/或rtM204/1)的病人中，有7%(13/189)的病人在48周出现rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位点与恩替卡韦耐药相关的置换变异。

在这13名发生变异的病人中，有3名病人在48周之发生了病毒学反弹(HBVDNA从最低点上≥1个log10)，多数病人在48周后发生了病毒学反弹。

交叉耐药：

在抗乙肝病毒的核苷类似物药物中已发现有交叉耐药现象，在细胞试验中发现恩替卡韦对拉米夫定耐药(rtL180M和/或rtM204V/I)的病毒株的抑制作用比野生株减弱8至30倍。

恩替卡韦对阿德福韦耐药性变异(HBVDNA多聚酶rtN236T或rtA181V变异)的重组病毒也完全敏感，体外试验显示，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的病人中分离出来的病毒株，对阿德福韦敏感，但对拉米夫定依然保持耐药性。

【毒理研究】

遗传毒性：

在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂的诱导剂。在Ames实验(使用伤寒杆菌，大肠杆菌，使用或不用代谢激活剂)、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变诱导剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。

生殖毒性：

在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现睾丸的改变。

在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达200和13mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍(对于大鼠)和212倍(对于家兔)时，没有发现胚胎和母体毒性。

在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎—胎鼠的毒性作用(重吸收)、体重降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低(脊椎、趾骨和指骨)并观察到额外的腰椎和肋骨。

在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎—胎兔的毒性作用(吸收)、骨化水平降低(舌骨)，并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。

致癌性：

在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量(1.0mg/每天)的42倍(大鼠)和35倍(小鼠)。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。

在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3至40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。

当剂量至人体剂量的3倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤的发生率增加;当剂量致人体剂量的40倍时，雌性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤的发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属特异性。

当剂量至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤(肿瘤和腺瘤)的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤(包括卵巢，子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤)发生率增加。

在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤(肿瘤和腺瘤)的发生率也增加。当剂量至人体剂量的35倍和24倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的4倍时，在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。

目前尚不清楚本品啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测本品对人体的致癌作用。

【药代动力学】

吸收：

健康人群口服用药后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小时达到峰浓度(Cmax)。每天给药一次，6—10天后可达稳态，累积量约为两倍。

食物对口服吸收的影响：

进食标准高脂餐或低脂餐的同时口服0.5mg本品会导致药物吸收的轻微延迟(从原来的0.75小时变为1.0—1.5小时)，Cmax降低44—46%，药时曲线下面积(AUC)降低18—20%。因此，本品应空腹服用(餐前或餐后至少2小时)。

药代动力学资料表明，其表观分布容积超过全身液体量，这说明本品广泛分布于各组织。体外实验表明本品与人血浆蛋白结合率为13%。

代谢和清除：

在给人和大鼠服用14C标记的恩替卡韦后，未观察到本品的氧化或乙酰化代谢物，但观察到少量II期代谢产物葡萄糖醛酸甙结合物和硫酸结合物。恩替卡韦不是细胞色素P450(CYP450)酶系统的底物、抑制剂或诱导剂。

在达到血浆峰浓度后，血药浓度以双指数方式下降，达到终末清除半衰期约需128—149小时。药物累积指数约为每天一次给药剂量的2倍，这表明其有效累积半衰期约为24小时。

本品主要以原形通过肾脏清除，清除率为给药量的62—73%。肾清除率为360—471mL/min，且不依赖于给药剂量，这表明恩替卡韦同时通过肾小球滤过和网状小管分泌。

特殊人群：

性别：本品的药代动力学不因性别的不同面改变。

种族：本品的药代动力学不因种族的不同而改变。

马来酸恩替卡韦片说明书 篇2

关键词：恩替卡韦片,恩替卡韦,HPLC法,含量测定

恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制, 降低血清病毒DNA水平的作用, 对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效, 且未见明显的不良反应和线粒体毒性。其为鸟嘌呤核苷类似物, 对乙肝病毒 (HBV) 多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐, 三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争, 恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶 (逆转录酶) 的所有三种活性。由于其诸多优点, 恩替卡韦已成为是慢性乙肝患者抗病毒治疗的首选。因此, 建立恩替卡韦快速, 准确, 可靠的质量控制方法意义重大, 本文通过试验尝试建立恩替卡韦含量的测定方法。

1仪器与材料

Agilent 1260液相色谱仪, 梅特勒-托利多XS205型电子分析天平。恩替卡韦对照品 (自制2014071, 纯度99.6%) 。流动相用乙腈为色谱纯, 水为超纯水。样品为中美上海施贵宝生产的恩替卡韦片 (批号:1503369, 规格0.5mg) 。

2方法与结果

2.1色谱条件:色谱柱:Diamonsil C18 (250×4.6mm, 5μm) ;柱温:30℃;流动相:A:0.1%三氟乙酸乙腈溶液, B:0.1%三氟乙酸水溶液, 梯度洗脱, 详见表1。波长:254nm, 流速:1.0ml/min, 进样量:20μl。

2.2对照品溶液制备。精密称取恩替卡韦对照品约25mg, 置25mL量瓶中, 加入含0.1%三氟乙酸的10%乙腈溶液稀释溶解至刻度。精密量取上述溶液2.5ml置100ml量瓶中, 加入含0.1%三氟乙酸的10%乙腈溶液稀释溶解至刻度, 即得约25μg/ml的恩替卡韦对照品溶液, 备用。

2.3供试品溶液制备:取恩替卡韦片10片, 用研钵研成细粉, 精密称取适量 (相当于恩替卡韦2.5mg) , 置50mL容量瓶中, 加入含0.1%三氟乙酸的10%乙腈溶液适量超声10分钟后, 再定容至刻度后, 摇匀, 离心 (3000转/分钟, 5分钟) , 精密量取上清液5mL置10mL量瓶中, 加含0.1%三氟乙酸的10%乙腈溶液稀释至刻度, 作为供试品溶液[2]。

2.4线性关系考察。精密称取恩替卡韦对照品10mg, 置100ml容量瓶中, 加入含0.1%三氟乙酸的10%乙腈溶液稀释至刻度, 摇匀, 即得储备液。

精密量取上述储备液, 加含0.1%三氟乙酸的10%乙腈溶液稀释制成5, 10, 20, 40, 80, 100μg/ml的对照品溶液。精密吸取以上对照品溶液各20μl, 分别注入液相色谱仪, 按色谱方法进行测定, 以峰面积为纵坐标, 对照品溶液浓度为横坐标, 进行线性回归, 得线性回归方程:A=49.052C+2.2878 r=0.9999, 试验结果如下:详见表2

结果表明:恩替卡韦浓度在5.02~100.40μg/ml (进样体积20μl) , 即进样量在0.1004~2.008μg范围内线性关系良好。

2.5精密度试验:精密量取2.2项下对照品溶液连续进样6针, 每针20μl, 记录色谱图, 以峰面积为考察指标, 计算相对标准偏差RSD, 结果如表3。

结果表明, 连续进样6针, 相对标准偏差RSD值小于2%, 精密度良好。

2.6重复性试验:按照2.3项供试品溶液制备法, 对一批恩替卡韦片进行处理, 制备6组供品试液, 分别进样20μl, 记录色谱图, 外标一点法, 计算供试品溶液浓度, 并计算每片中恩替卡韦的含量。结果详见表4。

结果表明:6份样品的含量的RSD值1.37%, 小于2%, 结果表明供试品溶液制备方法稳定可靠。

2.7加样回收率试验:取同一批恩替卡韦片30片, 研成细粉, 精密称取适量 (相当于恩替卡韦1.25mg) , 置50mL量瓶之中, 再加入相应高浓度、中浓度、低浓度的恩替卡韦对照品溶液适量, 加入含0.1%三氟乙酸的10%乙腈溶液超声10分钟后, 定容至刻度, 摇匀, 离心 (3000转/分钟, 5分钟) , 精密量取上清液5mL置10 m L量瓶中, 加含0.1%三氟乙酸的10%乙腈溶液稀释至刻度, 作为供回收率试验用的供试品溶液。过0.45μm微孔滤膜, 分别精密量20μl, 注入液相色谱仪, 记录色谱图, 外标一点法计算含量, 测得加样回收率。

结果表明, 恩替卡韦的回收率在99.01%~100.79%之间, 9个回收率数据的相对标准偏差RSD为0.67%;误差在允许的范围内, 该方法回收率良好, 方法准确可靠。

2.8样品测定。采用HPLC法对市售中美上海施贵宝的四批恩替卡韦片样品的含量进行测定, 测定结果见表5。

3讨论

通过比较参照文献恩替卡韦含量测定方法, 发现恩替卡韦含量测定流动相种类差异较大, 主要有乙腈-水系统、甲醇-水系统、加入0.01mol/L盐酸乙腈-水系统、及三氟乙酸-乙腈-水系统。本文对三氟乙酸-乙腈-水系统进行优化改进, 使系统配制更加简单, 可操作性得到提高。通过方法学考察和实际样品测定, 证明本方法稳定, 准确, 可靠, 可以用于恩替卡韦片的定量控制。

参考文献

[1]易毛.HPLC法测定恩替卡韦分散片中恩替卡韦的含量[J].解放军药学学报, 2012, 12, 20, 28 (6) .