抗生素在基因工程药物生产中的应用（推荐10篇）
摘要：基因工程药物在目前医药市场所占的比例越来越大。在基因工程药物生产的过程中，抗生素在某些环节起到了不可或缺的作用。本文就抗生素在基因工程药物生产中的应用进行总结。
关键词：抗生素；基因工程药物；工程细胞
基金项目：2016年沈?农业大学教学项目“《生物技术制药》跨校修读学分课程教学模式的研究与实践”（2016-189），“生物工程专业创新创业教育与学生综合素质提升的研究与实践”（2016-161）；辽宁省教育厅“省级工程人才培养模式改革试点专业――生物工程”，GZ201340
中图分类号： R915 文献标识码： A DOI编号： 10.14025/j.cnki.jlny.2018.04.046
自20世纪80年代以来，现代生物技术的飞速发展，特别是分子克隆、基因重组以及生物工程和细胞大规模培养等关键技术的突飞猛进，已经有越来越多的生物技术药物进入临床应用，成为防病、治病药物的一个重要部分。当前生物技术药物正赶超传统化学制药，逐渐成为现代医学所依靠的重要药物来源，是当今最活跃和发展最迅速的领域。据1998年美国药学会统计，美国FDA已批准了56种生物技术医药产品上市，其中绝大多数为基因工程药物。此外，还有200多种基因工程药物正在进行临床试验，其中至少有1/5的产品将可能在今后十年内上市[1]。
基因工程药物主要是指利用重组DNA技术，将生物体内生理活性物质的基因在细菌、酵母、动物细胞或转基因动植物中大量表达生产的新型药物。基因工程药物生产的基本流程是：将目的基因用DNA重组的方法连接在载体上，然后将载体导入靶细胞（微生物、哺乳动物细胞或人体组织靶细胞），使目的基因在靶细胞中得到表达，最后将表达的目的蛋白质提纯及做成制剂，从而成为基因工程类药物苗。在基因工程药物研究和生产的各个环节中，抗生素发挥了不可替代的作用。本文以基因工程药物研发和生产的流程为线索，探讨抗生素在基因工程药物生产中的作用。基因工程菌的构建
1.1 宿主细胞的选择和培养
基因工程中基因高效表达是指外源基因在某种细胞中的转录、翻译、所有加工过程和表达活动。在外源基因表达的过程中宿主菌的选择事关重要，根据国家药典（2015版）规定，常用的宿主细胞主要由有两大类，第一类为原核细胞（大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、链霉菌等）；第二类为真核细胞（酵母、丝状真菌等）[2]。作为宿主，勿庸置疑会对外源基因的表达产生一定的影响。每一个宿主细胞都像一个微观的小工厂，按照细胞固有的程序完成“你给它们安排的生产任务”。为了解决细胞培养过程中出现的污染问题，宿主细胞本身可以具有选择标记，常用的方法如抗生素标记等。但需要注意的是，为了构建工程菌株过程中的筛选过程，要求宿主细胞与载体所携带的抗性标种类不同，便于后期双抗培养基的配置及阳性克隆的筛选[3]。
1.2 载体中抗性筛选标记
载体是指在基因工程重组DNA技术中将目的基因转移至受体细胞的一种能自我复制的DNA分子。基因工程中用于选择的筛选标记一般在载体上，在基因工程意义上来说，它是重组DNA载体的重要标记，合适的筛选标记基因及其相应的筛选剂是转基因成功的关键，供重组DNA的鉴定和选择[4]。
标记基因种类多种多样，主要包括抗性基因、颜色反应基因、代谢缺陷型互补基因和一些其他具有明显性状表型有关的基因。其中抗性基因，尤其抗生素标记基因（如抗卡那霉素基因、抗氨苄青霉素基因、抗新霉素基因），因抗生素分子更小、反应更灵敏的特点是目前最普遍使用的标记基因[5]。例如以基因克隆中普遍使用的载体pBR322为例，该载体含有两种抗生素抗性基因作为选择标记基因：氨苄青霉素抗性基因（AmpR）和四环素抗性基因（TetR），TetR基因内部含有限制酶等酶切位点。将外源DNA分子和载体构建为重组子，并转化至大肠杆菌细胞后，接种至含有氨苄青霉素的培养基。经过培养，含有载体的大肠杆菌因具有抗氨苄青霉素的表型，在培养基上可形成菌落，而不含有载体的大肠杆菌则不能生长。基因工程细胞（菌株）的发酵过程
目的基因经稳定转染导入受体细胞后，需经过一系列筛选和扩增，获得稳定、高效表达的目的蛋白的工程细胞（菌）株。进行工业化大规模发酵生产时，也是外源基因高效表达目的蛋白的过程。工程细胞（菌）株大规模培养的基本条件和优化设计及控制中添加适当种类和浓度的抗生素对外源基因的高效表达至关重要。
2.1 培养工程细胞（菌株）的器皿消毒
细胞培养成功与否的关键之一是防止微生物的污染。这里除了操作者必须具有很强的无菌观念、严格按照无菌规程进行操作之外，所有培养用的器材和液体都必须进行严格的消毒灭菌处理[5]。除了物理消毒法外，常常会用到抗生素对各种培养器皿进行消毒。常用到的抗生素包括青霉素、链霉素、卡那霉素、庆大霉素等，但各种抗生素的用量差别很大。
2.2 工程细胞（菌株）发酵液中添加抗生素
在工业化大规模发酵工程细胞的过程中，往往会在发酵液中有目的地加入抗生素，其原因如下：
保证基因工程菌的稳定性：基因工程菌在传代过程中经常出现质粒不稳定的现象，质粒不稳定分为分裂不稳定和结构不稳定。在提高质粒稳定性的方法中的选择压力法，就是在培养基中加入抗生素，它也是工程菌培养中提高质粒稳定性的常用方法[6]。含有抗药性基因的重组质粒转入宿主细胞，基因工程菌就获得了抗药性。发酵时在培养基中加入适量的抗生素可以抑制质粒丢失菌的生长，消除重组质粒分裂不稳定的影响，从而提高发酵生产率。
协助形成细胞壁缺陷：在培养基中加入青霉素、甘氨酸或丝裂霉素 C 等因子，便可破坏或抑制细胞壁中肽聚糖的结构或其合成受到抑制，但还不至于造成细菌死亡，细胞壁有缺陷的细胞，对渗透压敏感，容易破裂，为胞内代谢目的产物的分离纯化提供了便利条件。
防止培养过程中出现其他杂菌污染：抗生素可以通过影响杂菌细胞壁合成（青霉素类和头孢菌素类）、影响杂菌细胞膜渗透性（多粘菌素和短杆菌素）、干扰蛋白质的合成（福霉素类、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素）、抑制核酸的转录（萘啶酸和二氯基吖啶）等方式抑制杂菌的出现。需要注意的是，在某些生产过程中即使存在杂菌污染，也不需要添加抗生素。因为当微生物制药过程中微生物的数量的增加及代谢物的积累，形成的环境已经不再适合其他微生物的生长，会主动抑制杂菌。合理使用抗生素
过度使用抗生素的危害是多方面的，对细菌来说，会产生耐药性，也就是说过多的使用抗生素会使细菌对其产生抵抗力，从而使抗生素的抗菌作用减弱或消失[7]。抗生素使用过多是否对我们所需要的药物有一定影响？对基因工程药物的合成、制备和分离是否有影响？以上问题都是未知的。除此之外，抗生素引发的毒性反应更不可忽视，因此，在基因工程药物生产过程中合理利用抗生素，规避使用抗生素带来的一些问题，也是我们将来的研究方向。
参考文献
[1]郭行彦.基因工程药物的分离与纯化方法[J].国外医学：抗生素分册，1994（07）：261-267.[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：化学工业出版社，2015.[3]匡光伟，孙志良，陈小军，等.四环素类抗菌药物的降解研究[J].农业环境科学学报，2007，26（05）：1744-1788.[4]朱保泉，生物制药技术[M].北京：化学工业出版社，2004：46-102.[5]夏焕章，熊宗贵，等.生物技术制药[M].高等教育出版社，2006：140-162.[6]陈兆坤，胡昌勤，等.头抱菌素类抗生素的降解机制[J].国外医药：抗生素分册，2004，25（06）：219-265.[7]崔浩.抗生素的细菌耐药性：酶降解和修饰[J].国外医药：药学分册，2006，33（01）：34-36.作者简介：周伟，在读本科生，研究方向：生物技术制药。
关键词：抗生素类药物,用药管理循环,外科,药剂管理
抗生素类药物的合理应用是医院医疗管理的一项重要内容, 反映了医院的医疗质量和医疗安全, 也是临床医疗管理的难点[1]。目前抗生素类药物在外科中的滥用导致了细菌耐药性的快速增长、药源性疾病逐渐增多, 从而导致患者的住院时间与治疗费用均增加, 甚至社会医疗资源浪费等的一系列问题[2]。河南中医学院第一附属医院药学部外科根据目前科室的现状, 结合现在正在火热进行的等级医院评审工作, 以外科临床医务工作者及外科病例作为观察试点, 将计划-实施-检查-处理 (PDCA) [3]循环即管理循环模式引入外科的抗生素类药物使用管理中, 收到了满意的效果, 现将临床资料报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料
在本院病案室随机抽取外科2012年1月~6月外科手术病历120例, 填写自制表格。内容涵盖患者年龄、职业、外科疾病、入出院诊断、抗生素类药物应用种类、疗程及有无药物不良反应等。2012年7月~12月起外科抗生素类药物应用全部实行用药管理循环管理。并随机抽取外科手术病历120例, 填写同样的表格, 与1~6月份病历的抗生素类药物使用进行比较。经统计学分析, 两组入选病历在患者年龄、职业、外科疾病等因素上均无统计学意义, 在抗生素类药物应用指征上具有可比性 (P>0.05) 。
1.2 方法
在用药管理实施前后到科室对医务人员进行抗生素类药物知识问卷调查, 并对两组患者的临床资料进行统计学分析, 具体做法如下。
根据外科患者的特殊性, 科室内制定适合本科室的抗生素类药物的合理应用制度, 并且对抗生素类药物的合理应用进行实时的监控。通过实时的监控达到以下目标:严格按照抗生素类药物分级管理目录使用、减少抗生素类药物的联合应用、无菌手术抗生素类药物的使用率下降、严格控制给药的时机与疗程、避免用药的随意性和盲目性, 避免抗生素类药物的不良反应, 提高细菌学的送检率[4]。
具体实施:①健全机构, 科室建立药物质量控制小组加强监督。引进临床药师进行指导。②严格药物分级使用管理, 明确各级医师处方范围。头孢三代及特殊用药必须有副主任医师以上人员开出, 严禁超范围用药。③鼓励提高细菌学送检率, 并给与奖励。④定期组织医护人员更新有关用药知识, 利用网络和院周会讲座等形式, 及时更新有关用药时机、缩短疗程等知识。外科手术要求术前30 min应用抗生素, 术后根据血常规检测结果和体温等结果适当应用抗生素3-5 d。⑤和患者及家属做好沟通, 广泛宣传合理应用抗生素类药物、避免耐药菌株的产生的好处。对患者做好宣传发动鼓励无菌手术、一级切口不需要预防应用抗生素类药物的观念。⑥以多种形式提高医务人员、患者及家属的手卫生依从性, 从源头上降低院内感染发生率[5]。
1.3 统计学方法
统计学方法采用SPSS16.0软件, 计数资料采用 (均数±标准差) 表示, 计量资料采用卡方检验。
2 结果
无菌手术使用抗生素类药物、药物选择不当、联合用药、给药时机不当、给药时间长用法用量不合理、住院医生超范围用药和细菌学送检数7个方面在PDCA循环前后差异均有统计学意义 (P<0.05) , 干预后显著优于干预前。见表1。
3 讨论
我们将用药管理应用于外科的抗生素类药物管理中, 实施前的调查结果显示:存在问题主要集中在医务人员抗生素类药物应用知识陈旧;细菌检测送检率较低、在抗生素类药物使用上存在盲目、指征种类上使用广泛、适应症不足、应用时间不当、预防性用药较多等现象[6]。根据目前存在的问题, 制定可行的培训计划及质量管理规划, 设定管理目标。科室负责人每周进行抗生素类药物使用情况自查, 对存在的问题定期分析、总结并制定整改措施。同科室临床医生进行沟通, 督导科室履行对本科室抗生素类药物应用管理执行情况监督的职责;现场提问医务人员, 调查公示本科室监控数据;对各监控项目进行监测、调查。每月临床药师对外科抗生素类药物使用情况进行检查分析汇总, 并向医院药事委员会汇报, 医院对不合理用药的情况, 在院周会上进行通报。同时制定出相关惩罚条例, 将科室使用抗菌药、细菌送检率情况, 纳入医疗质量考核目标管理。将检查结果和处方点评结果在院内电子信息网进行公示;处方点评结果与科室质量和个人绩效挂钩[7]。并将存在问题转入下一个PDCA循环解决。经过三个月的管理循环, 抗生素类药物应用逐步合理。
我们将用药管理应用于外科的抗生素类药物管理中, 取得了满意的效果。首先提高了外科全科医务人员抗生素类药物合理运用知识的知晓率, 包括加强医务人员对《抗生素类药物临床应用专项整治实施方案》控制目标的掌握;加强医务人员对“围手术期抗生素类药物预防应用方案”文件内容的掌握;从而加强了理论知识, 改变了一些错误的认知, 造成外科手术预防用药不及时停药, 造成疗程过长等现象[8]。用药管理循环应用在外科抗生素类药物管理中, 医务人员在一定程度上加强了合理用药的意识和责任感。但抗生素类药物使用观念仍存在“不用药不放心”;围术期抗生素类药物应用方案掌握不好等现象[9]。
在无菌手术后使用抗生素类药物、药物选择不当、联合用药、给药时机不当、给药时间长用法用量不合理、住院医生超范围用药和细菌学送检数7个方面PDCA循环前后差异均有统计学意义 (P<0.05) 。用药管理实施后, 一级切口应用抗生素类药物的比例及联合用药比例均显著降低。联合用药主要针对发生混合感染或严重感染的患者[10]。外科接受了合理用药的建议, 联合用药比例大幅降低。药物选择趋势由二、三代头孢菌素转为一、二代头孢菌素, 抗厌氧菌药物选用比例大幅降低。药物选择的变化与原则推荐的用药范围趋于一致, 本院目前外科围术期抗生素类药物使用大致合理。
参考文献
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[7]卫生部办公厅.卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知.卫办医政发[2009]38号.
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[9]吴雄梅, 黄神姣.外科围手术期预防性抗生素的应用分析.临床医学工程, 2010, 17 (3) :23-24.
关键词：益生素；种类；选用；影响因素
中图分类号：S89文献标识码：A文章编号：1003-8809(2010)-10-0005-02
益生素是指饲喂给动物的活的微生物培养物，主要是通过加强肠道微生物区系的屏障功能或通过增进非特异性免疫功能，增强抗病力和体质，防止病菌感染，同时可以提高饲料利用率和生长率。其产品有口服糊剂、水溶性粉剂或液剂、直接饲喂的饲料添加剂。目前我国把Probioties译为益生素，也有人将其译为促生素、生菌素、活菌素、EM制剂等。益生素在饲养业的应用日益广泛。欧美和日本等国已将其列入添加剂范畴加以研究和管理。各国选用的益生素菌种不同。我国农业部正式批准生产使用的微生物添加剂有12种，实际用于配合饲料的活体微生物群主要有芽孢杆菌、乳酸杆菌(以嗜酸乳杆菌为主)、粪链球菌：双歧杆菌、仙人山属菌及酵母菌等。其中酵母菌和乳酸菌是应用多的微生物添加剂。
1、益生素种类
1.1动物肠道内菌群的分类及动态变化动物的消化道内大约有100兆细菌，其中100种左右的细菌构成了肠道的主要菌群结构，根据各类菌在肠道中的分泌，可分为有益菌群、有害菌群以及介于二者之间的菌群)三种。动物的健康状况与肠道微生物形成的微生态结构之间存在明显的相关性。幼龄动物肠道有益菌占绝对的优势，尤其是双歧杆菌占细菌数的99％。而大肠杆菌、球菌只占1％；随着日龄的增加，产气荚膜梭菌等有害菌呈上升的趋势，它们所产生的硫化氢、硫醇、酚类和胺类等有毒有害物质也会随之增多，影响动物的健康及生产性能。
1.2饲用益生素添加剂菌种在饲用益生素添加剂方面，各国都在筛选、寻求自己的菌源，到1989年，美国食品药物管理局(FDA)和美国饲料公定协会(AAFCO)，不定期地发表“直接饲喂且一般认为是安全的微生物品种”，共有43种，但据Quinlin(1991)报道，现实使用的主要是乳酸杆菌(以嗜酸乳酸杆菌为主)、粪链球菌、芽孢杆菌以及酵母等。
1.3饲用益生素添加剂的分类根据微生物的种类、菌株组成不同，其分类方法也不同。
1.3.1按微生物种类来划分活菌制剂根据微生物种类可分为乳酸杆菌类活菌制剂、芽孢杆菌类活菌制剂、酵母类活菌制剂。
1.3.1.1乳酸杆菌类微生物制剂乳酸菌是能够分解糖类以产生乳酸为主要代谢产物的无芽孢的革兰氏阳性菌，厌氧或兼性厌氧生长，在pH3.0-4.5酸性条件下仍能够生存。包括乳杆菌属、链球菌属、明串珠菌属、片球菌属。其中包括乳酸杆菌发酵饲料、乳酸杆菌粉及乳酸杆菌提取物。目前主要应用的是嗜酸乳酸杆菌和粪链球菌。
1.3.1.2芽孢杆菌类活菌制剂芽孢杆菌类活菌制剂的芽孢在动物肠道微生物群落中仅零星存在，是一类兼性厌氧、可形成内生孢子——芽孢革兰氏阳性菌。目前至少有三种芽孢杆菌出现在市场上，即枯草芽孢杆菌，地衣多糖芽孢杆菌及toyi杆菌。
1.3.1.3酵母微生物制剂与芽孢杆菌属一样，也是零星存在于动物肠道微生物群落中，目前应用的主要有啤酒酵母和石油酵母。它可为动物提供蛋白质，帮助消化，刺激有益菌的生长，抑制病原微生物繁殖，提高机体免疫力和抗病力，对防治畜禽消化道系统疾病起到有益作用。
1.3.1.4优杆菌类优杆菌可分泌乳酸促进饲料消化；抑制病原菌刺激有益菌的生长；但稳定性较差。
1.3.1.5拟杆菌制剂是肠道中的厌氧杆菌，占第一位的正常菌，它的使用在我国尚属起步阶段。
1.3.1.6光合细菌是一类有光合作用能力的异养微生物，主要利用小分子有机物而非二氧化碳合成自身生长繁殖所需的各种养分。富含蛋白质、B族维生素、辅酶O抗活性病毒因子等多种生物活性物质及类胡萝卜素、蕃茄红素等天然色素。
2、益生素的选用
2.1益生素菌种要求理想的益生素制剂的细菌种类应当具有促进动物生长、提高机体抵抗疾病的功能，同时必须能在肠道内生存，且具有新陈代谢和肠道抗菌药物的功能。优质的直接饲喂微生物产品应符合以下条件：第一，必须能到达小肠并在此繁育。某种微生物在某种动物肠道内殖居的共生现象是具有特异性的。第二，必须是非病原性的和无毒性的。第三，必须有足够数量的细菌以建立和维持所谓平衡。第四，可被迅速激活，并有很高的生长率。第五，在储存和加工条件下有很好的耐受能力。
2.2益生素的特性最理想的益生素应具备以下特性：一是不会使人和动物致病；二是在低pH值和胆汁中存活，并能植入肠粘膜；三是在发酵过程中能产生乳酸；四是能合成大肠杆菌、沙门氏菌、葡萄球菌、梭状芽孢杆菌等肠道致病菌的抑制物且不影响自己的活性；五是经加工后存活率高，混入饲料后室温下稳定性好。
2.3益生素质量指标因种类不同有所差异，但均应符合以下要求：第一，商品益生素需经安全性检验。第二，商品益生素具有提高畜禽生产性能和防治某些疾病的作用。第三，商品益生素必需是活菌，如芽孢杆菌类的益生菌每克至少含10亿个以上活菌，而且能在畜禽肠道存活，适应肠道复杂的环境条件并能进行新陈代谢活动。第四，商品益生素每克含杂菌数不得大于1000个，致病性菌不得检出。
3、影响益生素作用效果的因素
3.1动物种类动物种类不同要求益生素菌种组合也不同。适于单胃动物的微生态制剂所用菌株一般为乳酸菌、芽孢杆菌、酵母等，而适于反刍动物的却是真菌、酵母等益生素。
3.2动物生理状态动物处于外界环境变化等应激时期是活菌制剂发挥最佳作用效果的前提条件；而当仔猪肠道微生物区系状况良好时，益生素的影响较小。
3.3饲料类型及成分据报道在玉米青贮料中添加益生素饲喂海福特牛，效果比在大麦青贮料中添加效果好。另外，饲料中的微量元素，抗菌物质等对微生物有破坏作用。
3.4饲料加工过程在制粒与膨化过程中，高温高压蒸汽明显影响微生物活性，制粒过程可造成10％-30％孢子损失。肠杆菌可损失达90％以上，而乳杆菌经60℃或更高温度几乎全部杀灭，酵母经70℃的制粒过程活细胞损失99％以上。在饲料加工过程中，菌株必须能经受起高温的考验，可以通过一些微胶囊包埋技术和基因工程技术来保证益生素正常效力的发挥。
3.5菌剂的菌株组成及其定植能力目前，大多数饲用益生素是复合菌剂，其所含菌株有主次之分，而不同菌株在消化道内的协同作用的效果不同。同时菌株能否在消化道内迅速定植而形成优势种群也是影响使用效果的因素之一。
3.6温度和pH值来源不同的微生物对温度耐受力不同，芽孢杆菌能耐受较高温度，52-102℃范围内损失很小。加入配合饲料中，在102℃条件下制粒。贮藏8周后仍然比较稳定。经长时间贮存变化也很小。乳酸菌类在温度66℃或更高时几乎完全失去活性。链球菌在71℃条件下。活菌损失96％以上；酵母菌在82－86％条件下完全失去活性。当贮存温度超过30℃时，制剂活性就会受到影响，益生素正常贮藏条件下以温度不高于25℃为宜，尤其是非孢子态微物生。
参考文献：
[1]王建辉，陈立祥，贺建华，益生素的不同作用机理探讨及其在动物生产中的应用，饲料工业，2004(3)，26-30
编织袋在我们生活中被广泛使用，包括很多行业，如轻工业，重工业，航天，农业，工程等，这些无不显示出它不可替代的作用。
编织袋厂家的生产需要严格执行众多的生产标准，而且在在很多环节上都需要着重注意，以达到客户最满意的状态，它的使用范围也越来越广泛，下面小编就为您简单介绍一下它在岩土工程的应用。
从80年代开发土工布以来，拓宽了塑料编织物的应用领域，广泛用于小水利、电力、公路、铁路、海港、矿山建筑、军事的工程建设中。在这些工程中，土工合成材料具有过滤、排水、加强、隔离、防渗等功能，塑料土工布就是合成土工材料的一种。
编织袋厂家的生产自然离不开编织袋的加工原料，塑料编织袋是一种中型散装容器，主要以起重机或叉车就可以实现集装单元化运输，它便于装运大宗散装粉状物料，具有容积大，重量轻，便于装卸等特点，是一种常见的包装材料之一。下面小编就为您进行编制袋的原料介绍。
编织袋是以聚乙烯或聚丙烯树脂为主原料，加入少量辅料，混匀后经挤出机熔融挤出塑料薄膜，切割成丝，在低于树脂熔融温度下进行拉伸，通过分子定向与热定型制成高强度、低延伸率的扁丝，再经整经、织造、复膜制成塑料编织布作基布，与吊带、围带缝合后制成柔性集装编织袋。
其中，吊带也是经混料、抽丝、织造等工艺制成，目前一种由开裂丝织造成的吊带正得到日益广泛的应用，它具有克重低、抗拉强度高、美观等特点。
【摘要】目的：分析和探讨儿科临床抗生素应用过程中存在的问题和相应对策。方法：选取6月到6月我院收治的儿科患者154例，按照入院编号随机分成两组，对照组77例，未接受抗生素应用干预，观察组77例，对患者实施抗生素应用干预，根据两组患者的抗生素应用情况，分析抗生素临床应用中存在的问题和应对策略。结果：观察组抗生素选用不合理、抗生素配伍不合理和用药疗程不合理等问题的发生率分别为2.60%、1.30%、3.90%，均明显低于对照组(14.29%、11.69%、15.58%);同时观察组患者的抗生素使用率(48.05%)明显低于对照组(72.72%)，药敏试验送检率(66.23%)明显高于对照组(38.96%)。此外，观察组患儿的住院时间(2.28±0.51)d也明显短于对照组(4.81±1.39)d，组间对比均有显著性差异(P<0.05)。结论：针对儿科临床上抗生素应用存在的问题采取相应的干预管理措施，能够有效改善儿科临床上抗生素的应用情况，降低抗生素使用率，促进患儿的康复，具有一定的临床实用价值，值得临床进行推广和应用。
【关键词】抗生素;儿科;临床应用
儿科患者属于特殊群体，其身体器官尚在发育中，机体各方面的功能与成年人相比明显更弱，在对这这部分患者应用抗生素的过程中，应更为慎重仔细，否则将给患者带来严重的危害。本文对儿科临床中抗生素存在应用问题和应对策略进行了分析和探讨，现报道如下。
1、资料与方法
1.1一般资料
将206月到206月我院收治的154例儿科患者作为本次研究对象。男90例，女64例，年龄在1-12岁，平均年龄为(6.14土1.76)岁，体重在9-33kg，平均体重为(17.34±2.37) kg。其中，上呼吸道感染55例，急性支气管炎38例，胃肠炎31例，肺炎11例，消化不良9例，其他10例。将154患儿按照入院编号随机分成对照组(77例)和观察组(77例)两组，两组患儿在性别、年龄、体重、疾病类型等一般资料对比上不存在显著性差异(P>0.05)，具有可比性。
1.2治疗方法
对照组：不对患儿实施抗生素应用干预。观察组：对患儿实施抗生素应用管理干预。对本院儿科临床抗生素的使用种类、联用情况、给药途径和使用率等情况进行综合分析，找出抗生素应用存在的问题，并针对这些问题制定和实施管理干预对策。
1.3统计学方法
采用统计学软件SPSS19.0对上述汇总数据进行分析和处理，计数资料对比采用X2检验，计量资料对比采用t检验，对比以P<0.05为有显著性差异和统计学意义。
2、结果
2.1对比两组患儿抗生素的临床应用中各类问题的发生率，具体情况见表1。
2.2对比两组患儿抗生素的临床干预效果，具体情况见表2。
3、讨论
3.1儿科临床中抗生素应用存在的问题
(1)抗生素应用不合理相关研究表明，儿科临床用药中，青霉素类和头孢菌素类抗生素应用最多。而抗生素多为成人规格，剂型主要为注射剂和片剂。临床上，在对儿童用药时，不可应用全量的注射剂，需减量给药，一方面导致了儿科临床中抗生素难以合理选择的现象，另一方面也致使大量的医疗资源被浪费。
(2)抗生素配伍不合理①同类药物联用。抗生素在临床应用时，需注意作用机制相同的抗生素不可联用，一方面这会影响临床疗效，另一方面，会使药物的毒性反应有所增加，甚至导致拮抗现象的.发生。②速效抑菌剂和速效杀菌剂联用，两者联用容易使速效杀菌剂的杀菌作用受到影响，降低临床疗效。
(3)用药疗程不合理药师或医师没有充分认识和重视药物间的相互作用的影响，在用药时对疗程处理随意，导致临床疗效的降低。同时，用药疗程的不合理还容易导致超剂量用药和药物毒性反应的发生。
3.2儿科临床中抗生素相关管理干预对策
由表1可知，观察组抗生素选用不合理、抗生素配伍不合理和用药疗程不合理等问题的发生率分别为2.60%、1.30%、3.90%，相较于对照组，均有不同程度的降低，表明管理干预对策的实施能够有效降低抗生素儿科临床应用中各种问题的发生率。
本次研究中，采用的管理干预对策：①严格遵循儿科临床治疗中抗生素合理使用的原则，结合患儿的具体病情，进行抗生素治疗方案的制定。②建立和完善医院相关医疗用药制度，坚持以人为本，重视小儿疾病治疗和抗生素的应用，并建立治疗责任制度，督促医生严格合理用药。③定期进行儿科科室教育培训，针对抗生素应用中的问题进行解答和教育，提升医护人员对抗生素的认知水平和应用水平。④加强宣传，是患者家属充分认识到抗生素滥用的危害性，提升自我保护意识。
1 产酶益生素的理化性质
产酶益生素是益生素产品的升级换代产品, 主要成分为高酶活特性的枯草芽孢杆菌、乳酸菌、丁酸梭菌及载体等, 活菌总数大于等于1×108个/g。
饲料中添加产酶益生素不仅能够促进畜禽肠道有益菌群生长繁殖, 有效补充消化道有益微生物, 改善肠道菌群平衡, 并且产酶益生素在肠道内能分泌蛋白酶、淀粉酶和半纤维素酶等多种饲料分解酶, 从而提高肠道消化酶活性, 增强肠道消化能力。王建荣等 (2011) 报道, 在冬季羔羊日粮中添加产酶益生素用来研究其对羔羊肥育的影响。结果发现, 饲料中的产酶益生素可以在羔羊胃肠道内将饲料中的营养成分酶化分解, 形成更易吸收的物质, 从而提高饲料利用率[1]。
2 产酶益生素的生理功能
2.1 维持肠道微生态平衡机制
产酶益生素可通过夺取肠道有害菌氧的来源、竞争病原体肠道粘膜结合部位和分泌细菌素来抑制肠道病源微生物及有害菌群的生长与繁殖;产酶益生素经过体内生化作用可降低肠道内的p H值和电势, 从而增强营养物质吸收, 具有维持肠道微生态平衡、促进机体生长的作用。
2.2 调节免疫机制
首先, 产酶益生素可直接与某些肠道病原体结合, 从而改善微肠道生态环境, 有利于机体免疫力的提高;其次, 产酶益生素可与病原菌竞争附着于肠道上皮细胞, 刺激巨噬细胞产生Ig A、Ig M, 从而激活机体免疫系统, 增强机体抵抗力。罗慧等 (2008) 报道表明, 产酶益生素在肠道内可生成胆汁盐水解酶对胆汁进行化学修饰, 经过化学修饰后的胆汁对病原菌的抑制作用更强[2]。
2.3 减少有害气体排放机制产酶益生素能够缓解饲料
中的有害物质为无毒、无害的有机物, 减少对环境的污染。枯草芽孢杆菌是产酶益生素的组分之一, 可在大肠中产生氨基氧化酶、氨基转移酶及分解硫化物的酶, 从而将肠道内的硫化物转化为无毒无臭物质, 进而降低血液及粪便中有毒有害物质含量, 并减少有害气体向外界排放。
3 产酶益生素在畜牧生产中的应用
3.1 产酶益生素对生产性能的影响
产酶益生素可以增加动物采食量、提高日增重, 对经济效益提高具有重要意义。李桂杰等 (2000) 研究发现, 在生长猪饲料中添加产酶益生素可提高日增重17.2%, 料重比下降13.19% (P<0.05) [3]。刘则学等 (2010) 报道, 在育肥猪饲料中添加200g/t产酶益生素, 研究产酶益生素对肥育猪生产性能的影响。结果发现, 产酶益生素组猪的采食量较对照组提高12.95% (P<0.05) , 平均日增重较对照组提高21.3% (P<0.05) ;肉料比显著低于对照组;产酶益生素组较对照组增重成本降低0.46元/kg[4]。谷巍和翟延庆 (2010) 报道, 在罗曼褐蛋鸡日粮中添加产酶益生素, 研究产酶益生素对蛋鸡生产性能的影响。结果发现, 在罗曼褐蛋鸡饲料中添加0.2%产酶益生素较对照组提高蛋鸡的产蛋率6.42% (P<0.05) [5]。王彩兰等 (2001) 报道也发现, 在蛋鸡日粮中添加产酶益生素可以显著提高产蛋率和蛋重 (P<0.05) [6]。
3.2 对畜产品品质的影响
日粮中添加产酶益生素可以提高畜禽机体机能, 进而改善畜产品品质。郑学斌等 (2009) 研究发现, 在海兰蛋鸡日粮中添加0.02%的产酶益生素与对照组相比可降低蛋中脂肪含量13.52% (P<0.05) , 胆固醇含量降低34.86% (P<0.01) , 蛋白质含量提高22.06% (P<0.05)[7]。
3.3 优化肠道菌群平衡
产酶益生素对肠道微生物的调节是通过抑制对肠道有害的沙门氏菌和大肠杆菌数量, 提高对肠道有益的乳酸杆菌的数量来实现的;利于肠道菌群平衡和营养物质的消化吸收。王冉等 (2002) 报道, 在肉鸡日粮中添加产酶益生素及抗生素, 研究益生素在肉鸡日粮中替代作用。结果发现, 产酶益生素不仅显著降低肠道有害菌群 (P<0.05) , 而且乳酸杆菌数量较对照组提高5.58% (P<0.05) , 这是使用抗生素所无法达到的效果[8]。陈家双等 (2006) 报道, 在50日龄、体重16kg的杜长大三元杂小猪日粮中添加0.1%的产酶益生素, 结果发现, 小猪腹泻率较对照组减少4.18% (P<0.05) , 有效提高小猪采食量和平均日增重[9]。
3.4 提高机体免疫力
产酶益生素在肠道与有害菌竞争养分, 并通过消耗氧气、产生抑菌物质等途径促进肠道有益菌群的繁殖, 抑制或者减少有害菌群数量, 从而提高机体免疫力, 进而促进动物健康生长。
3.5 对环境的影响
影响畜禽舍及其周边空气质量的有害气体之一是NH3, 而NH3主要来源于动物体对日粮营养物质的不完全消化。在日粮中添加产酶益生素可以提高动物对营养物质的消化吸收, 降低体内氮排放, 从而减少氨气等有害气体的产生量, 进而改善畜禽舍空气质量。李凤刚等 (2006) 报道, 在肉鸡日粮中添加产酶益生素结果发现, 日粮中添加0.2%产酶益生素的试验组较照组舍内NH3含量平均降幅29% (P<0.05) , 有效改善肉鸡舍内空气质量, 降低肉鸡呼吸道疾病发病率[10]。韩世功等 (2009) 研究发现, 在奶牛日粮中添加反刍专用产酶益生素通过改善消化道内环境及提高饲料转化效率, 从而减少粪便有害物质排出量, 进而使养殖环境的空气质量得到改善[11]。
4 影响产酶益生素作用效果的因素
4.1 饲料含水量
饲料含水量高使大量活菌减少, 产酶益生素中的芽孢杆菌在水分为3%时较为稳定, 但饲料中的含水量一般都高于这个数值。
4.2 高温影响
饲料加工过程中高温环境会使产酶益生素中微生物活性下降、稳定性降低, 甚至导致死亡;最终导致产酶益生素作用效果不佳或失去作用。
4.3 与其他添加剂协同的影响
产酶益生素与其他饲料添加剂合用也有不错效果。张茂华等 (2007) 报道, 在生长猪日粮中添加产酶益生素和低聚木糖合用, 研究二者合用与单独使用对生长猪生产性能的影响。结果发现, 两者合用较对照组日增重提高14.1% (P<0.01) , 采食量提高10% (P<0.05) , 肉料比下降3.5% (P<0.05) , 经济效益提高1.35%[12]。
4.4 生长阶段的影响
动物生长的不同阶段消化道内微生物区数量差异较大, 所以, 生长阶段是影响产酶益生素作用效果的直接因素。在动物幼龄阶段肠道菌群未发育完全, 此时添加产酶益生素的效果更加明显。
4.5 饲料养分的影响
在动物日粮中添加产酶益生素可以提高动物底料转化率而提高生产性能, 但如果不注意饲料营养水平的调整很容易造成动物机体相对的营养缺乏。韩行敏等 (2001) 报道, 在蛋鸡日粮中添加产酶益生素结果造成试验组所产蛋的破损率较对照组增加0.16% (P<0.05) [13]。因此, 在实际生产中为发挥产酶益生素最大潜力, 应在添加产酶益生素日粮中应相应提高饲料营养水平, 特别是蛋白质及钙磷水平等。
5 结语
中图分类号：R978.1 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2013）5-077-01
药物的不良反应是临床用药中的常见现象。它不仅指药物的副作用，还包括药物的毒性、特异性反应、过敏反应、继发性反应等[1]。抗菌药物是临床上最常用的一类用药，包括抗生素类、抗真菌类、抗结核类及具有抗菌作用的中药制剂类。其中以抗生素类在临床使用的品种和数量最多。目前临床常用抗生素品种有100多种。抗生素挽救了无数生命，但其在临床应用也引发了一些不良反应[2]。抗生素药物不良反应的临床危害后果是严重的。在用药后数秒钟至数小时乃至停药后相当长的一段时间内均可发生不良反应。常见的有过敏性休克、固定型药疹、荨麻疹、血管神经性水肿等过敏性反应、胃肠道反应、再生障碍性贫血等，严重的甚至会引起患者死亡[3]。因此，加强临床用药过程中的监督和合理使用抗生素对减少临床不良反应的发生具有特别重要的意义[4]。
1 过敏反应
抗生素引起的过敏反应最为常见[5]，主要原因是药品中可能存在的杂质以及氧化、分解、聚合、降解产物在体内的作用，或患者自身的个体差异。发生过敏反应的患者多有变态反应性疾病，少数为特异高敏体质。
1.1 过敏性休克 此类反应属Ⅰ型变态反应，所有的给药途径均可引起。
1.2 溶血性贫血 属于Ⅱ型变态反应，其表现为各种血细胞减少。
1.3 血清病、药物热 属于Ⅲ型变态反应，症状为给药第7～14天出现荨麻疹、血管神经性水肿、关节痛伴关节周围水肿及发热、胃肠道黏膜溃疡和肠局部坏死。
1.4 过敏反应 这是一类属于Ⅳ型变态反应的过敏反应。
1.5 未分型的过敏反应 有皮疹（常见为荨麻疹）[6]、血管神经性水肿、日光性皮炎、红皮病、固定性红斑、多形性渗出性红斑、重症大疱型红斑、中毒性表皮坏死松解症，多见于青霉素类、四环素类、链霉素、林可霉素等；内脏病变，包括急慢性间质性肺炎、支气管哮喘、过敏性肝炎、弥漫性过敏性肾炎，常见于青霉素类、链霉素等。复方新诺明还可引起严重的剥脱性皮炎。
2 毒性反应
抗生素药物的毒性反应是药物对人体各器官或组织的直接损害，造成机体生理及生化机能的病理变化，通常与给药剂量及持续时间相关。
2.1 对神经系统的毒性。
2.2 肾脏毒性。
2.3 肝脏毒性。
2.4 对血液系统毒性。
2.5 免疫系统的毒性吩、氯霉素、克林霉素和四环素。
2.6 胃肠道毒性 胃肠道的不良反应较常见。
2.7 心脏毒性。
3 特异性反应
特异性反应是少数患者使用药物后发生与药物作用完全不同的反应。其反应与患者的遗传性酶系统的缺乏有关。氯霉素和两性霉素B进入体内后，可经红细胞膜进入红细胞，使血红蛋白转变为变性血红蛋白，对于该酶系统正常者，使用上述药物时无影响；但对于具有遗传性变性血红蛋白血症者，机体对上述药物的敏感性增强，即使使用小剂量药物，也可导致变性血红蛋白症。
4 二重感染
在正常情况下，人体表面和腔道黏膜表面有许多细菌及真菌寄生。由于它们的存在，使机体微生态系统在相互制约下保持平衡状态。当大剂量或长期使用抗菌药物后，正常寄生敏感菌被杀死，不敏感菌和耐药菌增殖成为优势菌，外来菌也可乘机侵入，当这类菌为致病菌时，即可引起二重感染。常见二重感染的临床症状有消化道感染、肠炎、肺炎、尿路感染和败血症。
5 抗菌药物与其他药物合用时可引发或加重不良反应[7]
在临床治疗过程中，多数情况下是需要联合用药的，如一些慢性病（糖尿病、肿瘤等）合并感染，手术预防用药，严重感染时，伴器官反应症状，需要对症治疗等。由于药物的相互作用，可能引发或加重抗菌药物的不良反应。
正确诊断分清是否为细菌感染，如利用标本的培养判断认为是细菌感染，才是应用抗菌药物的适应证。熟悉抗生素的药理作用及不良反应特点，掌握药物的临床药理作用、抗菌谱、适应证、禁忌证、不良反应以及制剂、剂量、给药途径与方法等，做到了解病人用药过敏史，使用药有的放矢，避免不良反应发生。在医、护、药三方加强ADR监测[8～10]。
同时对药物监测、临床血液及生化指标检验监测、护理监护等[11]。特别是对氨基糖苷类抗生素药物进行血药浓度监测的同时也应监测肾功能和听力；合并用药时对受影响药物的血药浓度进行监测，如红霉素或四环素与地高辛合用时，对地高辛药物浓度进行监测或避免合用；口服抗凝剂与氯霉素、四环素、红霉素合用时，应监测患者的凝血时间，或避免合用；必须合用时，须调整口服抗凝剂的剂量。
一旦发现不良反应应采取果断措施，如停药或换药。若出现过敏反应，应立即采取抢救措施。这些做法对抗生素不良反应的预防和补救都是行之有效的。
综上所述，合理使用抗生素，重视患者用药过程中的临床监护对于临床医生安全用药，保证患者生命健康，减少不良反应的发生有重要的意义。
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二氢吡啶的化学名称为2, 6～二甲基～3, 5～二乙酯基～1, 4～二氢吡啶, 淡黄色结晶物, 无毒、无味、几乎不溶于水, 熔点为176～183℃, 极易氧化, 需在避光、干燥条件下保存, 我国商品名称为多犊锭、吉卢金等[1]。它具有天然抗氧化剂维生素E的某些功能, 它能够抑制脂类化合物的过氧化过程, 从而对生物膜起到抗氧化和保护作用, 同时对提高畜禽的抗逆性和生产性能具有一定的作用。它在动物组织器官中很少存留, 对动物不产生毒害作用 (Odydants等) [2]。二氢吡啶的分子结构式如图1。
2 二氢吡啶的生理功能
2.1 抗氧化作用
二氢吡啶可抑制脂类化合物的过氧化过程, 形成肝保护层, 隔断微粒体电子输送NADPH酶的活性, 抑制生物膜的氧化, 从而保护生物膜, 稳定生物细胞组织。邹晓庭等 (1998) 报道, 二氢吡啶能显著提高血清SOD活性, 抑制脂类化合物的过氧化过程, 保护细胞表面受体和细胞内的细胞器。二氢吡啶还能降低饲料中维生素A, 胡萝卜素的氧化损失, 提高其利用率;还能防止油脂的氧化酸败, 延长油的保质期[3]。
2.2 调节动物内分泌
在日粮中添加二氢吡啶, 可使血清甲状旁腺素水平下降, 显著提高蛋鸡血清T3水平和T3/T4比值, 降低尿酸含量, 但血清T4水平则没有明显改变 (马玉龙等, 1999;许梓荣等, 1999;李成会等, 2001;邹晓庭等, 1999) 。二氢吡啶通过促进体内T4向T3的转化, 增强核内依赖于DNA的RNA聚合酶活性, 促进特异RNA的合成, 继而促进蛋白质和有关酶的合成, 提高氮沉积, 从而提高单位时间内蛋的重量和饲料利用率[4]。叶红等 (2004) 试验结果表明, 当二氢吡啶添加量由50 mg/kg增加到150 mg kg时, AA肉仔鸡血清中的T3含量亦呈上升趋势, 当二氢吡啶添加量由150mg/kg增加到200 mg/kg时, T3含量反而下降。这说明, 日粮中添加过高的二氢吡啶能抑制甲状腺激素的分泌。李玉荣等 (2003) 以3个不同水平添加二氢吡啶饲喂雄性尼罗罗非鱼, 探讨二氢吡啶的适宜添加水平及其对血清T3、T4水平的影响, 结果发现, 50 mg/kg组血清T3水平极显著高于对照组, 而T4均处于不可测水平。
2.3 提高畜禽的繁殖性能
Bukys等 (1977) 报道, 二氢吡啶以150 mg/kg的浓度添加到蛋鸡日粮中, 对鸡的受精率无影响, 但可提高受精蛋的孵化率。Pelevin等 (1978) 报道, 添加二氢吡啶对产蛋率、蛋品质及蛋重无明显影响。而陈菊芳等研究表明, 添加二氢吡啶既能提高受精率, 又能提高孵化率, 还可提高产蛋率。对于猪可提高受胎率, 提高泌乳量。二氢吡啶在奶牛上试验结果表明:不但可提高产奶量、乳脂率、奶中维生素A、胡萝卜素含量, 还可提高妊娠率。Pisakova (1986) 报道, 二氢吡啶通过保护维生素A、胡萝卜素能改善奶牛的繁殖性能, 提高产奶量, 使妊娠率提高26%, 干奶期缩短16 d。Shrubin (1986) 报道, 在奶牛日粮中添加二氢吡啶1.5 g, 同时添加维生素A 800～900 mg、维生素E50 mg, 可使1次授精妊娠率提高30%, 干奶期缩短17 d。唐伯林对奶牛进行试验的结果表明:可提高产奶量7.15%。对公牛来说, 添加二氢吡啶可提高射精量, 但对精子活力影响不大 (Shubin等1980, 1982) 。而国内研究表明, 二氢吡啶可显著提高种公牛精子的超弱化学发光, 降低畸形率, 改善精液品质。李景云等 (1989) 报道, 对配种前绵羊在日粮中添加二氢吡啶进行试验, 结果表明:比单纯补饲时繁殖率提4.46%。周凯等 (1994) 报道, 二氢吡啶可使母羊受胎率提高5.7%、公羊采精量提高3.75%, 精子总数提高39.6%。屈海等 (1994) 在肉兔日粮中添加二氢吡啶 (250 mg/kg) , 可显著提高公兔精液质量和母兔受胎率, 并能有效提高母兔繁殖率[5]。
2.4 促进矿物质元素的吸收
贾斌等 (2001) 采用浆膜表面埋植双极引导电极、多道电极同时记录法, 测定二氢吡啶对绵羊小肠移行性综合肌电 (MMC) 的影响。结果表明二氢吡啶能够显著增强小肠的肌电活动, 并能减缓小肠食糜后移, 有利于小肠消化吸收[6]。岳文斌等 (1997) 报道, 蛋鸡日粮中添加二氢吡啶和铁、锌制剂, 可提高饲料利用率, 促进矿物质元素的吸收利用。这种作用与二氢吡啶促进机体新陈代谢有关, 但确切的作用机制尚需进一步研究[7]。
3 维生素E的理化性质
维生素E (vitaminE) 是Evans和Bishop于1922年研究影响大鼠正常繁殖所需的植物油脂溶因子时发现的, 又名生育酚, 是一系列生育酚 (tocopherol) 和生育三烯酚 (tocotrienol) 的脂溶性化合物的总称。其无氧条件下耐热, 易被紫外线破坏, 第六位碳原子上的烃基极易被氧化, 故具有很强的还原性, 可保护体内重要的物质不被氧化[8]。
4 维生素E的生理功能
4.1 抗氧化作用
Buckley等 (1991) 研究表明, 添加200 mg/kg维生素E可提高猪肉的抗氧化性, 有效降低猪肉的脂肪氧化、改善肌肉颜色和提高系水力。苏宁等 (1998) 也认为, 在猪日粮中添加维生素E不但可以增强其组织抗脂质氧化的能力, 有效地防止猪肉发生脂质的氧化, 延长生肉和熟肉的货架期[9]。Hoving Bolink等 (1998) 研究认为, 在宰前84 d以维生素E含量200 mg/kg喂饲, 则可以显著地减少脂类的氧化。文杰等 (1998) 指出, 组织中α-生育酚的浓度提高, 可延缓猪肉中脂质的氧化, 延长猪肉的货架寿命。李永义等 (2002) 也认为, 维生素E是一种重要的脂溶性抗氧化剂, 可以抑制猪肉中脂质的氧化, 起到稳定肉色、减少滴水损失、提高猪肉品质的作用。
4.2 提高机体免疫力
维生素E是免疫系统发育所必须的, 当维生素E和Se缺乏时, 粘膜生长受到破坏, 粘膜和胸腺中淋巴细胞数量减少, 而且还会影响T细胞对有丝分裂刺激的反应而表现出特异的影响T细胞分化。在肉仔鸡日粮中添加0、47、87 mg/kg维生素E发现, 日粮维生素E给量不影响胸腺和脾的B细胞或巨噬细胞的比例, 而特异影响T细胞分化在7周龄时高水平维生素E (47 mg和87mg维生素E/kg) 可增加CD4+CD8+细胞集 (CD4:辅助T细胞, helperTcell;CD8杀伤性T细胞, cytotoxicTcell) 。Wuryastuti等报导, 当维生素E不足时抑制外周血液中淋巴细胞 (PBL) 和多形核细胞即嗜中性细胞 (PMN) [10]。在孵化18 d的鸡卵中添加10 IU的维生素E可提高细胞免疫和体液免疫。文杰报导, 肉仔鸡日粮中添加80 mg/kg维生素E较20mg/kg的添加量有较高的血清HI (hemoagglutination inhibition) 抗体滴度, 且淋巴细胞转化加强。由此可推断维生素E可提高体液免疫水平和细胞免疫水平。
4.3 调节母猪繁殖机能
研究表明, 维生素E与性机能密切相关, 它通过垂体前叶分泌促性腺激素, 调节性机能。在母猪的发情、排卵、受孕期间, 适时地加大母猪对维生素E的摄入量, 可以使母猪排出更多更好的卵子, 并能延长卵子在母猪体内的存活时间, 从而提高了母猪的受胎率、产仔率和幼子的成活率[11]。
5 应用前景
在现代养猪生产中, 随着养殖规模的扩大, 集约化程度的提高, 以及最新育种技术的采用, 越来越多的养猪生产者获得了更大的经济效益, 同时也为市场提供了更多的猪肉, 满足了人们对猪肉的需求, 但是随着人们生活水平的提高, 人们对猪肉品质的要求不断提高, 猪肉的质量问题以及育肥猪的生长性能问题逐渐引起消费者和生产者的广泛关注。因此, 改善猪肉品质、加强育肥猪的生长性能已经是当前养猪业亟待解决的两个问题。为解决这两个问题, 许多研究人员已经从各方面开始进行研究并已取得良好的效果, 其中在猪的日粮中添加一定量的饲料添加剂, 就是一种较好的方法之一。维生素E作为一种常见的饲料添加剂早已被认为是一种添加效果极好产品, 特别是在改善猪肉品质方面更是起到了其他添加剂无法达到的效果。而二氢吡啶体作为一种绿色饲料添加剂[12], 也越来越被人们所接受并开始应用于畜牧生产中。但是, 两者联合应用的研究报道较少, 特别是在两者的相互关系, 有无协同作用以及它们的最适添加量等方面。因而, 两者联合应用于畜牧生产中将会有十分广阔的前景。
摘要：二氢吡啶与维生素E作为2种不同的饲料添加剂已不同程度的应用于畜牧生产中, 这主要基于它们的理化性质及生理功能, 例如, 二氢吡啶的抗氧化功能、调节动物内分泌功能、促进矿物质吸收以及维生素E的提高机体免疫力、提高畜禽繁殖力、改善肉品质等功能, 并在此基础上预测它们联合应用的广阔前景。
关键词：二氢吡啶,维生素E,抗氧化性,调节动物内分泌,提高机体免疫力,应用前景
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1 资料与方法
收集整理我院2007年1～11月的门诊处方139624张,参照《新编药物学》(第15版)对处方中的抗生素进行归类分析。
2 结果
2.1 抗生素使用概况
2007年1～11月的处方139624张中,使用抗生素的处方有42856张,占处方总数的30.7%,低于卫生部要求(<50%),但高于WHO标准(<30%)[2]。
2.2 抗生素在各科室的应用情况
见表1。
2.3 抗生素的联用情况
见表2。
2.4 抗生素各种给药途径的应用情况
见表3。
3 讨论
3.1 抗生素的选择
近年来,国内大多数医院以头孢菌素类和氟喹诺酮类抗生素新品种应用较多[3]。主要原因是这两类抗生素抗菌谱广,抗菌效果强。由表1可知,我院抗生素使用也是以头孢菌素类和氟喹诺酮类较多。但抗生素使用越频繁,剂量越大,细菌越容易变异,产生耐药性。大量资料显示,耐药菌株呈现逐年上升趋势。近年来许多地区耐喹诺酮类淋球菌的比率高达80%以上[4,5]。淋球菌对头孢曲松虽然还没有耐药菌株出现,但是头孢曲松的低敏率呈逐年上升的趋势,且青霉素、四环素和环丙沙星耐药率逐年升高,都高达93%以上[6]。因此临床必须加强抗生素药物的合理使用,根据抗生素的使用原则和药物敏感度选择合适的抗菌药物,尽量减少或避免无明显指正用药、预防用药、联合用药,用药剂量过大、疗程过长等情况出现。
*其他包括雾化、外用、灌肠等。
3.2 用药种类过多
本调查中,28.8%的病人使用两种以上抗生素,最多达三种。一些临床医生认为,抗生素类药物安全系数大,加大剂量不会产生太大危险,故常通过加大剂量、增加药物浓度、联合用药,以试图达到增强药效的目的。但药物作用时间的长短与剂量的自然对数成比例,即剂量与作用时间并不成正比关系,因为剂量的增加有药理学限度,超过极量会发生毒性反应[7]。我院门诊处方只用一种抗生素的占81.2%,二联使用的占17.7%,三联使用的为1.1%。
3.3我院抗生素的使用基本合理,但也存在一定的问题
3.3.1使用不恰当溶媒
青霉素类及部分头孢菌素不宜与葡萄糖(pH3.2～5.5)配合,因该类抗生素在pH<4时分解较快,甚至有沉淀生成[8],宜选用0.9%氯化钠注射液为溶媒,稳定性较好,但对于某些心功能不佳患者,为避免诱发心力衰竭,可使用葡萄糖做溶媒,在2 h内滴注完毕。处方中青霉素钠、头孢哌酮(先锋必)等放入葡萄糖注射液中静脉滴注非常多见,为不合理处方。
3.2不符合药代动力学规律
青霉素类、典型头孢菌素类及大多数非典型β-内酰胺类属时间依赖性,其杀菌效果主要取决于血与组织中药物浓度超过最低抑制浓度(MIC)的时间。此类抗生素一般3～4个半衰期投药1次,每日用药总量分3～4次给药。而处方中此类抗生素每日给药1次出现频率非常高,为不合理用药处方;另外,青霉素类及某些头孢菌素半衰期短,却常常加入500 ml的溶媒中,1 h才滴完,无法维持有效血药浓度,不仅不能有效杀灭病原菌,更易导致耐药性及热原的发生。
3.3 药理拮抗
主要存在两种情况:①杀菌剂与抑菌剂合用。如头孢哌酮合用琥乙红霉素,前者是繁殖期杀菌剂,后者是抑菌剂,两药合用可降低前者的效价,因此应避免合用或先用头孢哌酮后用琥乙红霉素。②两种抗生素作用部位相似。琥乙红霉素与林可霉素作用机制基本相同,主要在于抑制细菌细胞的肽链延长和蛋白质的合成,蛋白质合成场所是核糖体,琥乙红霉素和林可霉素的作用部位都在50s亚基细菌细胞蛋白质合成的生化环节而发挥抗菌作用,由于二者竞争核糖体上的结合位置,而且前者的亲和大于后者,影响其抗菌作用,二药不宜合用。
3.4 毒性相加
处方中一60岁男性患者,给予去甲万古霉素(万迅)和(阿米卡星)丁胺卡那霉素抗炎,二药均存在肾脏毒性,合并用药增加了肾毒性发生的可能;另一处方联用庆大霉素和妥布霉素,二者同属氨基糖苷类药物,作用机制相同,且增加了肾脏毒性,属于严重不合理用药。
综上所述,我院门诊抗生素的使用基本合理,但仍存在一些不合理的用药问题,我院必须建立严格的抗生素使用制度:①实行抗生素药分级管理、集中招标采购等规定,并监督实施,按分级管理的要求,不同级别的医生应严格使用相应许可的抗菌药;②对医生加强抗生素合理应用知识的教育;③应用微机技术建立抗生素情况资料库,及时对临床用药进行咨询;进行抗生素应用的流行病学调查,评价应用的合理性;定期进行抗生素应用的统计,掌握医院用药动态,指导抗生素的采购供应工作;④建立完善的微生物诊断实验室,提高病原学诊断水平,对细菌耐药性进行监测;建立抗生素治疗监测实验室,为临床合理选用药物进行血药浓度和药效学监测。只有这样才能为患者提供高效、安全、合理、经济的给药方案。
摘要：目的:了解我院门诊患者抗生素的使用情况。方法:抽取我院门诊2007年1～11月的处方139624张,对使用抗生素的科室、剂型、联合用药情况进行统计分析。结果:使用抗生素的处方有42895张,占30.7％,单一用药占81.2％,二联用药占17.7％,三联用药占1.1％,抗生素使用基本合理。结论:我院门诊抗生素的使用基本合理,但仍存在一些不合理的用药问题,医院宜制订监控措施,提高抗生素使用的合理性和安全性。
关键词：抗生素,门诊处方,用药分析
参考文献
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[3] 陈画虹.571例住院患者抗生素应用频度及合理性分析[J].中国药房,2003;14(3) :159
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[7] 朱兆恩,苏桂兰,郭凯霞.住院病人临床用药的误区[J].临床误诊误治,1998． 11(5) :280～281
1 抗生素使用的正面效应
抗生素可以抑制畜禽消化道内有害微生物的生长和繁殖, 影响致病菌群的定植, 减少致病微生物在畜禽肠道内产生大量的毒素, 减少体内营养物质的消耗, 节省维生素和蛋白质等;促进消化道内必需营养物质的有益菌群的生长和繁殖, 增加营养物质的合成, 对某些病原微生物起到抑制和杀灭的作用, 增强畜禽抵御疾病的能力, 预防疾病的产生;使肠壁变薄, 从而利于营养成分的渗透和吸收, 增加食欲;同时可刺激脑下垂体激素的分泌, 达到促进生长发育的目的。没有任何一种抗生素能有效的抑制所有的微生物, 事实上, 每一种抗生素都有自己本身的抗菌谱。另外, 同一种属的不同细菌对相同的抗细菌药物的敏感性也各不相同, 有些菌种本来对某种抗生素敏感, 但一段时间后可能变得有抗药性。由于这些原因, 理想状态是使用者在使用一种抗生素之前, 应该知道是何种微生物引起的感染及其对不同抗生素的敏感状况 (即抗菌谱) 。
2 抗生素使用的负面效应
2.1 细菌产生抗药性
在长期、大量的饲用抗生素的条件下, 细菌为了生存, 将具有抗药性的基因质粒 (R-因子) 通过细胞间的接触转移给其它的敏感菌, 经扩增产生了耐药性。虽然耐药性因子的传递频率只有10-6, 但是由于细菌的数量大、繁殖速度快, 在这一频率下, 仍可造成抗药性菌株的快速扩散和蔓延, 而且可以使细胞产生多重耐药性。早在1957年, 日本就最早报道了病原菌的抗药性现象, 发现一些引起产生疾病的宋内氏志贺氏菌具有1种以上的抗药性;到1964年, 40%的流行菌株具有4种或多种抗药性;1972年, 在墨西哥有l万多人感染了抗氯霉素的伤寒杆菌, 这导致了1400多人死亡;美国也报道过具有6重抗药性的鼠伤寒杆菌引起的食物中毒事件。在畜禽生产中, 大肠杆菌、葡萄球菌、沙门氏菌等过去并不严重或较少发生的细菌病, 现在已经上升为家禽的主要传染病, 这与长期的、广泛的滥用抗生素有直接的关系。
2.2 畜产品和环境中的残留
抗生素被吸收到体内后的代谢途径是多种多样的, 但是以肝脏代谢为主, 经胆汁, 由粪便排出到体外, 也可能残留在蛋和乳中。一些性质稳定的抗生素被排泄到环境中去, 从而造成了环境药物残留。大多数抗生素难以透过机体的几个“天然屏障” (如血脑屏障、血睾屏障等) , 这些残存的药物, 通过畜产品和环境慢慢蓄积于人体和其它植物中去, 最终将以各种途径汇集到人体, 导致人体产生大量的耐药菌株, 丧失对某些疾病的抵抗力, 或因大量的蓄积而对机体产生毒害作用。
2.3 抗生素破坏肠道菌群
虽然饲用抗生素类药物推动了养殖业的快速发展, 并被誉为上世纪动物营养学的里程碑。但是, 大量的抗生素被摄入到体内后, 会随着血液循环分布到淋巴结、肾、肝、脾、胸腺、肺和骨骼等各个组织器官, 抗生素对菌群的杀死和抑制往往会破坏畜禽肠道菌群正常的平衡状态, 而忽略正常的肠道菌群对畜禽消化、吸收、分泌和免疫机能的重要作用, 会导致畜禽机体的免疫力下降, 对营养和免疫方面的调节产生负面的影响。其结果往往是停药后, 肠道菌群由于不能及时的恢复其数量和功能, 重新再次形成屏蔽, 造成畜禽重新反复感染病原微生物和患病, 最终会导致畜禽对饲用抗生素的品种和剂量产生依赖性。而为了解决上述问题, 新的抗菌药物会不断的出现, 使饲养成本明显增加, 而长期的饲喂又可能形成新的抗药性菌株和免疫能力下降的现象, 出现恶性循环。
3 中草药的效能
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