新版GMP试题（精选7篇）
新版GMP培训试题
姓名： 部门： 分数：
一、填空题（每空 1 分、共28 分）
1、《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》，自__________________起施行。
2、质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。_________ 和_______ 可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。
3、质量风险管理是在__________________ 中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。
4、企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人________________ 的培训方案或计划，培训记录应当予以保存。
5、与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的_______、__________ 的培训，并________ 培训的实际效果。
6.批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的________、________ 和 ________。
7、生产设备应有明显的状态标识，标明_________ 和__________（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明______________。
8、成品放行前应当_______________ 贮存。
9、只有经检查、__________ 和调查，有____________ 退货质量未受影响，且经质量 管理部门根据操作规程评价后，方可考虑将退货重新包装、重新发运销售。
10、批号是指用于识别一个特定批的具有唯一性的________________ 的组合。
11、确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据____________________ 进行________________。关键的生产工艺和操作规程应当___________ 进行________，确保其能够达到预期结果。
12、在生产过程中，进行每项操作时应当 __________，操作结束后，应当由 _______确认并签注姓名和日期。
13、每批药品的检验记录应当包括_______、_______ 和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况；
14、印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，___________ 不得进入。切割式标 签或其他散装印刷包装材料应当分别置于________ 内储运，以防混淆。
二、单选题（每题1 分，共15 分）
1、下述活动也应当有相应的操作规程，其过程和结果应当有记录（）。A.确认和验证 B.厂房和设备的维护、清洁和消毒 C.环境监测和变更控制 D.以上都是
2、发运记录应当至少保存至药品有效期后（）年。A.4
B.3
C.2
D.1
3、改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少（）个批次的药品质量进行评估。A.2
B.3
C.4
D.以上都不是
4、以下为质量控制实验室应当有的文件（）。
A.质量标准、取样操作规程和记录、检验报告或证书
B.检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）C.必要的检验方法验证报告和记录
湖北卫尔康现代中药有限公司
D.以上都是
5、下列哪一项不是实施GMP 的目标要素：（）。A.将人为的差错控制在最低的限度
B.防止对药品的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险 C.建立严格的质量保证体系，确保产品质量 D.与国际药品市场全面接轨
6、制药用水应当适合其用途，至少应当采用（）。A.自来水 B.饮用水 C.纯化水 D.注射用水
7、物料必须从（）批准的供应商处采购。
A.供应管理部门 B.生产管理部门 C.质量管理部门 D.财务管理部门
8、因质量原因退货和收回的药品，应当：（）。A.销毁 B.返包
C.退还药品经销商 D.上交药品行政管理部门
9、现有一批待检的成品，因市场需货，仓库（）。A.可以发放
B.审核批生产记录无误后，即可发放
C.检验合格、审核批生产记录无误后，方可发放 D.检验合格即可发放 10、2010 年修订的GMP 没有的章节（）。
A.卫生管理 B.设备 C.生产管理 D.机构与人员
11、每批药品均应当由（）签名批准放行。
A.仓库负责人 B.财务负责人 C.企业负责人 D.质量受权人
12、药品生产的岗位操作记录应由（）。
A.监控员填写 B.车间技术人员填写 C.岗位操作人员填写 D.班长填写
13、密封，指将容器或器具用适宜的方式封闭，以防止外部（）侵入。A.微生物 B.水分 C.粉尘 D.空气
14、委托方应当对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行（）考核，确认其具有完成受托工作的能力，并能保证符合GMP 的要求。A.书面 B.现场 C.直接 D.间接
15、直接入药的药材原粉，配料前必需做（）检查。
A.微生物 B.理化 C.粒度 D.状态
三、不定项选择题（每题1 分，共20 分）
1、物料应当根据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应当符合（）的原则。A.合格先出 B.先进先出 C.急用先出 D.近效期先出
2、企业建立的药品质量管理体系涵盖（），包括确保药品质量符合预定用途 的有组织、有计划的全部活动。
A.人员 B.厂房 C.验证 D.自检
3、批生产记录的每一页应当标注产品的（）。
A.规格 B.数量 C.过滤 D.批号
4、药品企业应当长期保存的重要文件和记录有（）。
A.质量标准 B.操作规程 C.设备运行记录 D.稳定性考察报告
5、关于洁净区人员的卫生要求正确的是（）。A.进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。
B.操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。
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C.员工按规定更衣
D.生产区、仓储区、办公区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人 用药品等杂物和非生产用物品。
6、不符合贮存和运输要求的退货，应当在（）监督下予以销毁。A.国家食品药品监督管理局 B.省食品药品监督管理局 C.市食品药品监督管理局 D.质量管理部门
7、具备下列哪些条件方可考虑将退货重新包装、重新发运销售（）。A.只有经检查、检验和调查，有证据证明退货质量未受影响 B.药品外包装损坏。
C.对退货质量存有怀疑，但无证据证明 D.经质量管理部门根据操作规程进行评价
8、当影响产品质量的（）主要因素变更时，均应当进行确认或验证，必要时，还应当经药品监督管理部门批准。
A.原辅料、与药品直接接触的包装材料变更
B.生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺变更 C.检验方法变更 D.人员变更
9、质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件保存期限应当是（）。
A.保存药品有效期后一年 B.三年 C.五年 D.长期保存
10、为规范药品生产质量管理，GMP 制定的依据（）。
A.中华人人民共和国宪法 B.中华人民共和国药品管理法 C.中华人民共和国药品管理法实施条例 D.药品生产监督管理条例
11、为实现质量目标提供必要的条件，企业应当配备足够的、符合要求（）。A.人员 B.厂房 C.设施 D.设备
12、药品生产企业关键人员至少应当包括（）。
B.A.企业负责人 B.生产管理负责人 C.质量管理负责人 D.总工程师
13、厂房应当有适当的（），确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。
A.照明 B.温度 C.湿度 D.通风
14、只限于经批准的人员出入，应当隔离存放的物料或产品有（）。A.待验物料 B.不合格产品 C.退货 D.召回的产品
15、设备管理中应当建立并保存相应设备（）记录。
A.采购 B.确认 C.操作 D.维护
16、中间产品和待包装产品应当有明确的标识，并至少必需标明内容有（）。A.产品名称 B.产品代码 C.生产工序 D.数量或重量
17、厂房、设施、设备的验证通常需要确认下列过程（）。
A.设计确认 B.安装确认 C.运行确认 D.性能确认
18、每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料，均应当有识别标志，标明（）。
A.物料名称 B.物料批号 C.所用产品的名称和批号 D.贮存条件
19、物料的质量标准一般应当包括（）。
A.内部使用的物料代码 B.经批准的供应商 C.取样方法 D.贮存条件 20、产品包括药品的（）。
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A.原料 B.中间产品 C.待包装产品 D.成品
四、判断题（正确的标√，错误的标×。每题1 分，共10 分）
1、质量管理体系是质量保证的一部分。（）
2、药品生产厂房不得用于生产非药用产品。（）
3、取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。（）
4、企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。（）
5、操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。（）
6、制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用纯化水。（）
7、不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。（）
8、应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员负责管理。（）
9、应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量 评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。（）
10、制剂生产用每批原辅料应当有留样，与药品直接接触的包装材料，可不必单独留样。（）
五、名词解释（每题3 分，共12 分）
1、警戒限度：
2、返工：
3、重新加工
4、物料平衡：
六、问题（共15 分）
1、GMP 制定的目的是什么？(7分)答：
2、批生产记录的内容应当包括哪些？(8分)答：
湖北卫尔康现代中药有限公司 答案：
一、填空题 1、2011 年3 月1 日
2、质量管理负责人、质量受权人
3、整个产品生命周期
4、审核或批准
5、职责、技能、定期评估
6、名称、规格、批号
7、设备编号、内容物、清洁状态
8、待验
9、检验、证据证明
10、数字和（或）字母
11、产品质量回顾分析情况、再确认或再验证、定期、再验证
12、及时记录、生产操作人员
13、中间产品、待包装产品
14、未经批准人员、密闭容器
二、单选题
1、D
2、D
3、B
4、D
5、D
6、B
7、C
8、A
9、C
10、A
11、D
12、C
13、B
14、B
15、A
三、不定项选择题
1、BD
2、ABCD
3、AD
4、ABD
5、ABCD
6、D
7、AD
8、ABC
9、D
10、BC
11、ABCD
12、ABC
13、ABCD
14、ABCD
15、AB
16、ABD
17、ABCD
18、ABC
19、ABCD 20、BCD
四、判断题
1、×
2、√
3、√
4、√
5、√
6、×
7、√
8、√
9、√
10、×
五、名词解释
1、警戒限度：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正
措施的限度标准。
3、返工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品、成品的一部分或全部返回到之前的工序，采用相同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。
5、重新加工：将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。
6、物料平衡：产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。
六、问题 答：本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。
2、答：（1）产品名称、规格、批号；
（2）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；（3）每一生产工序的负责人签名；
（4）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作（如称量）复核人员的签名；
（5）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；（6）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；（7）中间控制结果的记录以及操作人员的签名；
（8）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；
1 新版药品GMP无菌药品生产相关要点
无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药,包括无菌制剂和无菌原料药,根据生产工艺又可分为最终灭菌产品及非最终灭菌产品两类。为保证无菌药品的安全和质量提供法规和科学依据,新版规范采用了欧盟和WHO的A、B、C、D分级标准,对无菌药品生产的洁净度级别提出了非常具体的要求悬浮粒子的静态、动态监测,浮游菌、沉降菌和表面微生物的监测,细化了培养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求,增加了无菌操作的具体要求,强化了无菌保证的措施。
较原98版GMP标准,无菌药品生产环境的洁净度要求提高了。在洁净区分级上,原有的100级、1万级(包括无菌1万级)、10万级、30万级等,均改为与欧盟标准相当的A、B、C、D级。
A级是指高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。洁净区的洁净度要求分“静态”和“动态”标准,同时对洁净区的悬浮粒子和微生物进行动态监测。各级别空气悬浮粒子的标准规定如表1[1]。
2 无菌制剂车间改造实例
广东某制药有限公司一无菌制剂车间,生产非最终灭菌产品,现须根据新版GMP的要求,对原车间进行原地的改造设计。原车间的设备平面布置图见图1。
2.1 非最终灭菌产品各生产过程的环境洁净度要求
对非最终灭菌的产品,由于产品装入最终容器后,不再作进一步的灭菌处理,因此必须对整个无菌药品的生产过程及其环境条件进行严格的控制,以保证整个生产过程不被微生物所污染。具体操作分级见表2[1]。
其中轧盖前产品视为处于未完全密封状态。根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
2.2 原车间改造要点
原车间在工艺布局上有几个不足之处,也不能满足新版规范要求,以下作分析讨论。
(1)洗瓶灭菌区不应与配液在同一级别区域进行生产,灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制工序,相对洗瓶灭菌的生产过程及其环境条件要严格,洁净度要求也相应要高,如果在同一区域生产,生产人员穿插于2个不同要求的工序,共用同一人员净化通道,生产中使用的容器具共用同一清洗间清洗,容易对配液工序产生影响,在工艺和空调上会容易造成污染。按照新GMP要求,配液须设置在C级;洗瓶灭菌应该设置在D级区。
(2)无菌生产核心区需要考虑A级保护,包括了无菌药品的灌装区、灭菌后的瓶、塞、盖进入无菌操作的区域、灌装后半加塞产品等待冻干及冻干后产品暂存区域、无菌过滤器的连接组装区域等;进入无菌区的工器具清洗后等待灭菌区,以及灭菌后的存放区域,如果没有采取其他密封保护措施,直接暴露的,也需加设A级送风保护[2]。
(3)由于轧盖前产品视为处于未完全密封状态,因此操作需要在A级的环境保护下进行,轧盖区同样属于无菌生产核心区。但是由于轧盖会产生大量非活性的微粒,会随着气流飞扬,粘在设备和操作人员人体表面,在生产环境保护的同时也是一个污染源,若与灌装操作区放在同一区域,使用同一B级区的空调系统,则会造成产品和生产环境的污染。因此在布局上,考虑轧盖操作区独立设置,人员单独更衣,在气流组织上,轧盖区相对灌装区负压;考虑到该工序的特殊性,可设置为C级背景下的A级送风保护下进行操作。
综合以上几点,该无菌产品的生产流程及洁净分区示意图见图2。
(4)操作人员是无菌生产核心内最大的污染源,也是最难控制的污染源,而且人员产生的微粒大多带有微生物,因此对无菌区人员的控制非常重要。在布局设计上,B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作,尽可能避免非生产操作人员的不必要的进入。对于操作人员的净化通道,须按规范要求设置,在B级区设置人员退出通道,可以避免退出时衣服上所带的微粒和微生物污染更衣区。在本车间,由于旧车间原地改造空间限制,轧盖与配液设置在同一C级区域,对于轧盖区的人员,若与配液人员共用同一更衣系统,在进入操作区前,再加设独立更衣以及手消毒,进出轧盖间都须更换洁净服。所有洁净和无菌更衣各段均按气锁设计,有合理的气流组织和压力梯度。工衣的清洗间单独设置,无菌衣清洗后需在A级送风下整衣,再送至灭菌柜,灭菌后进入B级区发衣间。
(5)加设B、C、D各区废品通道,B级区废弃物由缓冲室传递柜传出;考虑到生产中人工操作需使用到周转盘,加设一般区的周转盘清洗间,再进入C级区精洗、灭菌。对应B级区的清洁消毒,在C级区设置消毒液配置间,过滤后进入B级区精过滤后使用。
2.3 改造后无菌制剂车间布局
考虑到设备承重基础及原有配套公用工程管道的要求,尽量减少重大改动,因此不改变冻干机原有的摆放位置。按《建筑设计防火规范》的要求,加设洁净区的消防安全出口[3]。据上述几个设计要点对原车间改造设计,改造后的无菌制剂车间设备平面布置图见图3。
3 结 语
新版GMP规范作为质量管理体系的一部分,是药品生产管理和质量控制的基本要求,旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。一个新规范的施行,必然带来新的技术和新的观念,对于设计人员须在实践中不断地进行探索与修正。本文仅从无菌制剂方面去进行分析,对新版药品GMP中无菌药品附录的工艺生产要求进行讨论,使设计能够满足新规范要求。
摘要：以一个无菌制剂车间的改造为例,对新版药品GMP中无菌药品附录的生产要求进行讨论,从工艺设计的角度分析,使改造设计满足新规范要求。
关键词：新版药品GMP,无菌制剂车间,设计
参考文献
[1]药品生产质量管理规范(2010年修订).北京:化学工业出版社,2011.
[2]GB50457-2008,医药工业洁净厂房设计规范[S].北京:中国计划出版社,2009.
关键词：新版GMP 实施 问题 措施
中图分类号：F203；R95 文献标识码：A 文章编号：1672-5336（2013）24-0000-00
1 新版GMP概述
考虑到旧版（1998版）GMP已经落后于现实生产需要，卫生部于2011年3月1日起实施2010年修订版GMP。相较旧版GMP而言，新版GMP的变化集中体现在以下几个方面：（1）提高了部分硬件要求，如更加强调无菌制剂生产环节的无菌及净化要求，要求该类企业增加相应设备；（2）强化了人员资质的要求，如要求质量管理负责人需要具有本科以上学历（旧版为大专以上）外，且具备相关管理经验，不仅如此，还对其职责予以了进一步明确；（3）对一系列文件提出了更为细化的管理要求，如增加或细化了质量风险、变更控制、纠正与预防措施等方面的要求。（4）对药品召回等环节的实施进行了明确规定，并强化了该环节和其他有关环节的合理衔接[1]。
2 新版GMP实施中，制药企业需重视的问题
2.1 企业耗资过大
新版GMP的实施，给制药企业的软硬件提出了更高的要求，换而言之，企业有必要展开一次较大幅度的更新。这对于那些经济基础扎实的大型企业而言，影响相对较小，而中小型制药企业则面临较大的影响。有关统计数据显示，若想充分满足新版GMP提出的技术改革要求，需要300万—500万的资金投入，再加上其他投入，企业平均投入大约高达1500万元。对于国内大多数制药企业而言，这是一笔较为庞大的资金投入，将会在很大程度上加重企业的经济负担。
2.2 人力成本的加大
新版GMP对制药企业的相关人员提出了更高的要求，涉及学历、资历以及工作经验等，所以，在招聘人员的过程中，将会花费更多的时间和资金来聘用有资历的人员。另外，制药企业也需要针对新版GMP要求对现有人员进行相应培训，如此一来，也大幅增加了人力资源成本。新版GMP明确规定，制药企业应增加一定数量的质量管理人员，换而言之，企业在该领域的花费也会大幅度提高。
2.3 质量管理、验证成本的增加
新版GMP要求制药企业重视并做好质量管理数据库的建设，从而实现对变更及偏差的有效控制，便于预防及纠正措施的有效落实，最终构建一个高标准的、科学的质量管理体系。在上述过程中，制药企业必然要加大相关投资，如提高设备的例行检验及维修的频率，此类费用将会大幅增加。新版GMP针对验证标准提出了更为严格的要求，所以，企业需要加大验证领域的投入，如购置更多且更为先进的验证仪器，引入更为科学的验证工艺，还包括提增加验证次数及范围等。
3 制药企业的应对措施
3.1 加强对新版GMP的学习
制药企业应对新版GMP给予足够的重视，并深化理解，为其高效实施奠定坚实基础。作为制药企业需要选择合适的时间落实相关人员的培训工作，让他们对该质量体系有一个明确的认识，将先进的质量管理体系理念深深植入他们的心中，从而促进他们在最短的时间内良好掌握新版GMP提出的有关要求。与此同时，制药企业还应致力于一个良好学习氛围的营造，让大家积极主动地学习新版GMP知识，执行相关标准，并落实到药品制作的各个环节中去。
3.2 科学改造硬件设施
制药企业应促进自身设备产能的不断提升，同时促进药品生产质量的不断提高。新版GMP对制药企业的厂房设施等提出了更高标准。现阶段，相当部分制药企业的设备清洁技术存在严重不足，给药品生产质量埋下了极大隐患，所以，新本GMP针对这一块提出了明确规定，如加强调无菌制剂生产环节的无菌及净化要求，要求该类企业增加相应设备。由此可见，执行新版GMP中的相关规定能够催进清洁技术的长足发展。各个制药企业应基于固有设备以及那些即将购入设备，就设备选型和厂房规划建设等问题展开科学严谨的技术论证和经济分析，并结合自身具备的经济实力对那些最为关键的部分进行优化调整，如对清洁剂、消毒剂等药剂的具体使用量予以明确而严格的规定，从而保证自身硬件符合标准。
3.3 加强实验室控制
新版GMP对制药企业的生产工艺及其验证方法予以了相应修订，要求制药企业尽快建立健全药品质量管理数据库，从而使得每个制药流程均得到有效保障。制药企业应重视实验室控制工作，即无论是取样管理工作，还是质量文件管理工作，又或者是方法学验证，均应予以全面且科学的规划，从而显著提高实验室OOS的时效性。
3.4 加快软件升级的步伐
在新版GMP实施过程中，对软件进行升级这一做法不仅经济，而且高效。一套完善的软件系统将发挥着至关重要的作用，不仅可以弥补硬件上的不足，甚至可以弥补人员素质的欠缺，甚至可以这样理解，软件质量的保证将会在一定程度上影响、甚至决定制药企业的未来发展趋势。重视并加快软件升级工作，不仅需要企业领导的支持，也需要企业全体员工的有机配合，要求员工结合自身工作岗位及性质，严格执行新版GMP中的相关规定。中小制药企受限于自身规模和经济实力，在新版GMP实施中可能会面临各种阻力，所以，作为中小制药企业可以考虑和实力雄厚的大中型企业进行重组，从而探寻到一条正确的发展之路。
4 结语
随着新版GMP的实施，我国制药企业（尤其是中小制药企业）将面临更大的压力和影响，如企业耗资过大、人力成本的加大、质量管理和验证成本的增加等，所以，在此过程中，制药企业有必要结合自身条件采取积极的应对措施，如加强对新版GMP的学习、科学改造硬件设施、加强实验室控制以及加快软件升级的步伐等。相信随着上述措施的有效落实，我国制药企业将能更好地适应新版GMP的实施，并在制药质量及其管理方面取得长足进步。
参考文献
[1]廖晓鸣.新版GMP实施中的药品检验室软件管理[J].今日药学，2011，08：539-540.
[2]田耀华.新版GMP实施后我国制药装备行业发展前景及趋势[J].机电信息，2011，29：1-5.
[3]裴中阳，梁毅.新版GMP实施给洁净室带来的影响[J]. 机电信息，2012，11：27-30.
部门：
生产技术管理部
姓名：
成绩：
一．选择题（2 分/题，共 30 分）
1． 《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》已于 2010 年 10 月 19 日经卫生部部务会议审议通过，2011 年1 月17日发布，自（）起施行。
A．2011 年
B．2012 年
C．2013 年
D．2015年
2．下列哪一项不是实施 GMP的目标要素：（）
A．将人为的差错控制在最低的限度
B．防止对药品的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险
C．建立严格的质量保证体系，确保产品质量
D．与国际药品市场全面接轨
3．制药用水应当适合其用途，至少应当采用（）。
A．自来水
B．饮用水
C．纯化水
D．注射用水
4．物料必须从（）批准的供应商处采购。
A．供应管理部门
B．生产管理部门
C．质量管理部门
D．财务管理部门
5．证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期的结果，这一系列的活动通常称之为：（）
A.检验
B.验证
C.工艺考核
D.质量保证
6．因质量原因退货和召回的药品，应当：（）
A．销毁
B．返包
C．退还药品经销商
D．上交药品行政管理部门
7．作为制药企业，我们应当把什么放在第一位？（）
A．生产
B．质量
C．信誉
D．效益
8．药品的批记录及发运记录应保存至少该药品有效期后几年？（）
A．半年
B．一年
C．二年
D．三年
9．2010 年修订的 GMP没有的章节（）
A．机构与人员
B．设备
C．生产管理
D．卫生管理
10.每批药品均应当由（）签名批准放行
A.仓库负责人
B.财务负责人
C.市场负责人
D.质量受权人
11．药品生产的岗位操作记录应由（）
A．监控员填写
B．车间技术人员填写
C．岗位操作人员填写
D．班长填写
12．现有一批待检的成品，因市场需货，仓库（）
A．可以发放
B．审核批生产记录无误后，即可发放
/ 5 C．检验合格、审核批生产记录无误后，方可发放
D．检验合格即可发放
13．药品生产所用的原辅料，应当符合（）
A．食用标准
B．药用标准
C．相应的质量标准
D．卫生标准
14．通常认为，原辅料为除（）之外，药品生产中使用的任何物料。
A．中间产品
B．待包装产品
C．试剂
D．包装材料
15．（）应当定期组织对企业进行自检，监控 GMP 的实施情况，评估企业是否符合本规范要求，并提出必要的纠正和预防措施。
A．生产负责人
B．生产管理部门
C．质量负责人
D．质量管理部门
二．不定项选择题（每一题至少一个最佳答案，3 分/题，共 30 分）
1．为规范药品生产质量管理，GMP制定的依据（）。
A．中华人人民共和国宪法
B．中华人民共和国药品管理法
C．中华人民共和国药品管理法实施条例
D．药品生产监督管理条例
2．企业建立的药品质量管理体系涵盖（），包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。
A．人员
B．厂房
C．验证
D．自检
3．为实现质量目标提供必要的条件，企业应当配备足够的、符合要求（）。
A．人员
B．厂房
C．设施
D．设备
4．药品生产企业关键人员至少应当包括（）。
A．企业负责人
B．生产管理负责人
C．质量管理负责人
D．总工程师
5．必须每年体检一次的人员包括（）
A．生产操作人员
B．质量管理人员
C．洗衣工作人员
D．食堂工作人员
6．只限于经批准的人员出入，应当隔离存放的物料或产品有（）。
A．待验物料
B．不合格产品
C．退货
D．召回的产品
7．与设备连接的主要固定管道应标明管内物料（）
A．名称
B．数量
C．流向
D．种类
8．物料应当根据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应当符合（）的原则。
A．合格先出
B．先进先出
C．急用先出
D．近效期先出
9．厂房、设施、设备的验证通常需要确认下列过程（）。
A．设计确认
B．安装确认
C．运行确认
D．性能确认
10．药品企业应当长期保存的重要文件和记录有（）。
A．质量标准
B．操作规程
C．设备运行记录
D．稳定性考察报告
三．判断题（正确的标√，错误的标×。2 分/题，共 20 分）
/ 5 1．质量管理体系是质量保证的一部分。（）
2．任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。（）
3．生产区可以存放水杯及个人用药品等非生产用物品。（）
4． 操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。（）
5．药品生产厂房不得用于生产非药用产品。（）
6．取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。（）
7．所有生产和检验设备都应当有明确的操作规程。（）
8．用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，可用隔离带隔离。（）
9．所有执行GMP的责任人员必须以口述形式说出各自的工作职责。（）
10．不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。（）
四．阐述题（20分题，共20分）
1．什么是质量风险管理？（6分）答：
2、GMP对人员安全的要求及目的是什么？（7分）答：
3、GMP意识增强的方法？（7分）答：
/ 5
2010版GMP的变化与重点
一．选择题（2 分/题，共 30 分）
1． 《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》已于 2010 年 10 月 19 日经卫生部部务会议审议通过，2011 年1 月17日发布，自（A）起施行。
A．2011 年
B．2012 年
C．2013 年
D．2015年
2．下列哪一项不是实施 GMP的目标要素：（D）
A．将人为的差错控制在最低的限度
B．防止对药品的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险
C．建立严格的质量保证体系，确保产品质量
D．与国际药品市场全面接轨
3．制药用水应当适合其用途，至少应当采用（B）。
A．自来水
B．饮用水
C．纯化水
D．注射用水
4．物料必须从（C）批准的供应商处采购。
A．供应管理部门
B．生产管理部门
C．质量管理部门
D．财务管理部门
5．证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期的结果，这一系列的活动通常称之为：（B）
A.检验
B.验证
C.工艺考核
D.质量保证
6．因质量原因退货和召回的药品，应当：（A）
A．销毁
B．返包
C．退还药品经销商
D．上交药品行政管理部门
7．作为制药企业，我们应当把什么放在第一位？（B）
A．生产
B．质量
C．信誉
D．效益
8．药品的批记录及发运记录应保存至少该药品有效期后几年？（B）
A．半年
B．一年
C．二年
D．三年
9．2010 年修订的 GMP没有的章节（D）
A．机构与人员
B．设备
C．生产管理
D．卫生管理
10.每批药品均应当由（D）签名批准放行
A.仓库负责人
B.财务负责人
C.市场负责人
D.质量受权人
11．药品生产的岗位操作记录应由（C）
A．监控员填写
B．车间技术人员填写
C．岗位操作人员填写
D．班长填写
12．现有一批待检的成品，因市场需货，仓库（C）
A．可以发放
B．审核批生产记录无误后，即可发放
C．检验合格、审核批生产记录无误后，方可发放
D．检验合格即可发放
13．药品生产所用的原辅料，应当符合（B）
A．食用标准
B．药用标准
C．相应的质量标准
D．卫生标准
14．通常认为，原辅料为除（D）之外，药品生产中使用的任何物料。
A．中间产品
B．待包装产品
C．试剂
D．包装材料
15．（D）应当定期组织对企业进行自检，监控 GMP 的实施情况，评估企业是否符合本规范要求，并提出必要的纠正和预防措施。
A．生产负责人
B．生产管理部门
C．质量负责人
D．质量管理部门
二．不定项选择题（每一题至少一个最佳答案，3 分/题，共 30 分）
1．为规范药品生产质量管理，GMP制定的依据（BC）。
A．中华人人民共和国宪法
B．中华人民共和国药品管理法
/ 5 C．中华人民共和国药品管理法实施条例
D．药品生产监督管理条例
2．企业建立的药品质量管理体系涵盖（ABCD），包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。
A．人员
B．厂房
C．验证
D．自检
3．为实现质量目标提供必要的条件，企业应当配备足够的、符合要求（ABCD）。
A．人员
B．厂房
C．设施
D．设备
4．药品生产企业关键人员至少应当包括（ABC）。
A．企业负责人
B．生产管理负责人
C．质量管理负责人
D．总工程师
5．必须每年体检一次的人员包括（AB）
A．生产操作人员
B．质量管理人员
C．洗衣工作人员
D．食堂工作人员
6．只限于经批准的人员出入，应当隔离存放的物料或产品有（ABCD）。
A．待验物料
B．不合格产品
C．退货
D．召回的产品
7．与设备连接的主要固定管道应标明管内物料（AC）
A．名称
B．数量
C．流向
D．种类
8．物料应当根据其性质有序分批贮存和周转，发放及发运应当符合（BD）的原则。
A．合格先出
B．先进先出
C．急用先出
D．近效期先出
9．厂房、设施、设备的验证通常需要确认下列过程（ABCD）。
A．设计确认
B．安装确认
C．运行确认
D．性能确认
10．药品企业应当长期保存的重要文件和记录有（ABD）。
A．质量标准
B．操作规程
C．设备运行记录
D．稳定性考察报告
三．判断题（正确的标√，错误的标×。2 分/题，共 20 分）
1．质量管理体系是质量保证的一部分。（×）
2．任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。（√）
3．生产区可以存放水杯及个人用药品等非生产用物品。（×）
4． 操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。（√）
5．药品生产厂房不得用于生产非药用产品。（√）
6．取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。（√）
7．所有生产和检验设备都应当有明确的操作规程。（√）
8．用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内 有数条包装线，可用隔离带隔离。（×）
9．所有执行GMP的责任人员必须以口述形式说出各自的工作职责。（×）
10．不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或 交叉污染的可能。（√）
四．问答题（20分题，共20分）
1、什么是质量风险管理？（6分）
答：质量风险管理是在整个产品生命周期中采取前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。
2、GMP对人员安全的要求及目的是什么？（7分）
人员安全包括两个方面：自身的保护；防止对药品的污染。目的：防止操作人员对产品的污染，同时保护职工身体健康。
3、GMP意识增强的方法？（7分）
① 加强人员培训；②结合质量管理，加强GMP意识；③严格的自检制度；④中层领导充分重视；⑤严格执行考核奖惩制度；⑥良好的集体团队精神。
GMP是国内所有药品生产企业必须遵守的基本准则。2011年3月1日，新版GMP正式发布实施，与1998版GMP相比，内容更详细、更全面，也更具有操作的指导性。新版GMP文件章节强调了良好的文件是质量保证系统的基本要素，细化了文件管理原则，明确了文件管理的范围。
一个制药企业能否良好运行，不能仅仅依靠厂房、设施、设备等硬件方面的改进，还必须重视软件的管理。软件管理的基础，就是建立一个合理、规范、完整的文件系统，使药品生产管理的各个环节都有章可循。
1、文件管理对于药品生产企业的重要性
药品生产企业实施GMP,硬件是基础，软件是保证，人员是关键。从目前的实际情况来看，我国许多药品生产企业在硬件建设方面普遍投入不足，人员素质还未能得到全面提高。因此，软件的完善就显得尤为重要。从资源应用角度考虑，GMP牵涉到的这三个基本方面，比较容易改进的是软件和人员，而改进成本最低、效率最高的则是软件。由此可知，软件的完善，尤其是文件系统的完善，是我国制药企业进行GMP建设的首要任务。
建立一个完善的文件系统的主要目的：
(1)提供质量标准。如新版GMP规定，物料和成品应有经过批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应有质量标准。按照规定，这些标准的一般内容应包括对物料的描述、取样检验方法、定性和定量的限度要求、贮存条件及有效期等内容。
(2)明确管理职责。企业应当建立质量管理系统，并以完整的文件形式明确规定不同岗位人员的工作职责，使生产管理活动和质量控制活动按照书面规程进行。
(3)规范生产操作。为达到规范生产、保证产品质量稳定的目的，首先需要使生产人员操作标准化。因此，企业应当将生产过程中所涉及的一切操作程序用书面文件加以规定，如厂房清洁消毒规程、设备维护保养规程、仪器校准规程等，使每个部门、每个岗位、每位职工的工作规范化、程序化、标准化，一切言行要以文件为依据，照章办事，明确责任，避免因语言差错而造成行为上的差错。
(4)跟踪产品情况。生产全过程应当有仪器或手工的记录，并妥善保存，以便于査阅，追溯产品历史。
这些记录包括确认和验证记录、批记录和发运记录等。新版GMP强化了记录类文件的管理内容，在很大程度上纠正了部分制药企业只重规程而忽视记录的错误思维。
2、新旧版本GMP在文件管理方面的比较
1998版GMP在新版GMP颁布实施前已实施10年。在这10年中，旧版GMP较好地指导了我国药品生产企业的质量管理工作，但同时也暴露了它自身存在的一些问题，主要是其条款内容过于原则，缺乏灵活性、指导性和可操作性，且重硬件、轻软件，缺少偏差管理、变更控制等先进理念。而此次修订的重点之一就是细化软件管理，使我国的药品GMP更为系统、科学和全面。
与旧版GMP相比，新版GMP在文件管理方面主要有以下亮点：
(1)强调了文件管理的必要性。新版GMP的一大特点，即强调管理活动、生产活动都应以文件形式明确规定，要求一切操作按照书面程序严格进行。如第十二条规定严格按各种书面规程进行生产、检查、检验和复核。“
(2)明确了文件的范畴。第一百五十八条指出”本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等“。以往很多企业对于各类文件区别对待，如质量标准、工艺规程不按照文件管理方法进行管理，记录、报告编制随意，部分类别文件不经质量管理部门审核等情况。文件范围的明确有助于企业规范管理各类文件。
(3)细化了文件管理流程。从文件的起草、修订、审核、批准、复制，到使用、保管和销毁，新版GMP进
行了较具体的规范，要求文件内容确切、清晰易读，保管有条理，不得产生差错和混淆。
(4)强化了记录类文件的重要性。第一百六十八条规定”与本规范有关的每项活动均应有记录“，这是保证药品生产、质量控制和质量保证等活动可追溯的重要途径。新版GMP规定，每批药品都应有批记录，包括生产、包装、检验和药品放行审核等与本批产品有关的记录和文件，并由质量管理部门负责管理。
(5)增加了电子记录管理的内容。计算机程控化系统在药品生产领域的广泛使用，使电子数据资料的管理成为企业记录管理的一个部分。新版GMP增添了电子记录的相关规范，体现了GMP随时代进步而发展的特点。
3、文件管理流程 3.1文件的起草
3.1.1文件的起草人
文件的起草应遵循”谁用谁起草“原则，由使用部门负责，以保证文件的实用性、全面性和准确性。
使用部门的人员从事相关文件的编写工作，一方面可以在编写过程中理解和掌握GMP对自己工作领域的具体要求；另一方面由于了解文件内容，有助于文件的实施。如设备的维护保养规程由主管设备的专业人员来起草，编写完成后用于规范设备管理人员的维护保养工作，可操作性强。如果编写人员是非专业人员，编制出来的文件往往会与实际生产脱节，使用者与文件的磨合过程也会相对较长。
文件编写应采取”自下而上“的方式，先由使用人员起草，然后交主管部门审核、修改。
3.1.2文件的格式和内容
文件编制时要有统一的格式，这样不但条理清楚，层次分明，而且有利于文件的分类、使用和保管。
文头、文尾中应反映一些基本信息，如企业名称、文件名称、文件编号、版次、页码、文件发布或实施日期、起草部门和批准部门等。
文件内容编排要有可行性，一般正文内容包括：(1)目的：简明扼要地说明制定该文件的目的。
(2)适用范围：该文件适用的范围或应用领域，必要时还应说明不适用的范围和应用领域。
(3)责任者：执行该文件的部门或人员以及对执行该文件负有监督检查责任的部门或人员。
(4)内容或程序：这是文件的主体，阐述管理或操作的详细内容、方法或步骤，并对可能发生的意外或特殊情况加以说明。
(5)引用文件：指本文件引用的现行标准和其他文件，列出文件编号和名称即可，以便于参考和查找。
在文件起草的过程中，还应保证其内容与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致。
3.2文件的审核
文件的审核人一般为文件起草使用部门的负责人。审核人应对文件的内容负责，尤其是对文件的合法性、可操作性、规范性把关。必要时，起草后的文件可由文件管理部门组织会审，会审人员包括文件使用部门负责人和相关管理部门负
责人。如文件经审查需要修改，则通知起草人进行修改，再进行审核。
经审核最后确定的文件，由质量保证部门统一分类、编码。3.3文件的分类和编码
文件按其属性可分为‘指令性文件’和记录’两类。”指令性文件“是执行标准，阐述”如何去完成某项工作“，如质量标准、工艺规程、操作规程等„”记录“是历史性文件，阐述”完成了什么工作“，如批生产记录、批包装记录。企业应建立适当的文件分类系统。
文件分类后，为便于识别、查找和使用，应对每一份文件进行编码。编码应遵循系统、准确、可追溯、一致的原则。编码是由文件性质、文件类别号、文件序号、修订次数(版本号)四部分组成，各部分之间可用隔开。以下举例说明文件编码的方法：
(1)文件性质：如分别以 STP(Standard Technology Procedure)、SMP(Standard Management Procedure)、SOP(Standard Operating Procedure)来代表技术标准、管理标准、操作标准；以RD(Record Document)代表记录。
(2)文件类别代码：文件的类别代码可分别用TP(Technological Procedure，工艺规程)、MM(Material Management，物料管理)等两位大写英文字母表示。
(3)文件的序号以3位阿拉伯数字表示，表明该文件是该类文件的第几号文件。
(4)文件最后以2位阿拉伯数字表示文件的修订次数，如“00”表示为新制定文件，“01”表示修订过一次，依此类推。
文件与编码必须一一对应，一旦某文件终止使：用，此文件编码即告作废，不得再次启用。
3.4 文件的批准
文件的批准应由审核人的上一级领导负责。文件的批准人必须与其承担的责任相一致，以保证文件的准确性和权威性。批准人应在批准文件之时规定文件的生效日期。
起草的文件经过相关负责人审核、批准，方可发放使用。3.5 文件的复制和分发
所有文件均由质量保证部门复制。复制时应控制文件的印制份数，其数量按分发部门的数量而定。原版文件由质量保证部门归档保管。
在分发新版本文件的同时应收回旧版文件，并建立分发记录，对文件的去向
进行记录，以便更新版本时旧文件的回收。
文件一经批准，应在文件生效之日前分发至相关部门或人员。
文件分发后，各相关部门应组织相关培训，保证有关人员能正确理解和执行文件内容。
3.6文件的修订
新版GMP第一百六十四条规定文件应定期审核、修订；文件修订后，应按规定管理，防止因疏忽造成旧版本文件的误用。“
文件制定后并不是一成不变，需要在实践中不断完善和修改。文件一旦经过修改，必须给定新的编码，对相关文件中出现的该文件编码同时进行修订。
3.7文件的撤销和销毁
质量保证部门将修订后文件的复印件分发给有关部门后，应同时收回原版文件并销毁。文件收回时，回收人做相应的回收记录。
销毁文件必须做文件销毁记录。已撤销的文件和过时的文件，除一份留档保存外，原文件不得再在现场出现。对保存的旧版文件应作明显标识，与现行文件隔离保存。
3.8记录的管理
记录是文件系统的一个重要组成部分，能详细反映药品生产状况、员工工作情况、设备运行状况。可用于对药品生产过程的回顾与追踪，能够体现企业执行GMP的实际情况。
新版GMP要求，与本规范有关的每项活动均应有记录，如：确认和验证、生产、包装、变更控制、偏差处理、培训等。所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等长期保存，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。
同时，新版GMP要求记录真实、清晰、详尽、清洁，不得撕毁和任意涂改。记录的保管和销毁应遵循文件管理规程，不得随意处理。
4、结语
滥用洁净走廊的概念
有些无菌制剂企业盲目设置洁净走廊。洁净走廊通常是用在固体制剂的生产车间里，它的目的是在一些多品种或者产粉尘的车间，防止产生粉尘污染，如果操作间压差大于走廊的压差，那么操作间的粉尘就会流入到走廊，这样会污染其它的区域。于是对这样的车间要求操作间相对于走廊要形成一定的负压，这样就可以控制固体制剂的粉尘污染。反而无菌制剂生产中，这个洁净走廊并不是必须的，只在部份的环节，如称量系统等会产生粉尘的环节，需要洁净走廊，但并不是所有的操作间都需要设置洁净走廊。
不了解设置压差梯度的核心：新版GMP对固体制剂提出这个概念，压差梯度设置的核心是控制污染和交叉污染。我们国家早期的洁净车间设计时是不太合理的，空调系统设计中往往没有考虑压差梯度。过去仅规定哪个地方要有压差表，那么企业就会按照这个规定，在这里安上压差表；你说要大于10P，我就大于10P了，别的没有规定我也就不用管了。企业不是从压差梯度防止污染这个根本的核心去考虑的，只是为了符合当时GMP的根本条款规定来放置。
但是这种情况现在还是存在。我们在检查中发现有固体制剂企业对此的理解不到位。他放个压差表仍然不理解意义何在，GMP规定洁净区比非洁净区大10P，他就调高压差，数字上大于10P。但是在洁净区的空气的流向他不去关注。
检查员解读：要真正理解GMP要求的目的是什么，再选择要不要做，怎么做，这是很重要的。无菌保障的实质是全过程质量管理
在对药品GMP证书有效期延期中检查中，曾遇到有注射剂的生产企业，在洗瓶的初洗、精洗过程，对洗瓶的水量是没有考查和控制的。即便是初洗，如果达不到要求，也会影响下一步的精洗甚至影响整过过程。如这一批洗5000个瓶，瓶子的污染程度如何？应该用多大的水量？这些水初洗后，什么时候需要重新更换新的水？有些企业甚至循环使用精洗的水再返回用来初洗，这都是不行的，因为水已经污染了。这些过程都是需要纳入严格的全过程质量控制中去的。
检查员解读：无菌保障不只是某一个环节的问题，硬件设备的先进、原料质量控制、环境监测、生产全过程做到无菌保障，在线监测等，这是一个全程质量管理控制过程。
写了不等于懂了
对软件的建立还是存在生搬硬套的现象。98版来了，我放上硬件；2010版来了，我就建文件了。你要的质量回顾，那我写上，你要偏差，我也写上。曾见过一个企业，偏差写得特别好，但问为什么做？哪些是偏差？却一问三不知，也不知道哪考来的模板。在这个现场检查灌装车间时，正好看到运输线上一个西林瓶，啪一下掉下来，碎了。操作人员就一扫了之。问他这算生产的异常还是偏差呢？他说算偏差吧，就没注意而已。也没有进一步的分析，就结束了。
如空调系统，有些企业SOP写得很清楚，我们多少时间清洁过滤器一次，压差到多少以后就不用了或者换了，这些都给背下来了。但是现场问她，为什么压差会越来越高，她说堵了，堵了怎么办，不知道。很多人是在机械的在背SOP上写的，如现场检查温度设置，温度，50度正负2度，问他，你调哪里？他说，我们的机器就是50 度正负2度。
检查员解读：一问三不知，主要缺陷也可能是严重缺陷。
人员质量风险意识薄弱
·在现场检查中，曾看到肿瘤药物的检验室操作人员戴上了防毒面具进行操作，看起来安全防范做得很到位。这时，在称量操作过程中，有一滴液体溅落在称量台上，称量台正对上方是通风口。操作员顺手拿了一块抹布，将溅液擦掉，然后再顺手将抹布放在一边。没有采取其它的措施。没有再进行风险分析，抹布上是否带有药粉？溅落液是否会通过通风口造成污染？
·检查中，有一家企业是不久前通过欧盟GMP认证的企业，他们的委托国外公司提供的文件版本所建立的文件系统是我所见的做得很好。但是检查过程中发现，他们的人员质量意识缺失。该公司生活饮用水委托当地疾控中心去检验的，疾控中心出具报告是水质指标不合格。但是他们却没看到，到我们去检查的时候才看到。水，相当于你的原料，是一定要去审核的，要去检查，并找出不合格的原因，再去控制。这里可以看出他们质量管理体系出现了空缺，也可以说是人员质量意识缺失。另外，该公司的生产部长在陪同检查的时候，在生产区一直在嚼口香糖。即便这位部长的专业能力很强，但质量风险意识怎么算高呢？ 检查员解读：质量风险意识没有真正贯彻和理解，文件体系做得再漂亮没有真正有效执行也只是一堆文件；专业能力的高低不等于质量风险意识一定强；通过欧盟认证的企业也不一定做得很好。
这是严重缺陷
“一生产粉针剂的无菌制剂企业，来了一批料，操作人员把其中的两桶料打开发现有问题（粉针是分装的）。于是，他把它们拿掉了，但其它的剩下继续使用。”
检查员解读：这肯定是严重缺陷。一是品种风险高，二是发现了这个情况，首先应该把这一批料全部停下来，这批料不能罐，要查找原因，甚至要查找这一批、再上一批物料，要跟供应商联系。这说明该企业的质量管理体系已经破坏了，人员质量意识非常淡薄。2010版GMP检查缺需要结合整体情况、品种风险程度，现场情况，企业的情况来进行判断。
如纯化水系统出了问题，如果是注射剂用水，就是严重缺陷；如果是外用制剂，口服制品用的水，就不算严重缺陷。还要从整体来看，看是偶然发生还是经常发生，还是所有环节都有问题；如产品问题，是偶然一个批号出了问题，还是多批次都出了问题，对偏差有没有及时的纠正，变更你有没有进行有效的控制措施，有没有进行风险评估，风险评估的工具是什么。质量管理体系的几个要素发现了问题，但是却没有去处理，我认为至少是一种缺陷。
固体制剂实际上要找到严重缺陷是比较少的，除非有违法违规的问题，或者是有硬伤的东西，那可能出现在硬件上，或者人员资质上。并不一定没有严重缺陷就一定会通过，我们会通过主要缺陷综合判断，通过这个判断我们会知道你这个企业的整体状况。
二、不同剂型企业存在缺陷项举例
(不注明企业名字)
冻干粉针剂生产线现场检查
主要缺陷：
在动态情况下如何维持A级区域内良好气流组织形式，要求提供更加充分的证据；半加塞后产品由操作人员从灌装机出瓶区取出人工转运至层流车内，岗位操作SOP规定不够细致；胶塞转运过程未进行动态的气流流行确认。（对应无菌附录第32、33条）
一般缺陷：原辅料秤量室的设置、记录填写规范性、警戒限行动限超标后的处理、清洁验证最难清洁部位的确认、设备自动检测工位的定期功能确认、委托检验合同的订立等； 生物制剂企业现场检查
主要缺陷：
企业对流感疫苗与甲注射液共用清洗间与器具湿热灭菌柜的风险评估报告中，缺少对预防用生物制品与治疗用化学药品、不同给药途径产品相互影响进行有效评估；生产车间非洁净控制区的储存间中，同时存放甲注射液与流感疫苗的生产用器具，未分区存放且无标识；（对应GMP的第15条）
外购的免洗安瓿瓶采用纸盒加气泡缓冲垫的包装形式，供应商审计中未对包装形式进行确认；直接通过D级脱去纸盒包装后传入干热灭菌柜；生产过程中也未对免洗安瓿瓶对该生产环境的潜在影响进行评估；（对应GMP的第198条）
批号为ESE20100606的甲注射液的含量测定项目缺少具体操作过程、实验条件及仪器参数相关信息，无法进行有效审核；（对应GMP的第223条）
中药制剂（不含注射剂）现场检查
主要缺陷：
1．红外、高效液相等仪器原始检验图谱保存在电脑中，未在批检验记录中保存；（对应GMP的第223条）
一般缺陷：
液体车间个别操作间（如：卫生工具清洗间、存放间）地面局部破损，不平整，未及时维护；（对应GMP的第49条）
前处理（净料）车间净料暂存库存放的薄荷、川芎等净药材未按规定的条件储存；（对应GMP的中药制剂附录第21条）
验证主计划（文件编号：AD-G59-ZL0001）未对空调净化系统、水系统质量回顾等相关内容提出要求；（对应GMP的第145条)
液体车间有十二台洗、灌、封联运生产线，每批产品生产时使用六台洗、灌、封联动生产线，安神补脑液批生产记录设计中只能记录一台设备的工艺参数；（对应GMP的第175条）《液体车间FSZKW30,FSZKW40型组合式空调机组清洁规程》（文件编号：AD-G64-YT0023）规定清洗、更换初中效过滤器依据不合理，未规定记录压差初始阻力；（对应GMP的第183条）
小容量注射剂现场检查
主要缺陷：
公司未启动A级区悬浮粒子在线监测系统的报警功能，对报警装置2-4小时巡检的SOP缺少验证数据支持。注：检查组在该公司期间，经现场确认，该设备的在线监测系统的报警功能已启动。（对应GMP的无菌附录10条）
一般缺陷：
公司个别偏差分析内容不完整，如：2010年回顾中对进入B级洁净区的洁净服整衣间的悬浮粒子超标，风险评估分析内容不全面，未对所涉及批次产品质量进行评估。（对应GMP的第13条）
按照新版GMP要求对员工质量管理、偏差调查、风险管理、无菌保障培训不够深入系统，对个别从事生产的操作岗位SOP培训不到位，如： 空压站岗位操作工岗位SOP培训不到位。（对应GMP的第27条）
C级区无菌内衣的无菌鞋套没有编号，无法确认清洗的唯一性。（对应GMP的第30条）内包材进入C级区时，传递窗内的叠加式码放方式不利于自净。（对应GMP的第47条）C级洗衣洁净区物料入口缓冲间地架设计不合理，不能充分自净。（对应GMP的第47条）编号43-1011《制剂车间净化空调系统维护规程》中，未对低于初阻力阻力时应更换初、中效过滤器做出规定。（对应GMP的第48条）
部分验证原始数据归档不全，如：纯化水系统验证缺少储罐取样点；运输模拟验证方案中，仅有德国、美国、法国，未对实际发运地如国内做气候温度数据采集；氮气系统验证缺少对储气钢瓶清洁状态的描述。（对应GMP的第172条）
批号为4011C42的某某注射液的配液批生产记录，没有规定夹层的正常压力范围。（对应GMP的第174条）
批生产记录配制过程中注射用水的除菌过滤器过程记录不全，未记录制备量和操作过程。（对应GMP的第48条）
药液除菌过滤操作中，清洗确认记录内容不全，如快装接头、三通等。（对应GMP的第199条）
代码为R-56-0004-04《菌株/菌液灭活处理记录》中未体现菌种编号。（对应GMP的第226条）
未按文件规定对胶塞、针头等内包材的境外供应商进行现场审计。（对应GMP的第255条）物料供应商审计资料不完整，如药用盐酸和药用氢氧化钠未加盖物料供应商印章。（对应GMP的第256条）
无菌原料企业现场检查
主要缺陷
原料药生产药品传递的在线的管道灭菌，这是耐压的管道，但之前没有按照蒸气保压循环过程的设计，蒸气就从这头进去从那头出去。该企业虽采取通过进的量要比出的量大这种方式，来保证有一定的压差。但这样的方式还是存在一定的风险的，始终不及密闭循环方式保持的压差。这家企业也采取了监测取样等措施，但纯粹通过取样监测来保证，可能不足以完全避免风险。（对应GMP原料药附录第7条？）
另外，在末端房间，也属于洁净区，蒸气直接放出来的，通过排风放走，这样这个洁净房间的潮湿度会高，这个洁净间空调过滤器不是耐高湿的，这也是一个缺陷。
他们整改时，在末端设多了一个监测点，换了耐高湿的高效过滤器。
三、2011年12月某企业新版GMP检查缺陷
检查时间：2011年12月17日-2011年12月20日
1.质量管理负责人的职责未规定“确保在产品放行前完成对批记录的审核”和“审核和批准所有与质量有关的变更（第23条）
2.制水岗位操作人员上岗培训无考核及评价记录（第27条）
3.车间称量无防止粉尘扩散措施（第53条）
4.原液库自动温控温度显示装置失灵（第58条）
5.原辅料不合格区未进行有效隔离（第61条）
6.制水间用于监测总回水的温度探头未校验（第91条）
7.未对纯化水总回水和总送水的电导率进行日常监测（第100条）
8.已过期的原辅料甘氨酸，无醒目标识，未及时放入不合格品区（第131条）
9.铝盖灭菌用臭氧消毒柜未进行验证；除菌过滤系统的验证仅进行了完整性测试，未进行适应性、截留率等内容的验证；洁净区C+A（半成品配制间）未进行气流流形确认（第138条）
10.全自动胶塞清洗机未进行设计确认，性能确认中未作设备在负载运行下的控制准确性；未进行胶塞干燥度确认（第140条）
11.B级区使用的消毒剂异丙醇，未作消毒效果验证（第143条）
12.培养基模拟灌装记录中无沉降菌培养皿布点图；水系统验证缺少呼吸器完整性测试数据（第148条）
13.文件（质量标准）中未规定原辅料的复验期（第165条）
14.某产品批生产记录中无辅料甲苯领用记录；某产品生产批记录中未记录加注射用水的时间和温度（第175条）
15.物料暂存间存放的硫酸铵内包装上未粘贴标签，且货位卡未注明批号、厂家、规格等信息（第191条）
16.消化工序中，血浆混合加入注射用水的温度，超出工艺规程规定13度，且未记录偏差处理情况（第195条）
17.灌装线未进行全程悬浮粒子监测（第200条）
18.C机区二更悬浮粒子超标的偏差处理，未按规定进行原因分析（第248条）
无菌软膏剂是指《中国药典》2010版附录规定用于烧伤或严重创伤的需要进行无菌检查的软膏剂。随着新版GMP的推出, 我国各地药厂、专家、设计人员等进行了积极的研究和讨论, 力求最彻底地理解新版GMP。本文主要对新版GMP无菌软膏剂生产厂房的理解和设计进行阐述, 结合我国无菌制药厂房的现状, 提出一些全新的设计理念和整改升级的意见, 希望对相关的设计人员有一定的借鉴意义。
1 新版GMP关于无菌软膏剂的相关规定
1.1 新版GMP的推出
我国加入WTO后, 产品出口剧增, “中国制造”已闻名国际, 但我国产品大多数仍为低端产品, 尤其是药品方面, 其技术含量、产品质量等与国际高端产品有一定的差距。关于如何提升我国药品质量和技术含量, 加快我国制药企业产业升级改造, 已经成为共识。我国1998年版GMP已不能适应药品安全发展的需要, 为了让药品生产质量管理与国际接轨, 我国参照欧盟GMP和WHO GMP修订了2010版GMP, 并于2011年发布。事实上, 新版GMP推出多年来, 我国整个制药行业产业升级加快, 药品生产更规范、质量更高, 部分产品质量已能够达到国际先进水平。
1.2 关于无菌软膏剂的相关规定和解读
新版GMP关于无菌软膏剂规定:无菌药品的生产操作环境可参照最终灭菌产品生产操作环境 (表1) 、非最终灭菌产品生产操作环境 (表2) 中的示例进行选择。
注:[1]此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器需暴露数秒后方可密封等状况。[2]此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。
从新版GMP规定中可以看出, 属于可最终灭菌的无菌软膏剂, 其配制、灌装、直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理工序均可在C级洁净环境下完成;而属于非最终灭菌的软膏剂就必须采用无菌生产工艺。
2 我国无菌软膏剂生产的现状
目前, 我国很多制药企业并未严格执行新版GMP关于无菌软膏剂的规定。有些制药企业将无菌软膏剂品种置于C级或D级洁净环境下生产, 甚至与一般软膏剂一起生产, 成品并未严格执行最终灭菌工艺, 而是采用添加抑菌剂达到目的。抑菌剂大多数有副作用, 对药品质量和功效有极大的影响, 有些产品甚至造成了质量事故, 所以避免添加抑菌剂已成为制药行业的共识。若要不添加抑菌剂就生产出无菌软膏产品, 则需要各制药企业根据无菌软膏剂的特殊性, 结合新版GMP, 革新无菌软膏剂的生产工艺。
注:[1]轧盖前产品视为处于未完全密封状态。[2]根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素, 轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
3无菌软膏剂的特殊性及生产方案的选择和设计
无菌软膏剂既有一般软膏剂的通性, 又有无菌制剂的特性, 其原辅料多含油脂性物质, 部分原辅料不能采用无菌原料, 有些产品配制后不能通过过滤除菌, 还有些产品不能通过高温灭菌。无菌软膏剂生产过程中会产生大量尘埃粒子, 其操作区在动态下不容易达到规定的洁净度, 因此其生产环境与注射级的无菌产品不同, 无菌软膏剂的生产过程更强调无菌控制。
无菌软膏剂可供选择的生产工艺方案不多, 各生产企业应根据规范和产品自身特性选择最经济的生产工艺方案, 依据配制和灌封这2个核心工序所处环境的洁净级别划分, 主要有以下几种:
(1) C+C:将配制工序和灌封工序均置于C级洁净环境下, 然后生产成品采用最终灭菌工艺, 内包装材料使用一般内包装材料, 这是最经济的生产方案。
(2) C+A/B:将配制工序置于C级洁净环境下, 而灌封工序则置于A/B级洁净环境下, 配制后采用过滤除菌或其他除菌方式, 如熔融、巴氏灭菌等, 内包装材料使用经过离子辐射灭菌的无菌内包装材料。采用这个方案的主要原因是所采用的原辅料不能用无菌原料, 且其生产成品不能采用最终灭菌工艺。
(3) A/B+A/B:将配制工序和灌封工序均置于A/B级洁净环境下, 内包装材料使用经过离子辐射灭菌的无菌内包装材料。采用这个方案的主要原因是所采用的原辅料能用无菌原料, 但配制后不能采用过滤除菌或其他除菌方式, 且其生产成品不能采用最终灭菌工艺。
4 无菌软膏剂生产各工序的设计
4.1 称量备料
新版GMP规定称量工序需要单独的房间和有效的除尘, 目前的方法是采用负压式称量罩解决除尘问题。如果称量工序在A/B级洁净环境下, 则采用带灭菌功能的无菌称量罩解决除尘问题。
4.2 物料转移
在A/B级洁净环境下生产的无菌软膏剂, 一般采用RTP (快速传递口) 无菌传递系统进行操作, 可保证物料等进行无污染风险转移。
4.3 配制
配制工序属于无菌软膏剂生产的核心工序。在A/B级洁净环境下的配制罐应带有CIP (在线清洗) 和SIP (在线消毒) 系统。因A/B级洁净环境下不能设置地漏, 所以配制罐的接管尽量短小, 阀门应置于A/B级环境外, 且采用自动控制系统。
4.4 除菌
配制后采用过滤除菌或其他方式除菌, 过滤除菌可用两级除菌过滤器 (0.22μm) 过滤药液, 最终的除菌过滤器应当尽可能地接近灌装点, 并采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足;不能过滤除菌的产品采用高温熔融、巴氏灭菌等方式进行除菌。
4.5 灌封
灌封工序也属于无菌软膏剂生产的核心工序, 应采用自带A级层流封闭系统的灌封设备, 可减少灌封过程中操作人员对核心工作区的干扰。未自带A级层流封闭系统的旧式设备, 可通过在设备上方增加局部A级层流罩并采用玻璃罩或垂帘进行封闭。
4.6 半成品传出
半成品传出B级区可通过输送带传出或自带层流的传递柜传出。采用输送带传出方式应在B级洁净区与一般区之间增加一级缓冲间 (气锁室) , 气锁室外增加过渡区, 过渡区应送洁净风, 其静态应能达到C级或D级洁净度。
4.7 物料和内包装材料传入
新版GMP规定, 所有传递进入无菌生产区的物料和内包装材料均需要进行灭菌处理, 而由于其外包工序位于非洁净区, 包装外表面受到污染, 所以应采用双扉的臭氧灭菌传递柜或过氧化氢蒸汽灭菌传递柜对其表面进行灭菌传递。另外, 由于无菌软膏剂强调的是无菌而不是尘埃粒子控制, 因此, 物料和内包装材料可以直接从一般区传递进入无菌区。
4.8 A级区在线监测
由于无菌软膏剂生产过程中会产生大量尘埃粒子, 其A级操作区在线监测不容易达到要求, 很容易出现偏差, 而无菌软膏剂生产更强调无菌控制, 因此, 生产企业应对偏差进行分析, 对产品质量不会有影响的偏差是可以接受的。
5 结语
综上所述, 针对药监部门对制药生产企业的整个生产过程的监管越来越严格、越来越规范的情况, 制药企业要生产出符合2010版药典要求的无菌软膏剂, 应尽量避免添加抑菌剂, 根据新版GMP要求和产品自身特性选择最科学、最经济的生产工艺方案, 并对旧车间进行改造, 使生产过程更规范、更科学。
摘要：在对新版GMP研究及无菌软膏剂理解的基础上, 结合我国无菌软膏剂生产车间的现状, 提出了一些全新的设计理念和整改升级的意见, 对实施新版GMP无菌软膏剂车间的设计有一定的借鉴意义。
关键词：新版GMP,无菌软膏剂,设计
参考文献
[1]中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范[S]
[2]GB50457—2008医药工业洁净厂房设计规范[S]
[3]GB50073—2013洁净厂房设计规范[S]
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