新药研究开发现状（精选8篇）
当我国成为世界贸易组织（WTO）成员之一后，知识产权保护的压力剧增，世界技术保护和技术创新的竞争日趋激烈，国外专利保护期内的药品不能再随意仿制。这给我国合成新药的研究带来了严峻的挑战，同时也带来了新的机遇。
面对药品专利保护的压力，国内一些人士认为中国新药创新的出路在于挖掘中药潜力，发展中药现代化技术。似乎合成新药已不再符合中国国情了。诚然，现代生物技术、基因工程技术和中药现代化技术的迅速发展必定会为新药的发现打开一片新天地。但目前仍然作为临床应用的主体药物--化学合成药物的新药研究 开发也不容忽视。
在我国的药物创新历史上，我国独创的化学合成新药品种基本为零。我国合成创新药物的现状极为严峻，难怪众多学者已对我国化学合成创新药物的研究前景持消积态度。我国化学药物生产现状
自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约20％的发展速度递增，医药工业总产值由1978年的64亿元增加到2000年的2 330 亿元。我国大中小规模的化学制药厂4 000余家，可以生产24大类原料药1 400余种，制剂4 000余种。我国的化学药物品种比较齐全，可满足临床 需要，原料药出口在国际市场也占到了相当的比重。但与发达国家相比，我国的医药总产值还相当低，亟待发展。化学合成药物研究的现状
2.1 科研经费严重不足 医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣扎在盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己 的研发体系。大多数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品的能力。
2.2 科研人才水平低，创新人才匮乏 大专院校，科研院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也致力于合成新药的研究。但在化学合成药 物的研究上，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）之路。笔者作为陕西省新药审评委员也曾审评国内一些大专院校科研院所和企业研究所申报的新药，他们采用的合成路线和制备工艺几乎是100％地照抄国外专利说明书中的内容，无一丝一毫的创新研究可言。而且连最起码的外文文献资料检索也是贫乏得可怜，大多药理、毒理、临床研究资料唯一来源也是国外的产品说明书。
2.3 合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率高 大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于残酷的竞争之中。
2.4 制剂研制水平低 剂型单一，技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全球销售。世界合成新药研究的现状与发展趋势
当前世界合成创新药物研究的基本现状是这样的，随着合成药物各大类别的系列产品陆续上市，发现新的药物单体化合物的速度在减缓，研究开发费用越来 越高，世界药品研究开发的年费用业已超过400亿美元，比1982年的54亿美元上升了8倍。英国国际药品研究中心报告1988/98年的10a时间，世 界市场上上市了460种新分子本体，而最少的数字出现在1998年，只有35种新分子本体上市。而且近两年新分子本体上市的数目继续在减少。在近年上市的 新产品种中，抗感染药物、心血管药物、中枢神经系统用药，抗癌药物占主导地位。
由于发现药物新分子本体的难度越来越大，世界各大制药公司药物研究机构均加大投资力度，发展高新技术，借助于高新技术寻找新的药物新分子本体，以下是世界合成药物创新研究的发展趋势。
3.1 通过利用分子生物学、结构生物学、电子学、波谱学、化学、基因重组、分子、计算机（图形，计算，检索和处理技术）等技术，研究治疗靶点的生物靶分子的结构和功能，在此基础上通过对现有某些药物小分子的结构进行修饰或设计新的药物 小分子，并研究生物靶分子与药物小分子之间的相互作用，对这些修饰的或创新的药物小分子进行有目的筛选，从而发现新药，并对其进行系统的研究。
3.2 利用组合化学方法发现新药。与传统的化学合成相比较，组合化学合成能够对化合物A1～An与化合物B1～Bn的每一种组合提供结合的可 能，利用可靠的化学反应以及简单的纯化技术(如固相化反应技术)系统地反复地微量地制备出不同组合的化合物，建立具有多样性的化合物质库，然后用灵敏、快 捷的分子生物学检测技术，筛选出具有活性的化合物或化合物群，最后测定其结构再批量合成，进而评价其药理活性。组合化学的优点在于可以用较短的时间合成大 量不同结构的化合物，克服了过去只靠从动植物或微生物中分离提纯的天然产物作为药物先导结构的局限性，为发现药物先导结构提供了一种快捷的方法。
3.3 从现有的含有手性碳原子的未经拆分以外消旋体出售的药物为出发点，进行消旋拆分，分别对两种对映体的活性进行研究，选择最具活性的对映体，再进行立体选择性合成或不对称合成或消旋拆分研究。
3.4 继续对从动植物或微生物中提取分离的已确知化学结构的新化合物研究其化学合成方法，仍是合成新药的任务之一。
3.5 研究开发先进的合成技术，如：声化学合成、微波化学合成、电化学合成、固相化反应、纳米技术、冲击波化学合成等先进的合成技术，选择新型催化剂，研究环境友好合成工艺技术以及新型高效分离技术，用这些新的技术改造现有合成药物的生产工艺也是合成药物研究的发展趋势之一。当前我国合成新药研究的出路与任务
面对世界创新药物竞争十分激烈的形势，国家已将开发我国首创的具有自主，预防和临床治疗迫切需要且疗效突出的新型化学合成药物、手性小分子药物、合成多肽药物、核酸类药物及糖类药物及重大疾病防治药物的合成研究列入中国《当前 优先发展的高新技术产业重点领域指南》中，国家科技部于1998－12月正式批准的第1批15个国家重大基础性研究项目中就包括了“重要疾病创新药物先导 结构的发现和优化”项目。可见我国对创新药物研究的重视程度。
1 先导化合物的发现
1.1 从天然活性物质中筛选和发现先导化合物
1.1.1 从植物分离有效成分中发现:
青蒿素是我国科学家独立研制成功的抗疟药, 被WHO评价为“继奎宁之后具有里程碑意义的又一全新抗疟特效药”, 其衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯先后于1997年和2001年被WHO第9版和第11版国际药典收载。
1.1.2 从微生物及其代谢产物中筛选和发现:
默克公司于1987年开发上市了第1个羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂他汀类药物-洛伐他汀, 亦为真菌代谢产物, 该公司于次年又上市第2个他汀类药物辛伐他汀, 为半合成他汀类药物;第2代汀类药物是在第1代的基础上进行结构简化的全合成药物, 如1994年上市的第1个全合成的他汀类药物氟伐他汀就是用吲哚杂环取代了部分氢化的萘环结构改造而成。
1.1.3 从内源性物质结构研究开发得到:
睾酮作用时间短, 又易在消化道被破坏, 故口服无效, 为寻找口服有效、长效、高效、低毒的药物, 对睾酮进行了一系列结构改造:将睾酮17位β羟基酯化, 使脂溶性增加, 吸收缓慢而达到延效的目的, 如丙酸睾酮和庚酸睾酮等;17α位引入甲基, 增加位阻, 使仲醇变成叔醇, 其较难被代谢氧化, 稳定性增加, 如甲睾酮, 可供口服。
1.1.4 从海洋生物中发现:
对药物开发来说, 陆地生物药用化合物提取已进行100百多年, 而海洋生物的药用化合物提取才进行几十年, 事实证明, 海洋具备开发新药的巨大潜力, 在过去的几十年间, 全球范围内已从海洋动、植物及微生物中分离得到15 000多个化合物, 其中头孢霉素、芋螺毒素、阿糖胞苷和阿糖腺苷等药物均以海洋来源先导化合物为基础开发成功[2]。
1.2 从药物的代谢产物中发现先导化合物[3]
地西泮在体内代谢经1位脱甲基和3位羟基化得到起效较快、T1/2减小、体内蓄积量极小等药代动力学独特的奥沙西泮。在研究抗过敏药氯雷他定药物代谢时发现, 其代谢产物地洛他定依然具有较强的活性, 且不良反应少、作用时间长, 故成为第3代抗组胺药物, 用于治疗或缓解成人及12岁以上儿童季节性过敏性鼻炎相关症状。
1.3 从药物临床不良反应的观察中发现先导化合物
枸橼酸西地那非原是辉瑞公司研制生产的一种治疗心绞痛的药物。在临床试验中发现其治疗心绞痛的效果一般, 却意外发现对男性有勃起的不良反应, 这一意外发现, 促使厂家以治疗ED的药物申报并大获成功。
1.4 从药物合成中间体发现先导化合物
抗肿瘤药阿糖胞苷在合成过程中得到中间体环胞苷。在药物筛选的过程中发现环胞苷不仅具有抗肿瘤活性, 且比阿糖胞苷作用时间长、不良反应少, 最后开发中间体环胞苷直接成为治疗白血病的药物。
1.5 通过其他方法发现先导化合物
通过生物大分子和计算机辅助设计方法发现先导化合物;通过组合化学的方法得到先导化合物;通过转基因方法;老药新用, 如临床上用于解热镇痛的阿司匹林, 现已广泛用于心血管系统疾病的预防和治疗。
2 先导化合物优化的一般方法
2.1 生物电子等原理[4]
在组胺H2受体拮抗剂中的结构改造中, 应用环内等价电子等排原理, 将西咪替丁的咪唑环置换为呋喃环得到的雷尼替丁, 无西咪替丁的抗雄激素作用和引起精神紊乱的不良反应, 以噻唑环代替咪唑环, 相继开发了第2代高效、高选择性的H2受体拮抗剂法莫替丁和尼扎替丁。
2.2 前药原理[5]
应用前药原理进行结构修饰已广泛应用于现有药物的改进和新药研究。如为避免氯霉素的苦味、增强抗菌活性、延长作用时间及减少不良反应, 合成了其衍生物前药棕榈氯霉素, 在体内经酯酶水解产生有抗菌活性的氯霉素发挥疗效;再如氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药, 药效只能维持1d, 氟奋乃静的羟基经酰化反应, 生成酯类前药氟奋乃静癸酸酯肌内注射给药后, 缓慢吸收, 并分解为氟奋乃静而发挥药效, 作用时间延长, 药效可保持2～4周, 这对具有暴力倾向的精神分裂症患者缓解期的维持治疗极为有利。
2.3 硬药和软药原理[6]
硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物, 该化合物在生物体内不发生代谢或转化。硬药优点是可避免产生某些毒性代谢产物或可增加药物的活性, 缺点是不能代谢失活, 体内难以消除而易蓄积中毒, 因此新药设计时尽量避免产生硬药。软药是指本身具有治疗作用的药物, 在生物体内作用后常转变成无活性和无毒性的化合物 。这是机体对药物灭活的主要方式, 也是机体为了减弱或消除外来异物对其可能产生的损害和不利影响所采取的自我保护措施, 如苯巴比妥经生物氧化后生成无催眠镇静作用的对羟基苯巴比妥而排出体外。
前药是指一些无药理活性的化合物在生物体内经过代谢转化为有活性的药物, 换言之, 前药是药物代谢活化, 而软药是代谢失活。与硬药比较, 软药易被代谢而排出体外, 使不良反应大大降低, 治疗指数升高, 因此临床上使用的绝大多数是软药, 少数是前药, 尽量少用硬药。
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【摘要】根据我国近年来关于中药新药材及新药用部位研究、利用现状，进行系统分析、整理和总结，认为要合理保护中药资源，发挥新药材及新药用部位在中药现代化和产业化中的应有作用，才能为实现我国中药现代化、产业化、国际化和可持续发展提供基础。
【关键词】新药材；新药用部位；产生背景；利用现状
【中图分类号】R28【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2016）09-0041-03
近年来，伴随着科技进步，在贸易全球化的国际大背景下，社会对中药的需求急速增长，传统中药的发展面临了许多新情况、新问题，特别是野生中药材的逐渐减少，在资源紧缺的情况下，药材的生产与采收发生矛盾，从而推动新药材及新药用部位的出现[1]，相关中药新药材及新药用部位即应运而生。
1中药新药材和新用药部位的产生背景
1.1新药用部位出现的原因由于资源稀缺，以同种植物的不同药用部替代原用药部位的部分功效是新药用部位出现的最主要原因，如人参、西洋参、三七均以根入药，现在都发展到用茎、叶和花入药，杜仲以树皮入药，现在杜仲叶也可以入药；其次为了保护资源，实现资源的可持续发展，也是新药用部位出现的重要原因，如刺五加原来以根及根茎入药，后又增加了茎入药；独一味最早以根入药，后又经历了全草入药-地上部分入药的变化。再次，随着科技发展，同种植物的不同药用部出现新的功效是也新药用部位出现的主要原因，如银杏有敛肺定喘，止带缩尿的功效，但随着科技进步，又发现银杏叶具有活血化瘀，化浊降脂的功效，见表1、表2。
1.2中药新药材出现的原因
1.2.1以替代性为主要目的出现的中药新药材目前，以替代性为主要目的出现的中药新药材，动物药走在前面，以人工干预为特色，因为地理分布的局限性、竞争能力的弱质性、天然更新的缓慢性、生境变化的无限性及掠夺性的开发使用，许多动物药都濒临灭绝，麝香、虎骨、牛黄等传统动物药都出现了人工培育或人工合成的新的替代品，见表3。
1.2.2由于新疗效、新应用的发现出现的中药新药材由于科学技术的进步，发现相关药物的新应用，从而推动新品种中药的出现，如红豆杉，喜树果均因为相关抗癌新功效的发现而成为中药新药材，见表4。
1.2.3近缘药材混用出现的中药新药材由于资源紧缺或是近缘植物较为类似，难以区分，虽然相关法规没有收载，但在市场却大量流通甚至成为主流商品的中药新药材，见表5。
1.2.4药典单列或增加来源出现的中药新药材由于药典内容的调整，使得部分品种单列，或是来源项下新增相关品种，形成中药新药材，如禹州漏芦、粉葛、山银花、关黄柏、铁皮石斛、淫羊藿、紫花前胡等分别从漏芦、葛根、金银花、黄柏、石斛、巫山淫羊藿、前胡中单列出来；还有如肉苁蓉，2010年版药典新增管花肉苁蓉作为其来源。
1.2.5药典新增而出现的中药新药材这一部分的中药大多是传统习惯用药，由地标或是民族药升级为药典品种。其中，《中国药典》1995年版增加了8种，《中国药典》2000年版增加了10种，《中国药典》2005年版增加了26种，《中国药典》2010年版增加了62种，《中国药典》2015年版增加了3种[19]。
2中药新药材和新用药部位的利用现状
理论上，中药资源要形成一个保护-利用-再保护-再利用发展的良性循环。贯彻保护与发展、局部与全局、眼前与长远利益相结合的原则，坚持做到经济、生态、社会效益的协调发展。但在实际过程中，往往走的是保护-在保护中利用-乱用-越保护越濒危-资源萎缩的模式，对于濒危保护动植物资源，没有严格执行相关法规与条例，加大执法力度，例如穿山甲还在大规模流通；还有的则是以资源稍丰的野生中药去替代珍稀濒危程度更高的中药，这样长久下去，也会造成新的濒危物种，例如重楼属，兰科的相关药材。又如红豆杉，红豆杉的发展经过了艰辛的历程，由于二十世纪九十年代初期红豆杉资源都遭到了毁灭性的开采，为了保护红豆杉资源，1995年9月27日云南省八届人大常委会第十六次会议通过云南省珍贵树种保护条例公布，南方红豆杉、喜马拉雅红豆杉列入保护名录。1999年红豆杉属所有种均被列为国家一级保护植物[20-21]。
在这种条件下，利用种子繁殖和扦插两种方式大批量的培育红豆杉苗木成了合理利用红豆杉资源的可行之路，现阶段云南红豆杉、红豆杉、南方红豆杉、曼地亚红豆杉的人工育苗多以扦插繁殖育苗为主，已形成一套较完备的快速繁殖技术。例如曼地亚红豆杉栽培有近20年的栽培历史，我国政府首次引种曼地亚红豆杉是1996年从加拿大引进，种植于四川省的北川县和洪雅县，在该2个县引种成功后，在其他省市县均有大面积的推广种植。并且曼地亚红豆杉则高达0.03%～0.06%，是其他品种的4～10倍；天然红豆杉的紫杉醇主要分布在树皮中，而曼地亚红豆杉各部分均含有紫杉醇，枝叶含量在0.03%以上，根系部分可达0.06%，最高达0.096%[22-23]。红豆杉自古以来仅仅作为民间草药在应用，而对其记载也十分零散，《中药大辞典》血榧条曰： 《浙江天目山药植志》： 治食积，驱蛔虫。《东北药用植物志》： 叶为通经及利尿药，《吉林中草药》：通经利尿，治肾脏病、糖尿病[24-25]。红豆杉属植物最主要的抗肿瘤成分紫杉醇，其作用机制目前认为有3种：微管解聚稳定机制；免疫机制；诱导细胞凋亡。红豆杉饮片目前用于各类腺癌，如直肠癌、乳腺癌、淋巴癌、前列腺癌、子宫癌、卵巢癌等各类癌症，对白细胞居高不下的白血病及转移至骨骼的各类晚期癌症效果明显，红豆杉在肿瘤防治等领域的应用越来越广泛，但要合理使用红豆杉药材[26]。红豆杉药材有一定毒性，中毒表现主要为头昏、瞳孔放大、恶心、呕吐、弥散性腹痛、肌无力等，严重者出现心动缓慢、心脏骤停或死亡，病理检查出现肺水肿、心肌出血和心肌炎等改变，严重会导致死亡。李良松等[27] 及张静[28]认为红豆杉味甘、微苦、性平，入肺、胃、大肠经，红豆杉的功效为解毒散积，活络止痛，利水消肿，化食驱虫，因红豆杉有小毒，常规用量一般较小，多为3g，在治疗恶性肿瘤的处方中加量至6g。
3小结
随着现代生物技术、农业技术的不断进步，采取人工合成、野生变家种（养）、组织培养等方式，将为解决中药资源紧缺等问题提供新的技术和方法，但引种过程中种源上不加选择，栽培技术上大多以追求产量为目标，施用化学肥料过多，采收年限过短，又缺乏质量检测，因而出现栽培药材质量较野生药材为次，例如防风，羌活等。长此以往必将严重影响药材质量。
随着分子生物学技术的进步，相关科研部门对瓜蒌，砂仁等药材的品种资源进行优选，培育了一批新品种，但相关品种的农艺性状与传统药典性状相比发生了变异，例如瓜蒌，安徽省开发的皖瓜蒌系列品种，性状与药典品很类似，但种子表面没有沟纹，此品种却大量流入中药市场，如何综合评价这些新品种，目前还没有形成统一的评价标准。
中药材资源是中药科研、中药材生产和中成药生产的前提和保障，没有丰富的中药材资源，中药研究和中药生产都将成为无源之水。中药产业的可持续发展依赖着中药资源的可持续利用，中药野生资源逐年减少，将严重限制中医药事业的发展。随着现代科学技术的进步，人们对中药资源的认识也越来越深入，但新药用部位和中药新药材的出现主要还是以寻找替代品的途径考虑，目前还缺乏较系统的研究。笔者认为应该重点开发具有显著功效的民族药和民间药以及需要重点保护的品种如名贵药材、濒危药材；应该追求资源的综合利用和效率，以重视种质资源保护为前提，改变掠夺式的利用方式。对新药用部位和中药新药材的毒副作用、临床疗效应深入研究，实现中药资源可持续利用。
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一个新药临床试验项目从开始到成功结束需要各方面的分工合作。从临床试验项目的广义上看，临床研究的团队包括：
①申办者~临床主管、项目经理、项目助理、监查员、项目医生、稽查员、药政事务、财务事务、合同事务、药物供应事务、安全监督、统计师、数据管理、销售代表；
②临床研究组织~人员组成与申办者基本相似，它是申办者的法定代表，负责履行申办者的职责和义务；
③研究机构~研究者、临床协调员、受试者、附属研究者、药剂师（非必需）、药政事务（非必需）、合同管理；
④伦理审查委员会
⑤药政当局；
⑥其他（如中心化验室、独立安全监督委员会等）。
一般说来，申办者临床试验项目经理是临床试验项目的核心，他/她负责计划、协调、管理和推动试验项目的顺利进行和完成。项目经理负责建立临床试验项目进程表和预算，鼓励团队人员的分工合作，并监督，必要时向主管人士或部门汇报项目的进展情况。如果申办者准备进行跨国合作临床试验项目的化，则操作临床试验项目的团队管理组织最好为三层结构，由全球临床试验项目管理经理负责。如果临床试验项目只在本国进行，则只需有二层结构即可，由（当地）临床试验项目经理负责。为方便起见，全球临床试验项目经理和临床试验项目经理通称为项目经理。
申办者项目经理职责还包括：
①征集相关人士提供临床试验计划书的相关内容和负责完成之，并对临床试验项目按照临床试验计划书的目标完成负有主要责任；
②出席申办者主管部门召开的临床试验管理小组会议，并向小组成员汇报项目进展；
③协调、策划和主持申办者项目启动会议、专项临床研究组织服务项目启动会议、临床试验项目研究者启动会议等；
④根据可行性报告，选择研究机构和研究者资格；
⑤向项目财务管理经理交流项目预算的实际花费和调整预算平衡；
⑥向项目管理小组反馈临床试验管理小组对项目进程的建议和要求，以及修正项目方案计划；
⑦建立各种项目进程和受试者入组和脱组追踪和分析方法，并及时向项目医生、临床试验主管和项目管理小组沟通；
⑧主持项目管理小组会议，针对出现的问题提出相应的对策，并审视解决问题行动的结果。
当临床试验项目在多国进行时，所在各国的当地项目经理的设置十分必要。他们的主要职责包括：
①组织和协调所在国的临床试验项目活动，包括研究研究机构的选择、当地研究项目预算、向伦理审查委员会申请临床试验方案的批准和研究项目进程的管理和监督等；
②代表所在国或地区出席全球项目管理小组；
③向全球项目管理小组建议所在国药政法规对临床试验项目申请的要求、时间表和可能遇到的挑战；
④协助完成项目可行性调查和论证；
⑤及时向全球项目管理小组提交所在国试验进程报告（招募状况、经费使用状况、方案批准进度状况等）；
⑥协助完成数据收集、疑问和复核；
⑦协助对研究研究机构的稽查和稽查质疑的答复。
项目医生在条件允许的情况下，试验项目医生最好有两位人士担任，他们又被称为医学监查。一位直接负责临床试验项目的全过程，主要侧重于临床试验方案的设计、试验进程中医疗问题的解答和有效性数据评价的监督。另一位医生则专管不良反应事件的报告和总结。这两位项目医生对项目结果的有效性和安全性结论分别负有解释权，并都应当在提交给药政当局的临床试验总结报告上签名以示负责。项目经理在项目医生的指导下管理和实施临床试验项目方案。
统计师统计师主要参与临床试验项目方案中的受试者样本和可信度设计，也负责试验数据阶段性分析和最后的数据结果分析。他/她也负责指导数据计算机程序员设计满足项目方案要求的统计学分析程序。统计师负责起草和完成项目统计分析计划书，并与数据程序员一起完成数据管理计划书（参阅临床试验数据管理章节18.2）。
第一条 根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施办法》 的规定，为规范新药的研制，加强新药的审批管理，制定本办法。
第二条 新药系指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加 新的适应症或制成新的复方制剂，亦按新药管理。
第三条 国家药品监督管理局主管全国新药审批工作。新药经国家药品监督管理局批准 后方可进行临床研究或生产上市。
第四条 凡在中华人民共和国境内进行新药研究、生产、经营、使用、检验、监督及审 批管理的单位或个人，都必须遵守本办法。第五条 国家鼓励研究创制新药。第二章 新药的分类 第六条 新药按审批管理的要求分以下几类：
一、中药
第一类： 1.中药材的人工制成品。2.新发现的中药材及其制剂。3.中药材中提取的有效成分及其制剂。4.复方中提取的有效成分。第二类： 1.中药注射剂。2.中药材新的药用部位及其制剂。3.中药材、天然药物中提取的有效
部位及其制剂。4.中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂。5.复方中提取的有效部位群。第三类：
1.新的中药复方制剂。
2.以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。3.从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂。
第四类： 1.改变剂型或改变给药途径的制剂。2.国内异地引种或野生变家养的动植物药材。
第五类：增加新主治病证的药品。
二、化学药品
第一类：首创的原料药及其制剂。1.通过合成或半合成的方法制成的原料药及其制剂。2.天然物质中提取的或通过发酵提取的有效单体及其制剂。3.国外已有药用研究报道，尚未获一国药品管理当局批准上市的化合物。
第二类： 1.已在国外获准生产上市，但未载入药典，我国也未进口的药品。2.用拆分、合成的方法首次制得的某一已知药物中的光学异构体及其制剂。3.国外尚未上市的由口服、外用或其他途径改变为注射途径给药者，或由局部用药改 为全身给药者（如口服、吸入等制剂）。
第三类： 1.由化学药品新组成的复方制剂。2.由化学药品与中药新组成的复方制剂并以化学药品发挥主要作用者。3.由已上市的多组份药物制备为较少组分的原料药及其制剂。
4.由动物或其组织、器官提取的新
的多组分生化药品。
第四类：
1.国外药典收载的原料药及其制剂。
2.我国已进口的原料药和/或制剂（已有进口原料药制成的制剂，如国内研制其原料
药及制剂，亦在此列）。
3.用拆分或合成方法制得的某一已知药物中国外已获准上市的光学异构体及其制剂。
4.改变已知盐类药物的酸根、碱基（或金属元素）制成的原料药及其制剂。此种改变
应不改变其药理作用，仅改变其理化性质（如溶解度、稳定性等），以适应贮存、制剂制造
或临床用药的需要。
5.国外已上市的复方制剂及改变剂型的药品。
6.用进口原料药制成的制剂。7.改变剂型的药品。
8.改变给药途径的药品（不包括第二类新药之3）。
第五类：已上市药品增加新的适应症者。
1.需延长用药周期和/或增加剂量者。
2.未改变或减少用药周期和/或降低剂量者。
3.国外已获准此适应症者。
三、生物制品
新生物制品的审批按《新生物制品审批办法》实施。
第七条 在新药审批过程中，新药的类别由于在国外获准上市、载入国外药典或在我国
获准进口注册等原因而发生变化，如国家药品监督管理局业已受理该药之申请，则维持原受 理类别，但申报资料的要求按照变化后的情况办理。不同单位申报同一品种应维持同一类别。
第三章 新药的临床前研究
第八条 新药临床前研究的内容包括制备工艺（中药制剂包括原药材的来源、加工及炮 制）、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动
物药代动力学等研究。
新发现中药材还应包括来源、生态环境、栽培（养殖）技术、采收处理、加工炮制等研 究。
第九条 凡研制麻醉药品、精神药品、戒毒药品、放射性药品，均应向当地省级药品监
督管理部门提出申请，并报国家药品监督管理局批准立项后方可实施。
第十条 从事新药安全性研究的实验室应符合国家药品监督管理局《药品非临床研究质 量管理规范》（GLP）的相应要求，实验动物应符合国家药品监督管理局的有关要求，以保证
各项实验的科学性和实验结果的可靠性。第四章 新药的临床研究
第十一条 新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。
第十二条 新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程
度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。
Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临 床给药剂量。
Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安 全性。
Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不 良反应）。
第十三条 新药临床研究的病例数应符合统计学要求。各类新药视类别不同进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验。某些类别的新药可仅进行生物等效性试验。具体要求见附件一、二。
第十四条 研制单位和临床研究单位进行新药临床研究，均须符合国家药品监督管理局
《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。
第十五条 研制单位在报送申报资料的同时，须在国家药品监督管理局确定的药品临床
研究基地中选择临床研究负责和承担单位（Ⅳ期临床除外）,并经国家药品监督管理局核准。
如需增加承担单位或因特殊需要在药品临床研究基地以外的医疗机构进行临床研究，须按程
序另行申请并获得批准。
第十六条 新药临床研究的申请批准后，研制单位要与被确定的临床研究单位签定临床
研究合同，免费提供Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验药品，包括对照用药品，承担临床研究所需费用。
第十七条 被确定的临床研究单位应了解和熟悉试验用药的性质、作用、疗效和安全性，与研制单位按GCP要求一同签署临床研究方案，并严格按照临床研究方案进行。
第十八条 新药研制单位应指定具有一定专业知识的人员遵循GCP的有关要求，监督临
床研究的进行，以求保证按照方案执行。省级药品监督管理部门按国家药品监督管理局的要
求负责对临床研究进行监督检查。
第十九条 临床研究期间若发生严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要措
施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报 告。
第二十条 临床研究完成后，临床研究单位须写出总结报告，由负责单位汇总，交研制 单位。
第五章 新药的申报与审批
第二十一条 新药的申报与审批分为临床研究和生产上市两个阶段。初审由省级药品监
督管理部门负责，复审由国家药品监督管理局负责。
第二十二条 申请进行新药临床研究或生产上市，需报送有关资料（见附件一、二），提供样品并填写申请表（见附件三、四），经省级药品监督管理部门初审后，报国家药品监
督管理局审批。
第二十三条 省级药品监督管理部门受理新药申报后，应对申报的原始资料进行初审，同时派员对试制条件进行实地考察，填写现场考察报告表（见附件八），并连同初审意见一 并上报。
第二十四条 省级药品检验所负责对本辖区内申报新药的质量标准（草案）进行技术复
核修订，并对新药样品进行检验。
第二十五条 国家药品监督管理局可根据审评的需要安排中国药品生物制品检定所进行实验室技术复核。
第二十六条 凡属下列新药，可按加快程序审评。研制单位可直接向国家药品监督管理
局提出申请，同时报请当地省级药品监督管理部门进行试制场地考察和原始资料的审核。省
级药品监督管理部门填写现场考察报告后，上报国家药品监督管理局。样品检验和质量标准
复核由中国药品生物制品检定所负责。
一、第一类化学药品。
二、第一类中药新药。
三、根据国家保密法已确定密级的中药改变剂型，或增加新的适应症的品种。
第二十七条 属国内首家申报临床研究的新药、国内首家申报的对疑难危重疾病（如艾
滋病、肿瘤、罕见病等）有治疗作用的新药，以及制备工艺确有独特之处的中药，应加快审
评进度，及时审理。
第二十八条 第一类新药在国家药品监督管理局批准生产后即予公告，其它各类新药临
床研究的申请经批准后，亦由国家药品监督管理局公告。各省级药品监督管理部门自公告之
日起即应停止对同一品种临床研究申请的受理，此前已经受理的品种可以继续审评，但省级
药品监督管理部门应在5个工作日内将已受理品种的全部申报资料报国家药品监督管理局备
案。国家药品监督管理局对备案资料进行形式审查，申报资料不符合要求的，通知省级药品
监督管理部门退审。
用进口原料药研制申报制剂的新药，在批准临床研究和生产后，如国内有研究同一原料
药及其制剂的，仍可按规定程序受理申报。
经国家药品监督管理局批准的新药临床研究必须在一年内开始实施，否则该项临床研究 需重新申报。
第二十九条 研究单位与生产单位联合研制的新药，应向生产单位所在地省级药品监督
管理部门申报。两家以上的生产单位联合研制的新药，应向制剂生产单位所在地省级药品监
督管理部门申报。其他研制单位应同时报请其所在地省级药品监督管理部门进行试制场地考
察和原始资料的审核。所在地省级药品监督管理部门填写现场考察报告表，转至该品种的初 审单位。
第三十条 对被驳回的新药品种有异议的，研制单位可向国家药品监督管理局申请复 审。
第三十一条 新药一般在完成Ⅲ期临床试验后经国家药品监督管理局批准，即发给新药
证书。持有《药品生产企业许可证》并符合国家药品监督管理局《药品生产质量管理规范》
（GMP）相关要求的企业或车间可同时发给批准文号，取得批准文号的单位方可生产新药。
第三十二条 国家对新药实行保护制度。拥有新药证书的单位在保护期内可申请新药证 书副本进行技术转让。新药保护及技术转让的规定另行制定。
第三十三条 新药研究单位在取得新药证书后，两年内无特殊理由既不生产亦不转让
者，终止对该新药的保护。
第三十四条 多个单位联合研制新药须联合申报，经批准后可发给联合署名的新药证
书，但每个品种（原料药或制剂）只能由一个单位生产。同一品种的不同规格视为一个品种。
第三十五条 第一类化学药品及第一、二类中药批准后一律为试生产。试生产期为两年。
其他各类新药一般批准为正式生产。批准为试生产的新药，仅供医疗单位在医生指导下使用，不得在零售药店出售，亦不得以任何形式进行广告宣传。
第三十六条 新药在试生产期内应继续考察药品质量、稳定性及临床疗效和不良反应（应
完成符合要求的Ⅳ期临床的阶段性试验）。药品检验机构要定期抽验检查，发现质量问题要
及时报告。如发生严重不良反应或疗效不确切者，国家药品监督管理局可责令停止生产、销 售和使用。
第三十七条 新药试生产期满，生产单位应提前3个月提出转为正式生产申请，报送有
关资料（见附件五），经所在地省级药品监督管理部门初审后，报国家药品监督管理局审批。
审批期间，其试生产批准文号仍然有效。
逾期未提出转正式生产申请，或经审查不符合规定者，国家药品监督管理局取消其试生 产批准文号。
第三十八条新药试生产批准文号格式为“国药试字X（或Z）××××××××”。试生
产转为正式生产后，发给正式生产批准文号，格式为“国药准字X（或Z）××××××× ×”。其中X代表化学药品，Z代表中药；字母后的前4位数字为公元年号。第六章 新药的质量标准
第三十九条 新药经批准后，其质量标准为试行标准。批准为试生产的新药，其标准试
行期为3年，其他新药的标准试行期为2年。
第四十条 新药的试行质量标准期满，生产单位必须提前3个月提出转正申请，填写“新
药试行标准转正申请表”并附有关资料（见附件六），经省级药品监督管理部门审查同意，报国家药品监督管理局审核批准。
第四十一条 新药质量标准转正技术审查工作由国家药典委员会负责，实验室技术复核
由省级药品检验所负责。两家以上生产须统一质量标准的同一品种以及第二十六条所列新
药，须经中国药品生物制品检定所进行实验室技术复核。
第四十二条 同一品种如有不同单位申报，存在不同的试行标准，应按照先进合理的原
则进行统一，并须进行实验复核。对标准试行截止期先后不同的同一品种，以最先到期的开
始办理转正。试行期未满的品种，由国家药典委员会通知有关单位提前向当地省级药品监督
管理部门办理转正手续，以便统一标准。第四十三条 新药试行标准转正时所采用的凡例和附录等，按照我国现行版药典的规定 执行。
第四十四条 在新药标准试行期内，药品生产单位应做好产品的质量考核和标准的修订
工作。标准试行期满未提出转正申请，试行标准自行废止，国家药品监督管理局同时取消其 批准文号。
第四十五条 新药所需标准品、对照品，由生产单位在申请生产时提供原料药或中药对
照品原料及有关技术资料，经中国药品生物制品检定所标定后统一分发，并保证其供应。
第七章 新药的补充申请
第四十六条 已经批准生产的新药，在保护期内，原生产单位增加规格、改进生产工艺、修改质量标准、改变包装、修改有效期、在原批准适应症的范围内修改使用说明书、进口原
料药变更产地等，应提出补充申请。
第四十七条 提出补充申请的单位必须根据补充申请的不同内容报送必要的资料（见附 件七），经省级药品监督管理部门初审后，报国家药品监督管理局审批。第八章 附则
第四十八条 凡从事新药的研究、生产、经营、使用、检验、监督及审批等单位或个人
违反本办法有关规定者，按《中华人民共和国药品管理法》及有关法律、法规处理。
第四十九条 承担新药研究具体工作的单位，应具备相应的专业技术人员，配备必要的
研究设施和检验仪器，并按照国家药品监
督管理局《药品研究机构登记备案管理办法》登记
备案。药品监督管理部门应加强监督和管理。
第五十条 新药研究的原始试验资料及其档案必须真实、完整、规范。必要时，国家药
品监督管理局可调阅核查。
第五十一条 新药的命名应符合国家药品监督管理局颁布的药品命名原则。
第五十二条 国外厂商在中国申报生产新药，必须由其在中国登记注册的合法药品生产
企业按本办法办理；如仅申请临床研究的新药，按《国外药品在中国进行临床研究的规定》
办理。对所申报资料的检查及现场考察事宜由国家药品监督管理局负责。
第五十三条 在新药审查过程中，发现报送虚假资料或样品，或无法证实所报送资料及
样品真实性者，应终止审查，并按照国家药品监督管理局《药品研究与申报注册违规处理办
法》予以处理。新药研制单位和个人以任何形式将新药研究资料、试制样品转让多家研制单
位成为新药申报资料者，转让方与受让方均按提供虚假资料论处。
第五十四条 研制单位在申请新药临床研究、生产或试行标准转正时，应按规定交纳审
批费、技术复核和样品检验费。
第五十五条 申请新生物制品按《新生物制品审批办法》办理。
第五十六条 本办法由国家药品监督管理局负责解释。
摘要：通过分析我国新药研发现状及我国新药研发的优势、影响我国新药研发的因素等阐述我国新药研发的未来前景 关键词：新药研发发展前景优势影响因素机遇 Abstract: by analyzing the present situation of Chinese research and development of new drugs and new drug research and development advantages, the influence factors of new drug research and development in China, expounds the future prospects of the new drug R & D in China
Keywords: new drug development opportunities influence factors research and development advantages
医药研发是一个多学科、高科技、高难度、高投入、长周期、高风险、高回报的产业。从生产能力看我国药品生产能力居世界前列，但在研发领域中国已经落后发达国家２０年。我们应该清醒地看到，目前我国西药市场上有９７％的药品都是仿制药品。在主导国际市场的主要药品中，几乎没有中国的专利产品，一种仿制药可以有几十家企业同时生产，而且大部分还是原料药产品技术含量低附加值低。随着我国加入ＷＴＯ对药品的知识产权保护进一步加强，国外制药巨头纷纷在我国建厂，同时在我国设立新药研发中心国内制药企业面临着巨大的生存和发展压力。因此有必要对我国新药研发的发展前景进行研究。
1.我国新药研发现状
我国的新药研发体系主要由科研院所、大专院校、医药技术开发公司和生产企业的研发部门4部分构成。截至2007年，我国有研发机构3 775家。国立和部分地方性科研院所承担着国家各类科技攻关项目，其发展方向和技术力量各有偏重，在药物的基础和应用研究领域发挥着主导作用。部属院校和部分综合性大学的重点实验室也承担了许多国家级科研项目，研究内容各有特色，是我国药学高端人才的主要培养基地和创新药物研究体系的重要组成部分。但我国制药产业创新能力弱，国际市场竞争能力差，经过近几十年的努力和探索，我国的新药研究开发工作已经积累了丰富的经验，建立了一大批实力相当的研究机构，培养了大批新药研究人才，为我国的新药研究奠定了基础。目前我国的新药研究与开发也正与发达国家逐步接轨，科研院所越来越注重基础研究，企业逐步成为新药研发的主体，每年申报新药发明专利的数量也不断增加，我国的新药研发已进入了一个新的阶段。但就总体水平而言，我国创新药物研究还只是处于起步阶段，与先进国家比较还有相当大的差距。
2.我国新药研发的优势
2.1中药资源的优势独特
新版《中药大辞典》收载的中药材种类达12 807种，其中药用植物11 146种，药用动物l 581种，药用矿物80种。近年来国家启动了中药材标准化种植采集(GAP)计划，一批优质中药材生产基地已经形成。建设中成药制造企业的投资成本较低，但产品的利润空间巨大，如采取稳定可控的质量监测体系和切实有效的市场营销策略，赢利能力将会得到充分体现。实施中药现代化战略，将发挥我国在这一领域里的知识优势、资源优势和市场优势，为研发具有我国自主知识产权的创新药物和植物药提供物质保障和技术支撑。
2.2行业集聚优势
我国自1991年3月开始陆续建立了54个国家级高新技术产业开发区，在此基础上，正在或已经建立了一批包括国家级生物医药产业基地在内的新药研究开发园区。生物医药园区的建设是促进生物技术产业化、培育新兴产业、带动地方经济增长的重要途径，促进了我国生物医药产业的集聚化发展，并充分凸显区位优势、聚集优势、政策优势、人才优势、机制优势和服务优势。
2.3政策导向优势
《国家中长期科技发展规划纲要(2006—2020年)》将“重大新药创制”确定为16个科技重大专项之一。根据“重大新药创制”项目的总体安排，我国预算投入66亿元人民币，研发出一系列治疗恶性肿瘤、心血管疾病等10类重大疾病的创新药物。2006年以来，还先后出台了《国家“十一五”科学技术发展规划》、《国家科技支撑计划“十一五”发展纲要》，将生命科学与医
药作为重要研究任务，而《生物产业发展“十一五”规划》更显示了我国政府对生物产业的特有重视和发展该产业的决心。
2.4临床试验优势独特
我国开展临床试验的优势包括：多样化的疾病人群，易于入选，便于加速试验进程；相对低廉的成本费用；基本完善的试验要求的硬件设施；受过良好训练的医疗工作人员；标准临床试验操作规范(GCP)已在国内大规模实施等。
3.影响我国新药研发的因素
3.1自主知识产权匮乏
据统计，我国目前生产的药品中，具有自主知识产权的不到3％，97％以上的国产药品为仿制药，外资制药企业以及合资制药企业基本占据了原研药市场。
3.2研发资金的短缺
新药研究因具有风险高、周期长的特点，所以目前开发一种新的化学药物要花费8—10亿美元之巨。而每上市10种新的药品平均只有3种能够盈利，其中只有一种盈利较多，而且从药物的筛选到最终产品上市往往要长达10年以上的时间。因此新药的研发对于资金有较高的需求。
在国外药品销售额的８０％以上能返回生产企业，为下一步的研发提供充足的资金支持。一些大型跨国制药公司把利润的１０％— ２０％用于研发。而在我国由于“以药养医”等现象的存在，使得产品销售额中的l％一2％能返回生产企业，致使许多企业的利润只够满足企业基本的运转，无法提供大量的资金进行新药的研发。国家虽为创新药物的研发提供了政策支持，但管理较混乱，申请程序也较复杂；目前风险投资机制尚未健全、资本市场不规范，医药企业很难吸引到国际风险资本。
3.3研发行业风险度增加
最近几十年新药研发费用一直在不断增加。以美国为例，1993年的研发费用为160亿美元；2004年增长为400亿美元；2006年增长为552亿美元；2007年继续增长，达588亿美元，同1993年相比增长了267．5％。飙升的研发费用使全球制药公司面I临着巨大的研发压力。通常研究中的化学药品能够进入市场的成功率非常低，平均需要筛选5 000～10000个化合物，最终才有1个新化学实体(NCE)获得批准上市。被美国食品和药物管理局(FDA)批准进行l临床试验的抗感染和具有神经药理学作用的NCE的比率通常仅为20％一30％，生物技术药物批准的通过率为30．2％131。有关资料表明141，整体上完成Ⅲ期I临床试验的NCE竟有1／3不能获准上市。
3.4知识产权保护意识差
我国医药企业知识产权保护意识差，使本来就少的创新成果没有得到很好保护。青蒿素就是～个典型的例子。该药是1998年以前唯一个得到世界承认的自主开发的新化学药物，却被国外企业申请了专利。我国在中药方面的无形资产流失更为严重。据统计，我国已有900多种中药被国外企业抢先申请了专利。
3.5全球研发竞争加剧
世界经济一体化的趋势越来越明显，世界药业的资产重组、购并活动十分活跃。过去药物开发的中心主要集中在欧洲和北美地区，但随着新药研发成本的日益增加，很多跨国公司开始把一部分研发机构转向中国和印度等低成本国家。这就增加了我国制药企业的竞争压力，使我国市场竞争全球化。
4.我国新药研发的发展前景
4.1 市场需求巨大
我国人均医药消费水平占人均国民收入的比重几年来基本稳定在2％左右。老年人用药水平与其他人群相比为4：1，而我国正逐步进入老龄化的行列。随着我国人口自然增长和人口老龄化，特别是人民生活水平的逐步提高，我国医药市场将急速扩大，而且8亿农村人口的潜在市场也将逐步转变为现实市场，这无疑为我国医药产业的发展提供了广阔的空间。
4.2加入世界贸易组织(WTO)带来的机遇
WTO基本原则之一的国民待遇原则是我国制药企业在境外开展跨国研发活动的机遇。享有国民待遇，便于企业充分利用国外市场、金融资源和智力资源。美国等发达国家和地区通过税收优惠政策和财政扶持政策对本国制药企业进行扶待，这些政策以法律的形式加以确定，若享有国民待遇，我国企业在美国则亦可享有法律上的同等地位。这为我国制药企业在美国设立高科技型创业子公司，进行海外药物研发提供了便利。除此之外，全球贸易一体化更是带来了世界著名的跨国制药企业如葛兰素史克、罗氏、诺和诺德等纷纷在中国设立研发中心。这不仅为国内企业带来了新的技术和研发思路及方向，同时还通过与本地研
发机构的合作，培养了本地的技术人才。
4.3法制环境不断改善
最近几年，我国逐步建立健全了药品管理的法规和制度。新修订的《药品注册管理办法》于2007年10月1日开始实施，2008年1月8日发布施行了《中药注册管理补充规定》，2008年10月6日发布了《再次征求(药品注册特殊审批管理规定(征求意见稿))意见的通知》，2004年4月16日发布了《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》，2004年3月4日发布了《药品不良反应报告和监测管理办法》，2007年12月6日发布实施了《药品召回管理办法》。上述法律法规的公布与执行，使药物研究生产和药品注册管理更趋规范化、科学化，对于我国医药产业实现由仿制为主向创新为主的历史性转移和跨越式发展具有重大的战略意义。
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1 资料与方法
1.1 临床资料
于2009年6月-2012年1月在我院普外二科选取符合条件的研究对象, 纳入标准:①临床表现、生化、影像学、组织病理学和 (或) 细胞学检查均符合直肠癌的诊断标准;②直肠癌术后复发或不能手术的Ⅳ 期患者, 至少有一个远处转移灶, 并有至少一个可测量的客观病灶指标;③各项检查结果符合化疗适应证;④预计生存期在3个月以上。排除标准:①未控制的中枢神经系统转移;②已知对卡培他滨或奥沙利铂及本制剂任何组分高度过敏者;③无 (有还是无) 重要脏器功能衰竭;④精神障碍及不合作者;⑤临床及随访资料不全影响疗效判断者。依据纳入与排除标准, 共选取研究对象44例, 随机分为观察组与对照组, 每组各22例。观察组中, 男性14例, 女性8例;年龄43～78岁, 平均 (62.5±9.1) 岁。对照组中, 男性13例, 女性9例;年龄45～77岁, (63.1±9.5) 岁。本研究经医院伦理委员会审批同意, 所有患者均签署化疗知情同意书。两组患者的性别、年龄、临床症状等一般情况比较, 均无统计学意义, 组间均衡性好, 具有可比性。
1.2 治疗方法
1.2.1 对照组
在镇痛、营养等对症支持处理的基础上, 予以5-氟尿嘧啶 (5-Fu) +亚叶酸钙 (CF) 的传统化疗方案。第1～5天分别给予氟尿嘧啶 (5-FU) 425mg/ m2、亚叶酸钙 (CF) 100mg/ m2, 静脉滴注, 每3周重复为1个周期, 治疗4个周期。
1.2.2 观察组
予以卡培他滨+奥沙利铂方案, 于第1～14d给予卡培他滨1 000mg/m2, 口服, 每日两次;奥沙利铂120mg/m2, 溶于5%葡萄糖溶液250ml中, 持续静脉滴注2h, 每日一次。均连续用药14天后停药7天 (奥沙利铂d1用1天还是连续用14天) , 21天为1个周期, 治疗4个周期。
1.3 观察指标及判定标准
1.3.1 近期疗效
参考WHO抗肿瘤药物客观疗效标准制定临床疗效评价标准。完全缓解 (CR) :临床症状、体征消失, 临床生化肿瘤标记物指标恢复至正常范围, 影像学显示原病灶完全消失, 未见新发病灶;部分缓解 (PR) :病情部分缓解, 临床生化肿瘤标记物指标、影像学原病灶减少50%以上, 且无新病灶出现;无变化 (SD) 病情稳定:临床生化肿瘤标记物指标、影像学原病灶减少25%以下;恶化 (PD) 病情进展:临床生化肿瘤标记物指标、影像学原病灶增大25%以上, 或有新病灶出现。临床总有效率 (RR) = (CR+PR) /病例数×100%, 疾病控制率 (DCR) = (CR+PR+SD) /病例数×100%。
1.3.2 血清MMP-9水平
治疗前、治疗结束后, 于清晨、空腹状态下, 采肘静脉血6ml, EDTA抗凝, 4℃ 3 000 r/min高速离心10min, 分离血清, -20℃低温保存备用。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法 (ELISA) 测定血清MMP-9的浓度, MMP-9 ELISA试剂盒购自北京晶美生物工程有限公司, 以系列标准品浓度与样本同时进行检测, 操作步骤严格按照说明书进行。
1.3.3 不良反应
化疗前后检查患者血常规、尿常规、肝肾功能、心电图、彩超及腹盆腔CT、肿瘤标志物、头部MRI或骨核素扫描等, 并记录治疗过程中可能发生的不良反应, 按美国癌症研究所 (NCI) 常规化疗毒性分级标准进行观察和判断, 分为0～IV级;若不良反应严重, 即给予相应治疗或推迟给药直至以上指标基本达到正常。
1.3.4 生存情况
第1年内, 每季度嘱患者门诊随访或电话随访, 以后每半年1次, 观察患者生存情况。无进展生存期 (PFS) [4]指从首次用药到疾病进展或因任何原因死亡的时间间隔 (以发生在先的事件计算) 。在数据截止时尚未进展或死亡的患者, 及研究中失访的患者将以其最后一次肿瘤评价的日期计算。总生存期 (OS) [5]指首次用药到因任何原因死亡的时间。在数据截止时尚存活的患者或在研究中失访的患者将以最后一次联络的日期作为截尾数值进行分析。
1.4 统计学处理
采用SPSS 13.0统计软件进行数据分析, 计量资料用表示, 采用t检验;计数资料及率的比较用χ2检验, Kaplan-Meier统计中位PFS和OS, P值<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效
两组患者均完成4个周期化疗, 无患者死亡。两组治疗后临床疗效比较如表1所示, 可见观察组患者PR、RR、DCR均高于对照组, 而PD低于对照组, 差异具有统计学意义 (P值<0.05) 。
注:治疗后观察组与对照组比较, *P值<0.05。
2.2 血清MMP-9水平
两组患者治疗前后血清MMP-9水平比较如表2所示, 可见两组患者治疗后血清MMP-9水平均明显降低, 且观察组治疗后血清MMP-9水平降低更显著, 差异具有统计学意义 (P值<0.05或P值<0.01) 。
注:各组治疗后与治疗前比较, *P值<0.05, #P值<0.01;治疗后观察组与对照组比较, ▲P值<0.01。
2.3 不良反应
观察组1例患者出现I～Ⅱ度皮疹, 表现为痤疮样囊泡型皮疹, 多分布于头面和颈部, 无瘙痒感, 未予特殊处理3～7天后自行消退。神经系统毒性、手足综合征各1例患者, 均在第2个周期后出现, 但症状轻微, 暂停化疗后好转, 未影响继续治疗。对照组2例患者出现I～Ⅱ度皮疹, 未予处理或对症处理后消退;转氨酶升高3例;恶心呕吐2例, 经肌肉注射胃复安或静脉推注格拉斯琼等止吐剂后缓解;两组患者均未见其他严重的化疗相关不良反应。观察组与对照组不良反应发生率13.64%、31.82%, 观察组不良反应发生率低于对照组, 差异具有统计学意义 (P值<0.05) 。
2.4 生存期
随访至2012年9月底, 观察组中位PFS为6.5个月 (95% CI 4.6～12.5个月) , 中位OS为13.0个月 (95% CI 6.5～18个月) 。对照组中位PFS为4.2个月 (95% CI 2.2～12个月) , 中位OS为6.8个月 (95% CI 3.9～16个月) 。观察组中位PFS、中位OS均长于对照组, 差异具有统计学意义 (P值<0.05) 。
3 讨论
氟尿嘧啶作为治疗直肠癌的基础用药已有近50年历史, 1988年美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP) 的试验结果显示, 采用MOF方案 (甲环亚硝脲、长春新碱和静脉推注5-Fu) 辅助化疗, 能改善结直肠癌患者的术后生存, 从而引发了一场关于结直肠癌术后辅助化疗相关研究的热潮[6]。20世纪90年代, 5-Fu在直肠癌辅助治疗中的地位才得以确立。多年来5-Fu一直是直肠癌治疗唯一有临床意义的药物, 它主要通过抑制DNA合成的关键酶——胸苷酸合成酶而发挥作用, 因其对肿瘤细胞无特异性选择作用, 不良反应较多, 在体内作用时间短, 因而效果却不够理想, Meta分析显示有效率约15%, 与生化调节剂亚叶酸钙联合应用可使客观有效率提高到23%, 但并没有获得生存改善[7]。
近年来, 一些化疗新药和方案的出现, 给晚期直肠癌治疗带来了新的希望。如口服卡培他滨替代5-Fu静脉输注, 且联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌已成为国内外研究的热点之一。卡培他滨为新一代口服选择性氟化嘧啶类抗肿瘤药, 是5-Fu的前体, 在肿瘤组织经胸腺嘧啶磷酸化酶转化为Fu, 由于正常组织中的胸腺嘧啶磷酸化酶活性较低, 因而肿瘤组织内Fu浓度显著高于正常组织, 可高于血液浓度100倍以上, 高于肌肉浓度2倍水平[8]。可见, 这种导向作用不仅提高了药物的抗肿瘤作用, 又减少了药物的全身不良反应。奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类化疗药, 能显著上调胸腺嘧啶磷酸化酶的活性, 与Fu有协同作用, 对Fu敏感和耐药的结直肠癌细胞均有抗癌作用。因而卡培他滨联合奥沙利铂具有显著提高疗效、减少不良反应的效果。由美国北方癌症治疗中心协作组 (NCCTG) 协调进行的一项大型随机Ⅲ期结直肠癌临床试验显示, 卡培他滨联合奥沙利铂是目前晚期结直肠癌的一线治疗方案[9]。
在恶性肿瘤的生物学行为中, 浸润和转移是其最重要的特性, 浸润和转移必须首先破坏细胞外基质 (ECM) 和基膜, 肿瘤细胞需要产生或诱导产生蛋白酶类来降解ECM, 进而穿越组织自然屏障向远隔部位转移。而参与破坏ECM的酶类中基质金属蛋白酶类 (matrix metalloprotein ases, MMP) 具有主要作用。目前至少已发现了20种MMP, 以MMP-2、MMP-9与肿瘤的侵袭和转移关系最为密切。正常生理条件下, MMP-2、MMP-9的表达受到严格调控并保持平衡状态, 而癌变时两者之间的平衡被打破, 导致ECM过度降解, 引起浸润和转移[10]。基于此, 本研究选用MMP-9作为疗效判断的客观指标之一, 但由于研究经费等所限, 未一起纳入MMP-2作为观察指标。本研究结果显示, 观察组患者近期疗效, 包括PR、RR、DCR均高于对照组, 而PD低于对照组;治疗后观察组患者血清MMP-9水平低于对照组, 不良反应发生率亦低于对照组;随访结果显示, 观察组中位PFS、中位OS均长于对照组, 上述差异均具有统计学意义。在本研究中, 因研究时间所限, 纳入病例比较有限, 样本数较小;在今后的研究中, 可进一步扩发样本数, 并适当延长随访时间, 以明确观察对象的远期疗效。同时, 可以增加MMP-2作为观察指标, 以观察MMP-2、MMP-9的动态变化。
摘要：目的:探讨卡培他滨联合奥沙利铂治疗直肠癌的疗效及其对血清MMP-9水平的影响。方法:选取Ⅳ期直肠癌患者44例, 随机分为观察组与对照组, 每组各22例。对照组予以5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙的传统化疗方案, 观察组予以卡培他滨+奥沙利铂方案, 均治疗12周。于治疗后, 观察两组患者的近期疗效、血清MMP-9水平, 治疗过程中的不良反应, 随访观察无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 。结果:治疗后观察组患者PR、RR、DCR均高于对照组, 而PD低于对照组;观察组血清MMP-9水平低于对照组;观察组与对照组不良反应发生率13.64%、31.82%;观察组中位PFS、中位OS均长于对照组, 差异均具有统计学意义 (P值<0.05或P值<0.01) 。结论:卡培他滨联合奥沙利铂治疗直肠癌具有较好的近期临床疗效和随访结果, 抑制了MMP-9的活性, 且具有良好的导向作用, 全身毒副作用低, 可能是晚期直肠癌治疗比较优化的化疗方案之一。
关键词：直肠癌,卡培他滨,奥沙利铂,基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)
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芬氟拉明为目前国外介绍较多、应用较广的减肥药。国内现已生产。作用为抑制食欲，减少脂肪的吸收、合成和积累，促进脂肪分解。对伴有高血压、冠心病及糖尿病的肥胖者尤为适用。不良反应为口干、恶心、便秘或腹泻。在连续用药时。这些反应逐渐减轻或消失。另有嗜睡、头昏、头痛、无力、尿频及反应性抑郁症。严重者停药后症状消失。
青光眼、精神病患者禁用。久服本药后不能突然停药，应逐渐减量停药。
安非拉酮又名乙胺苯丙酮、二乙胺苯丙酮等，国内现已生产。本药作用于下丘脑，对食欲有一定的抑制作用。应用3～4周后体重开始下降。疗效确实。可配合饮食疗法，治疗单纯性肥胖症或伴有轻度心血管疾病的肥胖症。
孕妇和癫痫、甲亢患者禁用或慎用。久服突然停药会产生疲劳和抑郁惑。其他不良反应有口干、便秘、头晕、思睡，偶见多汗、心悸、兴奋、失眠、腹部不适、恶心、腹泻。
吗吲哚又名氯苯咪吲噪。是一种新型食欲抑制剂，欧美国家较常用。其作用机理与芬氟拉明有相似之处，有直接减少机体能量贮存的药理作用。主要用于治疗肥胖症。单纯性肥胖和继发性肥胖症。均可配合饮食疗法选用。继发性肥胖症应先治疗原发疾病。短期疗效不明显者，可连续长期治疗。
吗吲哚在长期应用时，可引起口干、便秘、无力，有的出现失眠、寒战、心悸、头痛、恶心等症状。
邻氯苯丁胺本品由美国食品和药物管理局批准在美国使用。是一种新的长效食欲抑制药。主要作用于下丘脑饱觉中枢，消除饥饿感，从而抑制食欲。能满意地降低体重。尤其对外源性肥胖症疗效可靠。副作用较轻，主要有兴奋、血压升高、失眠、口干、心悸、心动过速。高血压等心血管系统疾病、心律失常者慎用，甲亢、青光眼患者禁用。
阿米臂斯又名氮苯嗯唑啉，是一种有效的食欲抑制药。作用机理与邻氯苯丁胺相似，作用强度与安非拉酮相同，可使肥胖病人体重明显减轻。食欲抑制作用可达10～12小时。长期应用，很少产生耐受性。常见的不良反应有恶心、呕吐、头痛、口干、失眠、肺循环减慢等。
应用减肥药物必须根据年龄、肥胖程度和有无并发症等因素来正确选择。最好在请教医生后使用。以下几点可供参考。
1能持久地维持饮食疗法的肥胖者，可不用减肥药。
2不愿接受饮食疗法的肥胖者，可用减肥药。
3使用厌食剂后才能进行饮食疗法的肥胖者，可用减肥药。饮食疗法效果不佳者。可以配合减肥药治疗。
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