制药企业GMP质量管理浅见

制药企业GMP质量管理浅见（精选9篇）

制药企业GMP质量管理浅见 篇1

尊敬的领导:

本人在药厂的四年的轮岗工作中，从事了质量部基本理化检验工作、质量部基本菌检工作、综合部日常工作、生产部中间库库管工作、生产部固体车间一线操作工作，生产部车间技术员工作，生产部提取车间一线操作工作，以及质量部化检及高效液相检测等QC工作。通过从质量部到生产部再到质量部一系列的药品生产和质量检验工作，经过一段较长时间的了解认为质量部应负责药品生产全过程的质量管理和检验以及监控，以确保我们生产的产品质量，质量部一切工作和生产部密不可分。质量部门应配备一定数量的质量管理和QA监查及QC检验人员，并有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。

质量部的职能以及其工作的重要性如下：

1、制订和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制订取样和留样制度；

2、制订检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；

3、决定物料和中间产品的使用；

4、审核成品发放前批生产记录，决定成品发放；

5、审核不合格品处理程序；

6、对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告；

7、监测洁净室（区）的尘埃数和微生物数；

8、评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料储存期、药品有效期提供数据。

质量检验是质量管理部门对物料、中间产品、成品、环境、空气洁净度和工艺用水等监测的重要手段。它能快速准确地提供检测结果，能为生产现场监控提供数据。为保证检测数据的准确性和可靠性，药品检验必须执行准确的操作规程和管理制度。

QC主要工作是负责中间体、半成品及成品的检验工作。经过对其他药厂的参观学习和去药检所的学习，认为现在检验硬件条件基本符合我们企业日常生产的品种的需要。有个别的条件还达不到精度标准（十万分之一天平），对照品的称量会有误差，可以通过增加对照品称样量减小误差，但对照品的使用量会变大增加成本。药检所有些稳定对照品溶液（溶剂色谱级）保存半年还在使用，下次带去药检所称量以避免天平精度不够造成的质量误差。自2010版药典执行以来有许多增加的项目都没有接触过，以前的检验是老员工带新员工，这种方法会越教越不规范，越传越出偏差，更何况现在有些新的东西都没有接触过。我个人认为QC的检验工作中最应该加强的是培训和继续学习，这种学习不是纸上谈兵，而是去药检所细致跟这老师做实验，可能做的样品不是自己品种，但药品检验基本操作都是想通的，这样不仅可以增强自己的检验水平还能够帮药检所老师减轻他们的工作量以建立人际关系，还能方便了企业以后质量标准的提高、新药研发以及被抽检等一系列与质量部QC检验有关的工作。现在质量部从事QC工作的有4人，化检3名，菌检1名，所有的QC工作都是比较繁琐的每天都会做相同的实验，半成品、成品都有时效性必要时时检验出结果，但原料辅料经常遇到的问题就是一星期内检2~3种相同的品种（例如斯卡摩尼亚脂集中到一起做有比较性，投料时可以用到最好的药材，把Qc的积极性也磨没了），或者检验一个不合格再进货检另一个直到合格（例如如大黄3批含量都不合格，分开一个一个检用3倍的工时、3倍的电耗、3倍的化学试剂，最后含量的可比性还没有一次做三批的可比性高），再者同样的辅料一个月之内进2~3个不同的批号（例如乳糖，2010版药典许多辅料现在的条件是做不了的，要送一次全检1500元左右，不得不编造假报告，只有期望不查这一批）。这样的检验流程即不合理也没有效率更浪费人力、增加许多检验成本，同时还没有可比性，能不能部门之间协调一下，改善一下进货、贮藏的量和方法，不要每次都是临时采购，把这些有限的时间用到去做质量标准和检验操作规程以及其他重要的学习中去。药检所中药室的检验中药材是同品种一起做，这样有比较合理，中药材的检验是一种比较，用到自己的产品中比较优质的原料才能确保成品的质量。从另一个角度看就是降低质量检验成本最好、最有效的方法，如果有合理的采购计划短期内可以减少重复检验和降低同一样品复检的次数，这样就能大大的降低质量成本，同时节省的检验人员工时可以去完善质量保障体系中的漏洞。总而言之，从2010版药典执行以后我们的QC检验工作还没有按新药典的标准提高，许多新方法都不会检验，需要去药检所培训学习。随着生产批次的不断增多，现在QC的日常工作已经非常的忙

碌、经常会加班，而且QC理化检验工作经常接触有毒的化学试剂，合理的计划能够使QC工作更有效率。

虽然没有长时间的从事过QA的工作，但通过日常接触中也能得到一些想法。QA的主要工作是从质量保证角度对工艺规范进行审核并检查其实施情况，参与偏差过程的处理，审核批生产记录及相关记录，负责各类生产文件的控制及批记录存档工作，抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按照文件规定执行。我个人认为QA不光要懂得生产工艺流程控制，还要了解设备、工艺、检验方面，以及内控标准和质量标准等等，只有懂生产才能做好QA工作，否则监控过程中发现不了问题，应该是刚开始就立足于质量部只是去生产部实习一段时间，这样效果更好，我在生产部轮岗期间深有体会（例如星期六新来的QA什么都不熟悉，该干什么也不清楚，生产部看不起不懂生产工艺的人去做QA），虽然有些QA知道自己的职责，但是没有自己实际操作，也很少去看甚至不去监督动态生产过程，只是去判断结果、取样，这样是检查不出也预见不到可能发生的问题，成为被架空的QA会给整个质量保证体系带来许多漏洞，QA总的来说QA工作必须能独当一面。现在质量部从事QA工作的有4人（1人产假），其实QA的作用其实是非常的大的，QA在日常工作确实可以发现很多不符合流程的东西以及问题中间体产品，减少很多不必要的损失，如果发现不了问题的QA就不是合格的QA，如果整天闲着没事去做的QA总有一天会出重大的质量事故。

本人现在从事的是QC工作，主要是高效液相含测工作，还包括滴定液的制备、标定；标准品、耗材以及所有试剂购买。对质量部的文件管理、药品再注册接触的不多，由于现在的主要工作和检验批次任务特别重，希望能够有时间学习多分担一些自己不足的工作，同时也将自己掌握的新液相知识尽快教会更多的QC人员。

不论QA还是QC工作是死的，人则是灵活的，合理的调配是关键，能够胜任双方面的工作最好，工作质量取决于人本身的性格，人性化的用人可以达到事半功倍的效果。综上所述这是我对这几年质量工作的一些浅见。

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制药企业GMP质量管理浅见 篇2

1 制定文件的时间次序问题

在制定GMP文件的过程中, 许多企业往往对文件的具体内容比较重视, 而容易忽略文件制定流程中的时间问题。一般来说, 在GMP文件的眉头中要填写“起草日期”、“审核日期”、“批准日期”、“生效日期”、“修订时间”这几个时间。由于在文件制定过程中的不重视, 这几个时间往往是在文件正文编制完毕后才一并填写, 但之前由于记录不善, 很容易将时间搞混淆, 甚至出现先后次序矛盾的问题。GMP文件制定的一般流程如下:

起草 (——会稿——修改) ——审核——批准——分发——生效

1.1 起草和审核

文件的起草是一个经过反复商榷修改趋于完善的过程, 可能要经历一段时间才能完成, 而文件中填写的“起草日期”一般可以规定为起草文件的起始日期。文件的起草一定要有一线操作人员的参与, 要注重可操作性。起草完毕之后, 交给部门负责人审核, 由于GMP文件数量庞大, 而且部门负责人为确保文件的准确性和权威性, 审核工作的繁重程度可想而知, 部门负责人对本部门文件的审核需要充足的时间。一般来说, 生产部、质量部文件数量较大, 部门负责人的其他工作也相当繁重, 但不能因此忽视对文件的审核工作, 不能把文件审核当成一种形式。

1.2 批准与生效

文件由部门负责人审核之后, 需经过有关部门的批准, 批准人可以是GMP主管部门负责人、企业负责人或企业负责人授权委托人。总之, 对文件的批准过程是赋予文件在企业内部权力的过程, 批准人一般只对文件进行形式上的审查, 不再审核文件的内容和细节。所以, 很多企业的做法是将所有文件的批准定在同一天进行, 这是完全可行的, 而且也给管理带来了方便。文件从批准到生效, 要留出一段时间进行文件的培训。文件的批准是在企业内部由下至上的一个过程, 但文件生效即是文件投入到实际工作运用之中, 文件的使用者是企业基层的人员, 所以从批准到生效, 中间还有一个由上至下的过程, 即是各部门进行的培训和对培训内容的考核。如此看来, 文件的生效日期至少要在批准日期之后2～3周时间, 以保证文件培训工作的顺利开展。

1.3 修订

文件的修订是指对文件内容做出修改, 文件的修订必须有详细的记录。实际工作中可能会遇到这样的问题:如果在文件批准之后生效之前的一段时间内对文件的内容进行了变更, 有人认为既然文件尚未生效, 此时进行的变更应不属于修订, 其实不然。理论上来说在“批准日期”之后对文件进行的所有修改都应属于修订, 都必须使修订工作留下记录, 这一点要引起注意。

2 文件培训中的问题

GMP文件在经过有关部门的批准之后, 要在企业内部实行文件的培训。但此时文件尚未正式印制分发到各部门, 也并未生效和投入使用。根据GMP对文件管理的要求, 文件的印制分发必须有详细的记录, 质量部门应该随时能掌握并严格控制企业内部现存每个文件的数量。由此就产生一个问题, 在进行文件培训时作为培训材料的文件应如何处置?如果印制一套文件分发到部门进行培训, 很可能造成日后文件的流失和管理混乱。一般来说, 可以下按以下方法解决这个问题。

首先按每个文件规定的分发部门和分发份数印制一整套文件, 交由质量部负责文件管理的QA在文件的每一页盖上“供培训用”的明确标识, 确保以后不会和正式的文件发生混淆, 再分发到各部门进行培训。这套文件仅在培训过程中使用, 培训完毕后及时将文件收回, 并应禁止私自复制文件。各部门要对收回的文件及时清点份数, 确认分发数与收回数一致后交还质量部QA或由各部门负责人保管, 以便工作岗位上人员有变动时的再培训。如将培训用文件放各部门负责人处保管, 应赋予QA监督的权力, 随时向部门负责人核对培训用文件的数量。

3 跨部门的文件管理

GMP的文件体系和企业本身的组织体系是两个相互区别又相互联系的体系。GMP文件系统是一套涵盖药品生产全过程中一切行为的详细的、可操作的规范。而企业的组织结构要考虑行政管理的方便而有其局限性, 所以实际生产运作中必然会存在各部门之间的“交叉地带”。而且考虑到文件的实际编写过程必然也是在GMP办公室或有相同权力的类似组织部门的统筹安排下进行的, 然后各部门分工合作进行编写, 所以很多情况下必须对文件进行跨部门的管理, 例如在验证工作中, 一般需要生产部、质量部和工程部门的共同参与和协作。

涉及到跨部门管理的文件, 从一开始起草的时候就应该组织相关部门派人员共同参与。可以由一个主要部门起草完毕后交其他部门进行补充修改, 但其他部门员工对文件草稿进行修改的态度和质量往往难以很好的监督, 容易草草了事, 起不到实际作用。所以最好由几个部门的人员进行小组开会讨论共同起草。如文件涉及到记录的, 起草过程中应注意将由不同部门人员填写的记录尽量分开, 并在不同的地方设置签名, 以便日后追溯责任。

跨部门的文件起草完毕后应交给QA负责人或QA指定的相关部门负责人进行审核。进行培训的时候也可以以小组的形式, 将不同部门的人员集中在一起培训, 明确各部门在此项工作中的职责, 避免各部门人为的将整体的文件分割开或在操作中相互推诿责任。各部门之间如有质疑, 都应及时向QA报告, 由QA处理。总之, 涉及到跨部门的文件管理时, QA应充分发挥协调作用, 使各部门职责明确, 相互协作, 积极配合, 确保工作的顺利开展。

制药企业GMP质量管理浅见 篇3

制药企业的GMP和环境保护设计的探讨

摘要通过对制药企业的GMP对环境保护的要求，探讨了制药企业环境保护设计中如何达到GMP的要求，以提高企业的环境形象，增强企业的竞争力，为企业赢得更多的机会。关键词GMP《药品生产质量管理规范》环境保护清洁生产

制药企业的GMP是一个系统工程，它不仅要求企业有一批高素质的人员，而且还要求企业有一个良好的生产环境。制药企业的生产环境是药品质量的基本保证，药品的质量关系到人们的身体健康和人们生活质量的提高。制药企业的环境要求特别高，制药厂房洁净度有的要求10万级，有的甚至于要求100万级。但是在药品的生产中有废水、废气、废渣及噪声等多种污染物产生，它们将会对环境造成污染。所以，如何搞好环境保护是药品生产管理的非常重要的任务，在制药企业的环境保护的设计时就应该按GMP的要求仔细考虑这个重要问题。

1GMP对环境的要求

根据GMP的要求：厂区的空气环境应该清洁，周围环境整洁、卫生；地面水、地下水无污染。厂区内应达到无积水、无杂草、无垃圾、无蚊蝇孳生地。洁净厂房按药品工艺生产的要求，满足相应的洁净度。

2GMP和药品的清洁生产

根据我国制药企业生产环境现状和末端治理的效果分析，预防比事后处理更有利于环境保护。药品生产的工艺、设备必须与国家和地方现行的技术政策一致，应采用先进的制药工艺和设备。药品生产运行在同类药品生产企业中应达到无进指标。如1997年在重庆天乐制药工程中我有采用紧凑、连续的中药提取工艺，减少废水、废气的产生机率，提高物料利用率，选用机械化、自动化程度高的设备（如洗、烘、灌联动机，三效浓缩器等），并且采用变频调速的泵和风机、选用高效节能锅炉、回收废蒸气及冷凝水等措施，通过计算：每万元产值耗水4吨，耗气0.89吨，耗电132.2度。这样低能耗、高产值的项目正好符合国家产业政策。

3GMP和环境规划

我们在设计某制药工程时，该工程征地6670平方米。厂区可用地仅3551平方米，因地

少，规划中没有生活区、行政区及库房，厂区前面设人流出入口，后面设物流出入口。生产厂房距锅炉房和污水处理站较近，城市规划的高速公路穿过厂区，这个工程最后被否决了。所以制药厂内的总图布置，重污染区及轻污染区的方位必须合理，间距必须足够，整个企业与城市和经济发展总体规划要保持一致。生产厂房应远离散发粉尘、烟气和腐蚀性气体的区域，锅炉房、污水处理站及垃圾堆场等必须规划在厂区主导风的下风侧。厂房按生产的工艺

洲上净化

流程及洁净级别合理布局，人流和物流分开，避免混杂和交叉污染。

3.1GMP和环境绿化

药品生产关系到全民身体健康，不但要求生产厂有一定的洁净，而且厂区环境也应符GMP的要求不应有裸土。绿化是对空气进行净化的一个经济上易行，且效果较好的重要措施，树木对污染的气体和污染物质有过滤作用，它能使风速减小，使空气中携带颗粒污染物下降，树叶上的绒毛能分泌粘液，吸附大量空气飘尘。制药企业的设计绿化系数一般在30%以上。生产厂房周围宜多种抗污染较强的常绿乔灌木，不得种植产生花絮的树木，更不能种花，以防花粉污染。

4废水、废气、废渣及噪声等与GMP要求

任何企业都必须遵守中华人民共和国环境保护法，建设项目环境保护管理条例更应该严格遵守，既注重经济效益，又注重环境效益和社会效益。制药企业只要废水、废气、废渣及噪声等的排放能达到国家标准和环境部门的要求，就能满足GMP的环境保护要求。

4.1污水的排放

对于清下水可以通过厂区的雨水管道直接排放，酸碱废水可以通过酸碱中和池中和后直接排入城市下水道，含油废水可以通过隔油池除油后再排放，高色度废水可以通过活性碳等脱色处理后再排入到厂区或城市水处理站，生活污水先排放到化粪池发酵处理后再排入到厂区或城市污水处理站，有机废水及其他生产废水排入到厂区或城市污水处理站等等，所有这些污水的排放必须达到GB8979-1996《污水综合排放标准》。

4.2废气排放

燃煤锅炉的废气必须先除尘和脱硫后排放，必须要满足GB13271-1991《锅炉大气污染物排放标准》，燃油锅炉及燃气锅炉其排放的废气经检测能够达到污染物排放标准可以直接排放；车间的粉尘、废气通过除尘、吸收处理后排放，但必须满足GB16297-1996《大气污染物综合排放标准》。

4.3废渣的堆放

据有关资料，在距垃圾站0.5米处的细菌总数是远离垃圾站参照点的10倍，并有臭气，地面的积水受到污染；在距垃圾站15米处的细菌总数可接近远离垃圾站参照点的细菌总数，但仍有轻微臭气，所以废渣应远离生产厂房，并且不得污染地面水和地下水。

4.4噪声

制药公司GMP培训考试试卷 篇4

一、选择题（10分，每题1分）

1.修订版的执行时间是（）

A、2007年10月24日

B、2008年1月1日 2.下列不能通过GMP认证的是（）Ａ、严重缺陷或一般缺陷＞２０％的； B、企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的；

3.缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应（）计算。Ａ、按剂型或产品分别 Ｂ、按认证检查范围

4.从事药品生产操作的人员药品质量检验的人员的相关检查条款，新增加的内容是（）

Ａ、具有基础理论知识和实际操作技能。

Ｂ、应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训。

5.*0602 企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。指的是下列那些人员（）Ａ、班长以上各级人员。

B、各部门的管理负责人以上的人员。

6.有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。针对本公司强调的是哪些部门负责人．（）

Ａ、生产技术部部长和质量部部长 Ｂ、销售部部长和供应采购部部长 7.防虫防鼠管理部门是。（）Ａ、质量部 Ｂ、行政人力资源部

8.应有能准确反映物料数量变化及去向的相关记录。重点指的是（）。Ａ、含有去向和数量的记录、台帐、凭证，Ｂ、含有来源、去向和数量变化的所有记录、台帐、凭证，尤其是台帐、货位卡，包括车间和仓库所有的生产物料，化验室的留样参照此管理。9.需要严格执行国家规定的物质有哪些？（）

Ａ、麻醉药品、精神药品、毒性药品（包括药材）的验收、贮存、保管。

出题人：刘xx Ｂ、易燃、易爆和其它危险品的验收、贮存、保管。10.工作服的洗涤不易采用洗衣粉的原因是（）Ａ、不易漂洗，容易带入附加性颗粒物质。Ｂ、使用量大，成分复杂，不易检测。

二、判断题（20分，每题1分）

1.洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位的密封。主要目的是防止外来污染。（√）

2.直接接触药品的包装材料应经过批准。指的是经过医疗卫生管理部门的批准。（×）

3.购买合同不在ＧＭＰ检查条款之列。（×）

4.岗位操作法的基础单元是标准操作规程，即ＳＯＰ。（√）5.注册批准的工艺是编制工艺规程的基础。（√）

6.批记录的更改时，不用在更改处签名，应将其涂抹或用刀片刮净，不留痕迹。（×）

7.偏差是指对产品质量有影响的不符合规定的所有事项，常见的各生产工序没有按照规定的时间执行，不属于偏差。（×）

8.由车间和仓库的人员共同制定药品生产过程中，物料、中间产品在厂房内或厂房间的流转应有避免混淆和污染的措施。本公司目前相应的文件不完善（√）质量管理负责的范围只是生产过程的监督和质量检验。（×）

9.供应商的变更，尤其是原料的变更，可以仅仅依据价格优势、售后服务、信誉进行选择。不需要药品监督管理部门备案，验证和本企业生产相关产品的检验报告。（×）

10.偏差的管理部门是生产技术部。（×）11.维修人员可以不接受洁净作业知识培训。（×）

12.本公司已经建立员工主动报告身体不适应生产情况的制度。但是没有相应的记录。（√）

13.所有物料的放行权在质量部门，包括成品，其他任何部门无条件执行。（√）14.物料的放行与否仅凭检验报告既可以进行。（×）

15.药品生产企业应定期组织自检。自检应按预定的程序，对执行规范要求的全部情况定期进行检查，对缺陷进行改正。（√）

出题人：刘xx 16.销售记录已经成为检查的关键性条款。（√）

17.生产中的中间产品的贮藏条件和期限有稳定性考察得来。（√）

18.有关物料质量标准和检验规程的检查条款共有两项，都是普通条款。（×）19.本次检查标准的变化，与上次检查比较显著的特点是增加了人员的检查内容和项目，尤其关键项目比例加大。软件检查力度加大。（√）

三、问答题（共70分）

1.请核对现有批包装记录，不符合7201项要求的内容有哪些？（5分）

 待包装产品和包装材料的领取数量及发放人、领用人、核对人签名；  前次包装操作的清场记录（副本） 生产操作负责人签名。

2.岗位操作法的主要内容是什么？起草部门是哪个？岗位操作法编制SOP由哪个部门起草？（9分）

1）主要内容：  生产操作方法和要点， 重点操作的复核、复查， 中间产品质量标准及控制， 安全和劳动保护， 设备维修、清洗， 异常情况处理和报告， 工艺卫生和环境卫生等。

2）起草部门 车间 3）起草部门 车间

3.使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施有哪些？使用筛网的岗位有哪些？主要应体现在哪些文件上？(7分)答案：（1）防止因筛网断裂而造成污染的措施：

 定期检查。在生产过程的前中后前进行检查。

 规定各使用筛网的工序如：粉碎、过筛、筛分、制粒、整粒等，完成某些数量或重量的产品，或达到某些时间后对筛网进行更换。

出题人：刘xx  使用金属筛网的岗位，是用磁铁进行检查和预防，如粉碎机的下料口放磁铁，必要时使用金属探测器。（2）使用筛网的岗位：（略）

（3）体现在文件上应该有：筛网管理程序、岗位SOP、岗位操作法、批生产记录等。

4.有关洁净区空调系统、人员、物料、环境污染的GMP检查条款有哪些？ 请抄写。(11分)1504 洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。*1505 产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得利用回风。1506 *1601 空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。

洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。1602 空气洁净度等级不同的相邻房间（区域）之间或规定保持相对负压的相邻房间（区域）之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置，并记录压差。1603 1901 空气洁净度等级相同的区域内，产尘量大的操作室应保持相对负压。不同空气洁净度级别的洁净室（区）之间的人员和物料出入，应有防止交叉污染的措施。*1903 洁净室（区）与非洁净室（区）之间应设置缓冲设施，洁净室（区）人流、物流走向应合理。2401 2501 厂房必要时应有防尘及捕尘设施。

与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化处理，符合生产要求。*2701 根据药品生产工艺要求，洁净室（区）内设置的称量室或备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，应有捕尘和防止交叉污染的措施。

5.购进的物料仓库如何进行验收和取样？ 主要内容有哪些？（5分）答案在物料接收SOP、物料取样SOP、仓库物料管理程序、物料管理程序上。

出题人：刘xx

6.有关供应商的检查条款有两条，都增加了新的内容，请进行比较，写出主要的变化。（5分）答：

（１）、原条款4101与新4101的变化主要体现在：

1)用词表述方式的变化。由 “是否”变为“应”

2)增加如下内容：变更供应商需要申报的应按规定申报，供应商应经评估确定。对供应商评估情况、供应商资质证明文件、质量管理体系情况、购买合同等资料应齐全,并归档。

3)原“是否按规定入库”，抽出，增加内容组成关于“验收和抽样、入库”的新检查条款。

（２）原条款7601与新7601的变化主要体现在：

1)用词表述方式的变化。由 “是否”变为“应”

2)增加如下内容：并履行质量否决权。当变更供应商时，质量管理部门应履行审查批准变更程序。

7.你所在岗位至少应具备哪些有关药品的专业知识？（7分）答：

8.对温度、湿度有特殊要求的物料有哪些？（7分）

出题人：刘xx 答案：在质量标准上（略）

9.与物料储存条件、储存期限、稳定性有关的检查条款有哪些？（7分）答：4501 物料应按规定的使用期限贮存，贮存期内如有特殊情况应及时复验。

*6303 药品生产企业应有产品质量稳定性考察计划、原始数据和分析汇总报告。

7013 生产中的中间产品应规定贮存期和贮存条件。

*6201 生产工艺规程的内容应包括：品名、剂型、处方和确定的批量，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。

4301 对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品应按规定条件贮存。

10.文件应满足哪些基本要求？（7分）答：1．文件的标题应能清楚地说明文件的性质。

2．各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期。3．文件使用的语言应确切、易懂。4．填写数据时应有足够的空格。

制药厂GMP认证汇报电视解说词 篇5

制药厂GMP认证汇报电视解说词2007-12-18 12:58:01第1文秘网第1公文网制药厂GMP认证汇报电视解说词制药厂GMP认证汇报电视解说词(2)座落在张家口市杨家坟北路的张家口云峰制药厂，从年开始，按照的要求，对企业进行大规模的技术改造，逐步推进《药品生产质量管理规范》的实施，使企业进入了一个全新的发展时期。

企业概况（划入）

张家口云峰制药厂始建于年，是在原北京军区卫生学校教学制剂车间的基础上发展起来的。经过年的不懈努力，目前已发展成为拥有总资产万元，可生产片剂、胶囊共计个品种的国有制药企业。企业占地平米，建筑面积平米，其中年以后，按照要求先后新建了成品库、原料库、包装库、变电室、口服固体制剂车间和化验室等配套设施，新建面积占总建筑面积的。企业现有员工人，其中药学和其它专业技术人员人，占全体员工的。厂级领导全部具有大专以上学历，具有丰富的制药工作经验。企业机构设置合理，下设七个职能科室和一个口服固体制剂车间。生产与质管部门负责人无相互兼职问题。企业各级领导和全体员工爱岗敬业，勇于奉献，严格履行各自的岗位职责，且全部实现持证上岗，成为企业生存发展的中流砥柱。

张家口云峰制药厂东邻七里山，西靠东沙河，南傍部队仓库，北接纸箱厂，这得天独厚的地理位置为企业提供了一个清新洁净无污染的良好环境。厂内生活区、行政区、生产区由北向南依次布局，井然有序。厂内环境整洁典雅，绿化系数达。厂内按制药企业的要求划分为环境卫生区、车间一般区和洁净区。生产车间按生产工艺和空气洁净度要求，制定有系统的清洁卫生规程和一整

套完善的卫生管理制度。企业奉行质量第一的原则，不断完善各项管理机制。目前，企业运转良好，效益年年递增。

推广与实施（划入）

是药品生产质量管理的基础管理体系。为使认证工作真正落到实处，首先成立了以厂长为首的认证领导小组，本着求真务实的精神，从硬件的改造建设、文件的制定修订、人员的培训考核、直至执行情况的自查、整改，进行了全方位的跟踪把关。为了使全厂员工都能适应的总体要求，从××年月开始，厂里便开始了有组织、有计划、有教材、有记录、有考核的全员培训，在两年多的时间里，先后组织有关职能部门和车间科室进行了各种培训次，共计课时，培训人员次，组织考试次，真正实现了全员培训不留死角。目前，全厂员工已全部实现合格上岗，为全面贯彻标准奠定了良好的基础。

在文件起草方面，目前，已按照《药品生产质量管理规范》标准起草制定各

类文件种。其中，种，质量标准种，工艺规程种，种；制定生产管理和质量管理文件和记录个系列。有药品生产的申请和审批文件，并装订成册、分类存档。制定有文件管理规程。各类文件的制定符合规定的要求。

企业成立了以厂长为主任、各相关职能部门责任人为成员的验证委员会。下设厂房设施及公用系统、工艺、设备、清洁共四个验证小组。目前已完成了厂房设施及设备的安装确认、运行确认、空气净化验证、工艺用水系统验证、关键设备清洗验证以及常年生产的主要品种工艺的验证。共制定验证方案和完成验证报告各份。各项数据和分析内容均已形成文件。

生产设施与设备（划入）

口服固体制剂车间是企业的心脏部位，在××年兴建时就完全按照工艺流程及所要求的空气洁净等级进行合理布局。车间人流物流分开，各有各的通道，能有效地避免交叉污染。

车间分为头孢类、激素类和普药类三个独立区域，分别有独立的空调系统。易于产尘的岗位，全部设有除尘器。各工序都设有独立的除尘间。车间选用设备均为国内先进定型设备。主要有粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片、包衣、胶囊填充、包装机组等共计台（套），设备完好率为。

车间洁净区均按万级洁净等级设计，洁净面积达平方米。生产车间出入口设有双层门、防鼠板，门内有捕蝇器，可防止昆虫和各种小动物进入。车间为三层框架结构。水磨石地面，墙面、吊顶均为彩钢复合板，墙角、内墙与地面连接处，装有彩钢板阴阳弧角。厂房内表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无脱落物，能耐受清洗与消毒。工作间照明度大于勒克斯，吸顶灯全部采取密封措施。走廊内设有应急照明灯。送风口、排风口设有专人定期检查清洗。车间定期对空气中的尘埃粒子数和微生物数进行监测，并有严格的监测记录。洁净室 的门窗、天棚、以及所有与外界相连接的部位，均做了密封处理，与非洁净区之间的静压差大于帕，与室外大气静压差大于帕。洁净室内温度控制在℃，湿度控制在—，符合要求。洁净区的洗手池和器具清洗池均采用不锈钢材料，专门设有清洗间和存放间。地漏选用带盖的洁净地漏，并经常清洗消毒。更衣室与洁净区之间有气闸控制，浴室、厕所设在与车间主楼相连的综合服务楼一层，不对药品造成污染。

仓贮区设有原辅料库、包装库、成品库、阴凉库、精神药品库，总面积达平方米。原辅料库和成品库都划分有合格区、待验区、不合格区。不合格区设有物理隔断，能有效地减少差错和交叉污染。原辅料贯彻执行先进先出原则，对易变质和即将到期的原辅料

制药企业GMP质量管理浅见 篇6

欧尼克公司始创于1983年, 现已成为集研发、生产、安装和服务一体的自动门、手动门优质供应商。其研发的工业净化门具有净化性和无尘性的特点, 且使用简便。

欧尼克特别为生物制药企业及实验室等量身定制的自动门, 能防止环境的交叉感染, 并恒定保持无菌环境, 最大限度提升净化性能, 坚固厚实, 耐湿耐磨耐侵蚀, 不产尘不积尘, 易于操作、清洗和保养, 极大减轻了客户的维护成本。其中, 微电脑智能控制系统自动设定控制过程, 能快速开启, 快速通过, 驱动系统通过CE和TUV认证, 净化门开闭采用多种启动和联动方式, 可手动按钮开启, 也可红外感应/手肘感应/码输入等自动模式开启, 特有的多组安全传感装置, 独特的拉手设计, 停电时也能轻松开启。同时, 能解决并配套各工程所期望的各种功能/墙体收边/门洞包套方式/门体款式。先进的电源电路设计, 能保障自动门在宽范围电压下的稳定运行, 几十万次的实验室验证以及几十年的实践运行经验, 确保各门型运行可靠平稳。

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制药企业GMP质量管理浅见 篇7

药品生产企业卫生管理主要目的是为了保证患者的用药安全。如：注射剂中存在未杀灭的细菌、毒素可导致患者的病情的复杂或者引起新的感染和毒害作用，甚至导致死亡。眼用制剂污染了细菌（金葡菌、绿脓杆菌）可能导致患者失明等。

1卫生管理的分类

环境卫生

人员卫生

生产工艺卫生

本文着重讲解环境卫生和人员卫生方面的管理

1.1环境卫生

药品生产环境是指与药品生产相关的空气、水源、地面、生产车间、设备、空气处理系统、生产介质等。

GMP对生产外环境（厂区）要求是：

（1）药品生产企业必须有整洁的环境；

（2）厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；

（3）生产、行政、生活和生产辅助区的总体布局要合理，人流物流分开，人、物分别从规定通道进入，不得乱穿行，不得互相防碍。

规范第九条：厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内及相邻厂房之间的生产操作不得相互防碍。

规范第十条：厂房应有防止昆虫和其它动物进入的设施，生产区内无动物，无灰尘。

1.2人员卫生

药品生产过程中始终有人的操作活动，所以说人是药品生产过程中最大的污染源，占80％。

从事药品生产的人员在入厂前必须进行全面体检，每年还要定期体检。并建立个人健康档案。对传染病患者、皮肤有伤口者要立即调离药品生产岗位。在此方面应该加强管理，对于疑似传染病患者也应如此。广东百益生产的血液制品给人体注射后，丙肝检查呈阳性，导致企业破产。

1.2.1个体卫生

手的卫生：药品生产人员不得使用化妆品和佩带首饰；生产操作前要进行手的清洁和消毒，在生产过程中也必须一直保持手的卫生；在无菌生产区，为达到无菌生产要求还必须戴无菌手套。

口腔、鼻腔、头发的卫生：洁净区（对药品生产环境的温度、湿度、尘埃粒子、微生物等进行控制的区域）内药品生产过程中必须戴口罩和帽，以防止口腔、鼻腔、头发等散发的污物对药品造成污染。

随时保持个人清洁卫生，做到四勤：勤剪指甲、勤理法剃须、勤换衣服、勤洗澡洗头。

1.2.2工作服或防护服

工作服或防护服的作用：一是防止人体散发的污物对药品造成污染，二是避免药品对人员的污染或危害。

材质和式样要求：一般区没有严格要求。洁净区的工作服必须选用防静电、耐清洗、耐腐蚀、不起折、不脱落的织物材料。式样简单、平整，颜色用于区示不同的洁净级别或不同的人员使用。

当人员离开洁净区必须脱去工作服。

注意：穿工作服时要注意检查有无破损，污染，发现应及时上报并更换。曾经发现有的员工将破损的无菌衣穿进无菌区。

1.2.3人员在洁净区内的自我约束

在洁净区工作的人员必须严格遵守洁净区的管理规则。

在洁净区内人员进出次数应尽可能的少，同时在操作过程中应减小动作幅度，文明操作。尽量避免不必要的走动或移动，以保持洁净区的气流、风量和风压等，保证洁净区的净化级别。

不串岗，进出洁净室要随手关门，做到关门生产

无菌（洁净区）操作三原则：少说话，慢走动，动作幅度小。不做与操作无关的动作及不必要的交谈。（如发现打闹、唱歌、大声说话等）

制药企业GMP质量管理浅见 篇8

1.1 水是药品生产过程中应用最广泛的物料

制药用水的重要性是毋庸置疑的, 在大容量注射液中, 90%左右的成分是注射用水;粉针剂在使用时也需要无菌注射用水溶解;许多原料药的生产过程需要用纯化水或注射用水做溶剂或载体;制药用水还是药品生产过程中容器、设备最常用、最经济的清洗剂。

1.2 水系统最容易受到污染

由于水的极性和氢键, 使其具有独特的化学特性。水能够溶解, 吸附、吸收或分散很多种不同的化合物。这些化合物包括本身具有危害性的污染物或者能够与所生产的药物原料发生反应, 并对人体健康造成危害的污染物。实际上, 在水系统运行过程中, 很多原因都可能影响制药用水的质量。比如, 季节的变化会影响原水水质、材料不合格能产生杂质、管道中的死角会产生污染、水泵安装不当会形成气室等。所以, 新版GMP第100条明确规定:“应当对制药用水及原水的水质进行定期监测, 并有相应的记录。”

1.3 水系统的特殊性

制药用水系统的处理工序多、过程复杂, 纯化后的水质受多种因素影响, 极易产生二次污染, 致使制药用水的质量波动。而且, 制药用水系统与药品生产线相对独立, 在质量管理中容易被忽视。

基于以上理由, 世界各国及国际组织的GMP均把制药用水系统作为GMP的一个重要部分, 并做出严格规定。比如, WHO GMP就设有“附录3制药用水”。全文分8大部分, 约12万字, 对制药用水系统做了全面论述, 要求十分具体和明确。表1列出了WHO GMP制药用水的一级目录标题和二级目录标题。表1为WHO GMP附录:“制药用水”目录。

列出此表的目的, 旨在说明GMP对制药用水的要求内容很多, 我国新版GMP在修订过程中吸纳了WHO GMP的原则和相关条款, 所以WHO GMP制药用水专题的内容也值得我国制药企业参考借鉴。

1.4 GMP认证申报材料中对制药用水系统的要求

企业在申请GMP认证时, 需要提交必要的资料。在旧版GMP (1998年修订) 认证申请资料中, 并没有要求提交制药用水的相关资料。2011年实施新版GMP以来, 在GMP认证申请资料中增加了制药用水系统的内容。主要是水系统的简单描述, 包括水系统的工艺流程图、工作原理、设计标准和运行情况等。这种变化表明, 制药用水的重要性越来越受到国家药品监督管理部门及行业的重视。

2 新版GMP对制药用水有三个层次的要求

我国新版GMP在第五章设备中单列了“第六节制药用水”共6个条款, 368字。如果仅以这6个条款看新版GMP对制药用水系统的要求, 会觉得条款少、内容简单。笔者认为, 这与我国GMP的编写体例有关。我国GMP将制药用水要求写进正文, 因此条款不能太多, 篇幅不能过大, 只能规定一些有针对性的要求, 而对制药用水的基本原则要求则放在GMP各章之中。

新版GMP正文有十四章, 是GMP对药品生产过程中各生产要素 (包括制药用水) 的基本原则要求。比如, 新版GMP第2条规定:“企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素, 包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。”本条款中“所有因素”、“全部活动”旨在提醒企业, 药品质量管理体系除了实施GMP之外, 还有药品研发 (GLP、GCP) 、药品注册、药品营销 (GSP) 、原辅料采购、不良反应监测 (ADR) 等等。

就GMP条款而言, 各章节的内容, 如质量管理、质量控制、人员培训、设备管理、文件管理、确认和验证等内容均涵盖了GMP对制药用水系统的基本要求。将这些要求称作第一个层次:基本要求;第二个层次是指“第六节制药用水” (6个条款) , 这些要求是在第一个层次前提下, 专门针对制药用水提出的一些具体要求;第三个层次是在附录中, 针对药品剂型提出的制药用水特殊要求。三个层次互相关联, 依次展开, 缺一不可。

表2为新版GMP对制药用水系统的要求。

3 建立制药用水系统的质量管理体系

新版GMP将质量管理体系的理念引入其中, 是一个新的突破。质量管理体系是指企业内部建立的、为保证产品质量或质量目标所必需的、系统的质量活动。它根据企业特点选用若干体系要素加以组合, 加强从设计研制、生产、检验、销售、使用全过程的质量管理活动, 并予以制度化、标准化, 成为企业内部质量工作的要求和活动程序。在现代企业管理中, 质量管理体系的标准是ISO9001:2008, 是企业普遍采用的质量管理体系。

新版GMP第3条指出:“本规范作为质量管理体系的一部分, 是药品生产管理和质量控制的基本要求, 旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险, 确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。”它的深刻内涵有三点, 第一, GMP只是质量管理体系中的一环, 而不是全部;第二, GMP是“药品生产环节中”质量管理和质量控制的基本要求;第三, 实施GMP的目的是预防药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险, 确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

按照ISO9001质量管理体系的理念, 首先, 我们应当将制药用水系统视为GMP的一个子系统, 它是GMP质量管理体系的一部分;其次, 应当扩大视野, 对于凡是能够影响水质质量的所有因素, 全部活动都纳入水系统质量管理体系中来。比如, 水系统的设计单位、设备的供应商、水生产部门、水使用部门、质量检验部门、工程管理部门等都与制药用水的质量息息相关。既然水系统质量管理体系包含很多单位或部门, 那么, 谁是执行水系统质量管理的主体呢?笔者认为, 不能笼统地说是水系统的使用方, 也不能简单地说是制水车间。而应当分阶段落实质量责任。

图1给出了制药用水系统质量管理体系的一些主要环节。从图1可以看出:第一步, 要确定产品所需工艺用水标准、源水的水质状况及水处理系统的关键参数;第二步, 要选择预处理、终处理、贮存分配及清洁消毒要求;第三步, 要求确立设计参数、选择设备及其技术规格要求。以上三步属于设计阶段质量管理内容, 本着质量源于设计的理念, 这三步执行质量管理的主体应以水系统制造商为主, 使用方的任务以提供用户需求 (URS) 为主;第四步, 以设计单位、建设施工单位及企业的工程部门为主体, 对质量管理担负主要责任;第五步, 水系统车间验收、设备试车、并进行前验证, 本阶段以工程部门、制水车间、质量检测、设备供应商共同负责;第六步, 水系统的运行、维护和使用, 本阶段以制水车间、质量管理部门为主要责任部门。

水系统的最终目的, 是能够持续稳定地生产出符合预定用途的制药用水, 制水生产过程的各种数据及发现的问题可以作为信息反馈为系统的改造或再设计提供依据。

鉴于此, 对水系统的使用方来讲, 加强对水系统设计及设备制造商的审计显得尤为重要, 重点调查和审计其资质、技术水平、设备加工能力、所用材质规格、仪表配套、人员培训、产品信誉等, 决不能盲目追求低价格。而且要用合同的方式, 明确供应方的售后服务及相关责任。

4 确定制药用水的用途和质量标准

新版GMP第九十六条“制药用水应当适合其用途, 并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。”

根据药品的种类和用途, 选择不同洁净级别的制药用水。比如:无菌药品应选择注射用水;口服药品可选择纯化水;中药材的清洗可选择饮用水等。

世界各国对每种制药用水都有其严格的标准。我国的制药用水标准近年来有很大的提高, 其中饮用水和无菌制药用水的标准已基本与国际标准接轨, 目前纯化水的标准和国际标准仍有一定差距, 主要表现在水的电导率指标以及总有机碳 (TOC) 的非强制性要求 (如表3) 。

注:如果企业生产的药品出口至欧洲或美国, 则制药用水的标准应符合进口国药典的要求。

电导率代表水中无机离子的总量, 方法精确、简单, 数值可随温度和p H变化, 可以替代氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳等5项检测, 能在线测量, 随时监测水处理系统的工作情况。

TOC代表水中有机污染物的总量, 该法是一种半定量分析方法, 由于能在线检测, 因此可以避免离线检测产生的各种人为或环境的干扰因素。TOC方法的原理是将有机污染物氧化成碳酸, 从而改变水的电导率, 再将其转换成总有机碳数据, TOC低, 说明水系统中有机物、微生物及细菌内毒素的污染程度低。

一些有实力的企业往往在国家标准的基础上制订更加严格的企业标准, 这样可以使企业及早发现水系统运行的趋势问题, 当水质刚刚出现了不合乎企业标准时, 马上采取措施解决问题。由于企业标准高于国家标准, 所以水质仍在国家标准范围之内, 不至于造成所生产的药品质量不合格, 避免了药品报废的经济损失。当然, 水的质量和成本是直接相关的, 企业需要在质量和成本之间寻找平衡点。但是, 必须首先满足制药用水要“适合预定的用途”的规定。

另外, 需要注意的是, 我国饮用水标准GB5749-2006已于2012年7月1日正式实施, 对于直接使用饮用水的制药企业应当加以关注。

5 制药用水系统的工艺流程

制药用水系统的结构没有统一的固定模式。笼统的说, 分为制造和贮存、配送两大部分。每一部分有若干个单元, 每个单元由一些相关设备和管道组成。将这些设备和管道连接起来, 就是水系统的工艺流程, 典型的纯化水工艺流程如图2所示。

从该流程图可以看出, 纯化水的制备部分由预处理单元 (机械过滤、活性碳过滤、加药装置、精滤器) 、终处理单元 (二级反渗透、电除盐装置) 组成;贮存配送部分由贮存单元 (纯水箱、循环管路、巴氏灭菌器、纯水泵) 、配送水单元 (紫外灯、输送管路、用水点) 组成。此外, 水系统中还包括各种监测仪、记录仪表及辅助配套装置。

在纯化水的制备过程中, 目前广泛使用反渗透加电去离子技术 (RO+EDI) , 如果源水水质较差, 也可使用二级反渗透加电去离子技术 (RO+RO+EDI) 。

电去离子, 即EDI (electrodeionization) 技术是在直流电场的作用下, 借助离子交换树脂的离子交换作用以及阴阳离子交换膜对阴、阳离子的选择性透过作用, 实现离子定向迁移, 达到对水的深度除盐目的。由于离子交换、离子迁移及离子交换树脂的电再生相伴发生, 可以实现连续不断地制取高质量的制药用水。通过EDI能够获得高达18 MΩ·cm的纯化水。EDI原理如图3所示。

EDI接在RO之后, 二者具有优势互补的效果。RO对2价以上的离子, 如Ca2+、Mg2+等具有很高的脱盐率, 因而可有效降低原水硬度, 有利于EDI膜堆长期稳定运行。同时, 有利于EDI淡室水的解离, 产生足够的H+和OH-, 从而实现对离子交换树脂的电化学再生, 使相当一部分树脂处在交换-再生的平衡状态, 不必用酸、碱对树脂进行化学再生, 减轻了环保方面的压力, 且离子交换树脂用量仅相当于传统工艺的5%。

另外, EDI电流密度的增加以及淡室中树脂表面水解离不断产生的H+和OH-, 可使淡室水的局部p H值发生变化, 形成不利于细菌生长的环境条件。由于阴离子交换树脂表面带正电荷, 而细菌, 尤其是对制药用水影响较大的革兰氏阴性菌往往带负电荷, 容易被吸附到阴离子交换树脂表面, 处于水解离最活跃的部位。这使得细菌的生长受到抑制甚至被杀灭, 大大减轻了EDI所制得的水受细菌内毒素污染的程度, 成为EDI技术优于传统工艺的一大特点。

纯化水制备工艺中两种主要方法 (RO+RO工艺与RO+EDI工艺) 具体比较如表4所示。

注射用水的工艺流程主要有纯化水储罐、多效蒸馏水机、注射用水储罐、及注射用水配送系统组成。工艺流程图如图4所示。

6 严格控制污染是水系统质量管理的核心

控制污染始终是水系统生产质量管理的核心任务, 制药用水系统的污染类型主要是杂质和微生物两大类。杂质是指微粒、铁锈、无机盐、气体及有机物等;微生物是指各种细菌及热原等。污染物的来源, 有外源性和内源性两种。

6.1 水系统外源性污染途径

(1) 进料水的污染。革兰氏阴性菌在低营养条件下易形成生物膜;

(2) 纯化水的进水 (饮用水) 水质随季节及水源污染程度变化;

(3) 系统的排气口、排水口与外界接触所引起的污染, 例如贮罐的排气口无呼吸过滤器保护;

(4) 注射用水从被污染的出口倒流;

(5) 由于设备泄漏、外部不洁, 冷却水对制水系统形成交叉污染等;

(6) 由于更换活性炭过滤器和离子交换器中的活性炭和去离子树脂时, 细炭粒和树脂残片带来的污染。

6.2 内源性污染途径

(1) 水系统运行过程中所致的污染, 革兰氏阴性菌细胞壁外膜分泌的脂多糖, 成为内毒素的发源地;

(2) 纯化水系统的微生物污染有可能导致注射用水细菌内毒素的增加, 使其水质波动;

(3) 蒸馏水机选型不当、产品有质量问题或是操作不当, 热原会被未汽化的水滴带入注射用水中;

(4) 最主要的内源性污染因素是水处理单元设备、贮存与分配系统的设计、安装不当, 产生有利于微生物生存、繁殖的生物膜。

6.3 预防水系统污染的措施

新版GMP的第98条规定:“纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀;储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器;管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第99条规定:“纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环, 注射用水可采用70℃以上保温循环。”这些规定是GMP为预防水系统污染提出的一些具体要求。

以注射用水系统为例, 操作上可采取以下措施:

(1) 在贮罐内顶部设置在线清洗喷淋球, 喷淋水应能覆盖全部水面上的罐顶部分, 不留死角;

(2) 注射用水系统循环水泵采用卫生级泵, 且采用其本身输送的介质进行密封;

(3) 配水管道应采用316L不锈钢材料;

(4) 管道的连接以轨道自动惰性气体保护焊接为主, 加上卫生卡箍连接为辅的连接体系;

(5) 管道中使用的阀门采用不锈钢隔膜阀;

(6) 系统设置双管板热交换器, 严格控制流动与贮存水的水温;

(7) 系统中设置较多取样点, 方便系统验证和日常监控等。

6.4 预防和清除热原污染

热原 (Pyrogens) 是微生物产生的内毒素, 存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。内毒素的主要成分是脂多糖, 具有特别强的热原活性。含有热原的输液注入人体30 min后就会使人体发冷、寒颤、体温升高、身痛、出汗、恶心、呕吐等, 有时体温可升至40℃, 严重时可出现昏迷、虚脱, 甚至危及生命。所以, 药典对注射用水中热原的含量有严格规定 (内毒素<0.25 EU/m L) 。新版GMP附录无菌药品第50条规定:“必要时应定期监测制药用水的细菌内毒素, 保存监测结果及采取纠偏措施的相关记录。”

6.4.1 热原的来源

热原的产生首先是水中存在细菌, 特别是革兰氏阴性菌;其次, 自由游动的水生细菌利用粘聚糖在表面聚集繁殖;随着水的流动, 复杂的生物群落在形成过程中又不断的脱落微生物群落;导致水中的微生物产生脂多糖, 形成内毒素。

注:1.自由游动的水生细菌利用粘聚糖在表面聚集繁2.复杂的生物群落在形成过程中脱落微生物群落

6.4.2 热原的性质

清除热原具有一定的难度, 这是因为热原具有一些特殊的性质。

(1) 耐热性:热原在100℃不会发生分解, 在180℃3~4 h, 250℃30~45 min或650℃1 min可使热原彻底破坏。在通常注射用水的灭菌条件下, 往往不足以使热原破坏;

(2) 滤过性:热原体积小, 直径约在1~5 nm, 一般滤器均不能截留;

(3) 水溶性:热原能溶于水, 只要一处污染, 便能很快扩散至整个注射用水系统;

(4) 不挥发性。

6.4.3 预防和清除热原

根据热原的特性, 在注射用水中若要确保不被热原污染, 主要有4个途径:

(1) 控制前期水系统的微生物。在预处理阶段就将水中的微生物控制到较低水平。比如, 饮用水中的微生物<100 CFU/m L, 并不得检出革兰氏阴性菌;纯化水要符合药典的要求 (TOC<0.5 mg/L, 微生物<100CFU/m L) 。

(2) 采用多效蒸馏水机制备注射用水。多效蒸馏水机是目前制备注射用水最有效, 也是最可靠的设备, 它的每一效都能对纯蒸汽和水滴进行有效分离, 其关键部件为三效分离器, 三效分离如图6。通过多次分离后, 原水中细菌内毒素可以下降2.53个对数单位, 内毒素<0.125 EU/m L, 微生物<1 CFU/100m L, 远远低于药典标准。

(3) 防止生产出来的合格注射用水被再度污染。新版GMP规定“注射用水储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器”;“注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。注射用水可采用70℃以上保温循环”等等。

(4) 定期对纯化水和注射用水储罐、配水系统进行消毒灭菌。

使用过度杀灭的纯蒸汽灭菌或过热水灭菌, 灭菌等效时间应F0>12, 无菌保证度为百万分之一。纯蒸汽主要考虑其饱和度, 温度:121℃;压力:0.2 MPa;过热水灭菌, 是将注射用水的温度提高至121℃, 用于设备管道系统灭菌。

另一种比较理想的方法是臭氧 (O3) 灭菌。臭氧是一种化学强氧化剂, 0.1~0.2 ppm即可有效杀死细菌、病毒、孢子、真菌, 并可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧灭活病毒机理是:首先作用于细胞膜, 使膜构成成份受损伤而导致新陈代谢障碍, 臭氧继续渗透穿透膜并破坏膜内脂蛋白和脂多糖, 改变细胞的通透性, 通过氧化作用破坏其核糖核酸RNA或脱氧核糖核酸DNA物质, 从而导致细胞溶解、死亡。水中的臭氧经过紫外灯照射后被去除, 不留任何残留物, 被称为绿色消毒剂。臭氧的生成方法有3种 (高压放电法、PEM低压电解法、紫外照射法) , 以PEM低压电解法最适合制药用水系统的灭菌, 它可以密闭、连续消毒, 气体不外泄, 对操作者身体没有不良影响。在注射用水系统使用臭氧灭菌后, 要通过二次紫外灯照射破坏残留的臭氧, 用水点前的臭氧浓度应小于5 ppb (十亿分之五) 。

7 水系统的质量风险管理

质量风险管理是新版GMP最大亮点之一, 在GMP第二章中单列了第四节风险管理。GMP第13条指出:“质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式, 对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。”GMP第六节制药用水的所有6个条款都可以看作是对水系统质量风险的防范措施。这些条款包括设计、安装、运行和维护全过程;也包括制药用水的制备、贮存和分配各个阶段;同时还涵盖硬件和软件管理全部内容。

7.1 质量风险管理程序

质量风险管理的程序 (如图7) 大致分为风险评估、风险控制、风险审核、风险沟通4个步骤。当然, 在风险

管理过程中, 还要选择适当的风险管理工具, 这方面可以参考ICH (人用药品注册技术要求国际协调会) 发布的《Q9:质量风险管理》一书。

在水系统的质量风险管理过程中, 要注意完善对变更控制、偏差处理、纠正和预防措施的程序。一旦程序确定, 必须按照程序执行, 不可随意而为。GMP第四章第六节第101条就明确规定“……发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。”

7.2 制药用水系统常见问题和风险

在制药用水系统的各个阶段都可能出现问题和风险, 特别是在制药用水系统的设计阶段, 如果设计质量先天不足, 存在风险, 后面的各个阶段都不会顺利。人们常说“质量源于设计”就是这个道理。

7.3 设立警械限度和行动限度

根据验证数据设置制药用水系统的警戒限度和行动限度是风险控制的重要措施。

警械限度和行动限度 (如图8) 设定的原则是:警戒限度<行动限度<法定值;具体数值需通过水系统验证, 由企业质量管理部门确定。比如, 某企业注射用水的电导率指标设定为:警戒限度0.6μs/cm, 25℃;行动限度1.0μs/cm, 25℃;药典标准为<1.3μs/cm, 25℃。

在日常监控中, 如果水质指标连续3次超过警械限度值, 就应当及时对系统进行评估、分析和检查, 并采取必要的纠偏措施。

8 结语

学习新版GMP的基本原则及各章节的主要内容, 可以使我们从整体上全面的了解新版GMP对制药用水系统的要求。新版GMP有关制药用水的条款虽然不多, 也比较原则, 但包含的内容很丰富。重要的是应当细化这些要求, 并且落实到制药用水系统的设计、建设、安装、运行、使用及日常维护、监测的实际操作中。特别要重视水系统的质量管理体系的建设及质量风险的控制。

本文就新版GMP对制药用水系统的要求所作的部分解读, 实际上制药用水的内容还远不止如此, 比如本文没有涉及的制药用水系统的验证就很重要, 同样应当给予足够的重视。

参考文献

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[8]王树民等.制药企业水系统存在问题分析[J].机电信息·中国制药装备, 2011 (4) , 9

制药企业GMP质量管理浅见 篇9

换热设备是制药工业生产中的重要设备, 其设备投资约占整体投资的20%～40%, 能源消耗约占整个企业的1/3以上, 理性、专业选择最佳运行的换热设备有利于减少投资成本、降低运行费用、提高工作效率。

新版GMP即将发布, 其最大的变化就是新增了设备验证这一章, 即主要是针对厂房、设施、设备、产品4方面的验证。

目前, 企业选择适合自己的换热设备时尚存在诸多问题, 致使大大增加采购成本, 甚至存在潜在的质量风险。如技改项目中工艺参数落实不详尽、不准确, 致使选择换热设备时选型不准确, 要么富余量大, 要么满足不了工艺条件;再就是不清楚选择哪种换热设备结构形式最合适, 尤其是无菌车间选择卫生级换热设备, 这不仅仅是GMP的认证要点, 更是保证企业系统安全运行, 降低运行、维护成本的重要环节。

未来的制药设备选择一定是理性的、专业的、细分的。没有一种设备是通用的, 换热设备也是如此, 理性地选择专业设计的、最适合的换热设备去满足不同工艺条件才是最佳的解决方案。如何选择适合的换热设备呢?需要更专业选型与科学计算。理性选择可以确保顺利而又经济地通过设计确认、安装确认、运行确认和性能确认4方面的设备验证。

2 制药工业换热设备的选择原则

选择换热设备的6个原则:充分沟通、科学选型、确保安全、满足工艺条件、节能降耗、选择专业设备供货商。

本文将对其中几个选择原则展开讨论。

2.1 充分沟通

一个更安全、更可行的设计方案首先建立在充分沟通的基础上, 相关参数落实越详尽所设计的方案与设备选型就会越加准确, 越能够满足工艺安全运行要求。设计人员最好与甲方单位及设计单位均保持随时沟通, 确保参数准确。

例如一个冷凝系统, 应确定是新建系统还是技改系统, 是精馏塔回流还是反应釜蒸馏, 被冷凝的物料是什么, 物性参数如何, 是否有腐蚀, 考虑多大的富余量, 如果是技改项目应充分明确改造的原因、目的以及相关运行数据等。

2.2 科学选型

制药换热设备的专业选型包括结构形式选择和选型计算两部分。

2.2.1 结构形式选择

换热设备常用的结构有以下几种形式:

(1) 列管式 (如图1) , 这是换热设备应用最为广泛的一种, 适合于加热、冷凝等多种工况, 多应用在蒸馏回流、料液干燥、汽水换热等工艺点, 选择此类设备的关键是换热效率、体积及安装维护成本计算。

(2) 板式换热器, 对称流设计, 较适合大流量小温差的水水换热工况。

(3) 螺旋螺纹管换热器 (如图2) 是新型列管式换热器, 其属非对称流设计, 换热管束经螺旋螺纹反向缠绕后, 换热管的长度达到了壳体长度的4～6倍, 换热管的管壁只有0.6 mm。此种结构的特点:提高传热膜系数, 强化湍流、换热充分、冷凝彻底, 单位面积的换热效率将大大提高。适合于有相变高温高压蒸汽系统、蒸馏回流系统、节能改造系统等。

(4) 卫生级双管板换热器 (如图3) 适合主管路注用水的保温循环, 取水点的冷却及各类洁净物料的加热、冷却工艺。

在FDA检查人员技术指南《热交换器防止污染指南》中讨论了热交换器的设计以及由此带来的潜在问题, 指南指出有两种方法可以阻止渗透带来的污染。一种是仪表持续地监控压差确保在洁净流这边始终保持更高的压力, 另一种方法就是利用双管板的热交换器。

除了双管板结构形式, 在最低点排空、材质 (316L) 、表面粗糙度、设计流速、验证文件等方面均提出相关要求。这也是FDA、cGMP认证审查中的重要环节。选择此类设备的关键是是否符合认证要求、是否能满足换热要求、是否能安全运行、是否符合CIP/SIP。

(5) 此外还有螺旋板式、浮头式、板壳式等结构形式。

2.2.2 选型计算

任何一种结构形式均有其最适合的工况, 因为结构形式、材质、壁厚等在不同换热工况下导热系数取值也不同, 使得换热设备的选型差距较大, 例如螺旋螺纹缠绕结构的换热器, 在汽水换热工况下最高能达到14 000 W/ (m2·℃) , 单位面积能达到传统换热设备的3～7倍, 体积却是传统的1/5～1/10。换热器计算可参考图4。

冷凝工艺中:潜热 (Q=Mq) +显热 (Q=CMΔt)

冷却工艺中:显热 (Q=CMΔt)

式中Q———传热热量;

k———导热系数;

A———传热面积;

Δt———传热温差。

选型计算中还应充分考虑系统运行环境、材质、温度、压力、压降、流速、换热系数取值等条件, 所以一份专业的换热选型方案是结构形式选择与选型计算的最佳优化组合结果。

2.3 节能降耗

科研创新与节能降耗将是未来企业核心竞争力的重要考核依据, 选择新工艺、新设备是企业创新发展、节能降耗的永恒动力。根据国家“十一五”规划及医药行业提出的“十一五”发展规划, 将在原料药领域, 通过工艺和技术设备创新实现20个市场增长点。结合“节能降耗”选用节能型冷凝器是原料药生产工艺革新的一项重要内容。节能降耗将不再是口号, 而是切实行动。

2.4 选择专业设备供货商

未来中国换热设备行业也将一定是由“大而广”向“专而深”发展, 换热设备选择将不仅仅是设备的选择, 而是系统解决方案的提供。专业、专注、专心的设备供应商, 才能提供更加科学、专业、理性的换热系统解决方案。

3 应用实例

根据螺旋螺纹管换热器的特点和在新建医药中间体企业的应用, 从而分析此类设备理性采购的重要性。

自从螺旋螺纹管换热器在精细化工、医药领域广泛应用以来, 因其独特的螺旋缠绕结构使其在新建医药中间体生产工艺溶剂回收工艺中体现出以下优势: (1) 冷凝器高效、节能、降耗; (2) 全不锈钢焊接结构, 耐高温、高压、设计寿命长达40年; (3) 结构紧凑、体积小、重量轻、安装维护方便; (4) 进口产品, 运行噪音低, 换热充分。

现以螺旋螺纹管换热器在山东某药业应用实例, 论证此类换热器结构形式选择、选型计算、方案优化、节能降耗等理性选择。

按照原设计为4种物料的塔顶冷凝回流, 根据医药设计院的原始设计, 冷凝换热量合计为10 874 kW, 需要换热面积总计1 058.7 m2, 设备占地面积为800 m2。

经充分沟通、科学选型优化方案如下:选用螺旋螺纹管换热器进行设计, 在保证工艺需求的前提下, 取得较高的经济效益: (1) 换热面积大大降低, 换热面积为297.7 m2, 是原设计的1/3左右, 大大节约了设备投资; (2) 占地面积减少, 占地面积不足400 m2, 可以减少约400 m2的基建费用; (3) 体积小, 安装方便, 安装费用降低30%; (4) 设备安装方便, 缩短了50%安装工期。

综上所述, 螺旋螺纹管冷凝器性价比高, 在医药中间体生产中物料的冷凝回流应用有很大优势。以上优势是换热器结构本身体现的特点, 其实际应用的效果:冷凝效果好, 充分体现了螺旋缠绕换热管的高技术优势;冷凝速度快 (原5 000 L的反应釜6 h一个生产流程, 采用此类冷凝器只需要4 h) , 大大提高了生产效率;因螺旋螺纹管换热器全焊接耐高压的特点, 大大减少了设备的检修费用和工时, 又是医药中间体企业节能降耗的具体应用。

随着节能减排工作的深入, 目前像华药集团、齐鲁制药、浙江东邦药业公司、浙江昂利康制药、潍坊特化、鲁抗集团、西南制药、石药集团、瑞阳制药、齐都制药、江苏万邦、无锡制药七厂等多家企业都选用此类新型冷凝器, 且均在节能减排方面发挥了积极作用。

螺旋螺纹管冷凝器实际应用情况如图5所示。

结合新型节能换热器的结构特点和市场的认知, 相信会在新建医药中间体企业的建设中得到广泛应用, 体现最佳的性能价格比, 创造更高的社会效益及经济利益。

4 结语

新版cGMP即将颁布与实施, 众多药品生产企业面临工艺革新、技术改造、换热设备技改, 尤其是符合FDA、cGMP认证要求的卫生级换热设备选择与技术改造。笔者认为, 科学、专业、创新的设备选择才是理性的、负责任的。

专业成就高度, 创新成就未来!用户的安全、高效运行是检验设备的重要标准, 理性选择才是创新发展的催化剂, 新版GMP下制药工业换热设备需要专业的选择。

参考文献

[1]化工容器及设备简明设计手册.北京:化学工业出版社, 2002

[2]SECESPOL冷凝器设计手册, 山东精细化工设计手册

[3]王守业.SECESPOL换热器在新建医药中间体企业安装优势.全国医药中间体研发进展及市场前景研讨会论文集, 2008