中药及天然药物的研发

中药及天然药物的研发（精选7篇）

中药及天然药物的研发 篇1

按照WHO国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应(简称ADR)系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时，因药物本身的作用或药物间相互作用而产生或出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。临床上几乎所有的药物都可引起不良反应，只是反应的程度和发生率不同。随着药品种类日益增多，药物不良反应的发生率也在逐年增加。

中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成液体的灭菌粉末供注入体内的制剂。中药注射剂通过血管给药方式大大提高了中药对人体药物的有效供给和生物利用率，提高了功效。目前在心血管系统，抗肿瘤，抗细菌抗病毒感染等方面有明显长处[1]。中药注射剂应用于临床具有显而易见的效果，但也存在药物不良反应，而且死亡案例也常见报道。因此应高度重视并加强中药注射剂的药物不良反应监测工作，提高中药注射剂使用的安全性。我们在临床实际用药过程中，对此进行了回顾性分析，现总结如下。

中药及天然药物的研发 篇2

1 海洋药物研究现状

海洋生物资源是一个巨大潜在的未来新药来源的宝库已成为一种共识, 截至2008年, 中国近海已记录的海洋药物及已进行现代化药理学、化学研究的潜在药物资源已达684味, 其中动物药468味, 植物药205味, 矿物药11味;涉及海洋药用动植物1 667种 (动物1 395种, 植物272种) , 另有矿物质18种[1]。而海洋微生物由于存在于高盐、高压、低温、低或无光照特征等特殊海洋环境中, 其丰富多样的次级代谢产物显示了巨大的药用开发潜力, 将是未来海洋药物研究的新资源领域, 更是海洋药物的工业化可持续性发展的新途径。

1.1 国外海洋药物研究现状

近年来国外出现大量涉及药物、功能食品、生物工具药方面的天然产物专利产品。海洋活性物质的药理活性作用主要包括中枢神经作用、抗肿瘤作用、抗菌抗病毒作用、心脑血管系统作用、抗炎、镇痛、抗氧化、降血糖等, 许多化合物具有新药开发潜力。国际上已经投入应用的海洋药物有头孢菌素、阿糖腺苷等。1945年首次从海洋污泥中分离到顶头孢霉菌, 从中发现了头孢菌素, 以后发展为系列头孢类抗生素。以海洋天然产物为原型发展形成的最早的海洋药物之一———阿糖腺苷, 也是海洋天然产物化学最早的探索性研究成功实例, 临床用于孢疹角膜炎、脑炎和慢性乙肝等, 以此为先导结构, 后续研发了重要的抗HIV药物。

已有多种海洋药物即将或已经上市, 开发成功的芋螺毒素镇痛药物 (Ziconotide) , 被认为是第一个真正的海洋药物, 前体化合物是芋螺的肽类毒素ω-conotoxin, 2004年获得美国FDA证书上市, 目前已经可以通过合成获得药源[2]。还有最可能成为临床海洋抗癌物ET-743 (Ecteinascidin-743生物材料中含量仅为0.0001%) 是从加勒比海被囊类动物海鞘Ecteinascidia turbinate中提取的一种四氢异喹啉类化合物, 此化合物通过与DNA烷基化合从而影响肿瘤增殖细胞DNA的转录, 目前ET-743可以通过海洋细菌Pseudomonas fluorescens发酵产物Cyanosafractin B半合成制得, 由欧盟委员会批准西班牙Zeltia生物制药集团下属Pharma Mar S.A公司销售的治癌新药Yondelis (活性物质ET-743) 在2001年批准为罕见病药物使用, 2007年正式批准上市, 专用于晚期软组织肉瘤及卵巢癌[3,4]。E7389 (Eribulin mesylate) 是一类从海洋生物海绵Halichondriaokadai提取的大环内酯类化合物软海绵素B的衍生物, 2010年由FDA批准用于治疗晚期乳腺癌。研究表明:SGN-35 (Brentuximab vedotin) 是一种与CD30分子共轭的抗体药物, 对于多次反复治疗的复发及难治性霍奇金淋巴瘤具有令人鼓舞的疗效, 况且用药不良反应可以处理, 目前已进入Ⅲ期临床, Seattle Genetics公司已在2011年向FDA提出许可申请[5]。

在海洋药物研究中, 抗肿瘤药物多年来一直是大家关注的焦点, 目前已有多个抗肿瘤药物进入Ⅰ、Ⅱ期临床。Monodictysins A-C、Monodictyxanthone和Monodictyphenone是从西班牙Tenerife海洋绿藻内部组织分离的真菌Monodictys putredinis的代谢产物中提取到的活性物质, 这些化合物有预防癌症的潜力[6]。日本岩崎成夫以稻瘟霉的分生孢子或菌丝形态生长异常为指标, 成功地筛选出了多个具有抗肿瘤、抗真菌活性的化合物, 其中rhizobiocin已被成功地开发成为抗肿瘤、抗真菌新药[7]。从海洋苔藓虫Bugula neritina中分离得到的苔藓虫素 (bryostatin1) 对白血病、乳腺癌、皮肤癌、肺癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌及淋巴癌皆有明显的疗效, 最近由美国FDA批准的Ⅱ期临床试验结果显示, 本品与紫杉醇联用治疗晚期食道癌具一定的协同作用, 而与顺铂联用治疗复发性子宫颈癌则未产生明显的临床疗效, 且迄今的观察显示它可能出现副作用, 如肌痛及依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂。进入Ⅰ期临床研究的海洋抗癌药物还有从海绵Agelas mauritianus提取的KRN7000 (α-Galcer) , 海绵Discodermia dissolute提取的Discodermolide, 海蛤蝓Elysia rufescens提取的Kahalalide F, 海兔Dolabella auricularia提取的ILX651 (Tasidotin) , 从Pseudoaxyssa cantharella提取的Girolline, 来自栖息海底沉积物中放线菌代谢物NPI-0052 (Salinosporamide A) , 可通过合成的海绵Hemiasterella minor提取类似物E7974 (Hemiasterlin) , SGN-75。进入Ⅱ期临床的有海兔Dolabella auricularia提取的Dolastatin-10、LU103793 (Cemadotin-HCl) 和Cemadotin, 膜海鞘Trididemmum Solidum提取的DidemninB, 地中海海鞘Aplidium albicans提取的Aplidine, 白斑角鲨Squalus acanthias提取Squalamine lactate, 另外还有GTS-21 (DMXBA) 、NPI2358 (Plinabulin) 、Plitidepsin、Elisidepsin、PM00104、CDX-011 (Glembatumumab vedotin) 、Pseudoperosins已进入Ⅱ期临床[8,9,10,11,12,13]。

在抗菌抗病毒方面, 海洋药物也突显了其巨大的潜力, 美国国立癌症研究所 (NCI) 从一种海洋蓝细菌 (Nostoc ellipsosporum) 中分离到一个有101个氨基酸组成的HIV蛋白cyanovirin-N (CV-N) , 可以阻断病毒对宿主细胞的黏附和入侵, 目前已进入临床研究。经SPF分离得到的太平洋履螺 (Calyptraeidae) 、北蛾螺 (Buccinidae) 、牡蛎 (Ostreidae) 、菲律宾蛤仔 (Veneridae) 和欧洲鸟尾蛤 (Cardiidae) 盐酸提取物对HSV-Ⅰ亦表现出显著的抑制作用[14]。Maier等从海参Staurocucumis liouvillei中分离得到的化合物liouvillosides 108~111硫酸糖苷, 在浓度10μg/mL时可以强烈的抑制HSV-1[15]。Rowley等[16]从加勒比海海草Thalassia testudinum中分离到了黄酮类糖苷成分Thalassiolins102~104, 都表现出对HIV整合酶的抑制活性。Rechter最近报道了钝顶螺旋藻多糖不同组分均显示良好的抗病毒作用, 其对巨细胞病毒, HSV-1, HSV-6及HIV-1型的抑制作用较强[17]。Pereira等从巴西海藻 (ictyota menstrualis) 的二氯甲烷/甲醇提取物种分离得到两个二萜类化合物, 可以有效地抑制HIV-1的转录, 影响病毒的复制[18]。

1.2 国内海洋药物研究进展

我国的海洋生物资源开发与利用呈现出产业化、规模化、高效化的发展特征, 既在客观层面上拓展, 又朝微观上深化, 催化拉长了产业链条, 已成为国际海洋生物技术领域一支重要的研究力量, 取得了一批重要的基础研究成果和应用研究成果。

我国成功研制的高纯氨基葡萄糖硫酸盐、海藻纤维、用于生产洗涤剂的海洋生物碱性蛋白酶等均已达到国际先进或国际领先水平, 并展现出强劲的发展势头。由国家海洋局第三海洋研究所研制开发的高纯葡糖胺硫酸盐“蓝湾氨糖”, 实施成果转化3年余, 现除西藏外, 全国主要各省、市、自治区均上市, 2009年10月获国家体育总局授权, 作为国家排球队运动员骨关节保护指定品牌产品。中国海洋大学研制开发的国家一类新药D-聚甘酯 (D-polymannuronicate, DPS) , 是目前比较理想的治疗急性脑缺血性疾病的药物, 现已进入Ⅱ期临床[19], 相信将在不久投入临床, 并发挥重要作用。具有自主知识产权的Ⅰ类新药916是以海洋甲壳质为原料经定位分子修饰而获得的一种海洋多糖类药物, 临床前药效学试验已证明916可明显降低血清总胆固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇, 可用于防治AS形成, 减少心、脑血管疾病的发生, 目前已完成了Ⅰ期和Ⅱ期临床研究试验工作[20]。

此外, 尚有多个一类新药产品进入临床研究, 如新型抗艾滋病海洋药物聚甘古酯“911”、刺参多糖钾注射液和一类戒毒新药河豚毒素“501”等, 国家二类新药治疗肾衰药物“肾海康”、抗肿瘤药物“海生素”等[21]。其中, 一类戒毒新药“501”已进入Ⅰ期临床研究后期, 在世界范围内有望成为第一个上市的海洋类戒毒药物。而处在Ⅰ期临床的“971”有望成为具有国际影响力的抗老年痴呆创新药物, 已转让给美国的公司, 转让费8 100万美元, 成为我国转让给国外的第一个海洋药物, 也是我国目前转让费最高的海洋药物范例。

目前正在开发的抗肿瘤药物有6-硫酸软骨素, 海洋宝胶囊, 脱溴海兔毒素, 海鞘素A、B、C, 扭曲肉芝酯, 海王金牡蛎、909胶囊、长刺海星苷、大田软海绵酸制剂和膜海鞘素等药物。

在开发海洋抗病毒、抗菌及抗炎药物方面也取得较显著成就, 从海洋足虫 (Chaetopterus variopedatus) 提取的分子量30KDa半乳糖凝集素 (β-galactose-specific lectin) , 能阻断感染HIV细胞间的融合过程, 抑制HIV-1进入宿主细胞达到抗HIV效果, 可以减少因性交感染HIV的风险[22]。何燕等[23]研究发现南海常见皱瘤海鞘 (Styela plicata) 、冠瘤海鞘 (Styela canopus) 和大洋纵列海鞘 (Symplegma oceania) 醇提取物对体外HepG2 2.215细胞有显著的抗乙肝病毒作用。陈美珍[24]发现龙须菜多糖对抗流感病毒H1-364的作用与其含硫酸基含量有关, 抗病毒能力在一定范围内随硫酸基含量的增加而增加, 当硫酸基含量在13%附近时, 其抗病毒能力最强。玉足海参素渗透剂等海洋抗菌药物, 海参中提取的海参皂苷抗真菌有效率达88%, 是人类历史上从动物界找到的第一种抗真菌皂苷。

我国目前已获批准上市的海洋药物有藻酸双酯钠、甘糖酯、角鲨烯、多烯康和烟酸甘露醇等。

1.3 国内海洋药物基础应用研究

(1) 国内外第一个海洋糖库。以中国工程院院士管华诗教授领衔的科研团队构建了国内外第一个海洋糖库, 内含21个系列, 164个寡糖, 145个糖缀合物, 其中98个为新结构。解决了海洋多糖降解、寡糖分离等研究中的一些关键技术问题, 首次建立了国内较完善的海洋寡糖及其衍生物制备技术体系。寡糖系列制品质量稳定, 单体纯度高, 主要技术参数和质量标准达到国际同类制品的水平, 技术水平达到国际先进水平, 部分制品填补了国内外同类制品的空白, 可为海洋糖类创新药物的研发提供可持续的物质基础和信息。

(2) 海洋药用生物资源库。海洋微生物菌种库、海洋药源生物基因库、海洋天然产物功能性化合物库、海洋活性天然产物国家标准样品库等的建立, 为海洋药物研究提供了基础保障。

(3) 《本草纲目》海洋版———《中华海洋本草》。耗时5年, 总计1 500万字的巨著《中华海洋本草》正式面世, 全书共遴选收录海洋药用生物物种1 479种, 海洋药物613味, 海洋矿物15种。海洋药用生物的指纹图谱21个, 以及25 000个化合物的化学结构图。代表了我国当代海洋药学研究最高和最新的水平, 为未来的海洋生物资源高值开发与海洋药物研发提供了重要的基础资料。

1.4 国内海洋药物产业化发展趋势

在人体健康态和疾病态之间存在一种第三态, 或称诱发态, 一般食品为健康人所摄取, 药物为病人所服用, 保健功能食品为第三态人体设计。药食同源的健康功能食品开发, 成为与海洋创新药物研发并驾齐行的重要内容。2009年国家生物技术发展中心发布的一份报告表明, 我国未来10余年将形成一批海洋药物和保健食品, 并在抗HIV、抗肿瘤和国民保健方面发挥重要作用。

随着海洋生物技术的不断进步, 一批新兴的海洋生物产业已在我国沿海地区聚集发展壮大。我国的海洋生物技术研发已从浅海延伸到深海领域, 海洋创新药物已由技术积累进入产品开发阶段。其研究开发逐步走向规范化, 初步形成了以青岛、上海、厦门、广州为中心的4个海洋生物技术和海洋药物研发区域中心技术集群。逐步形成以市场为导向, 企业为成果转化主体, 高校和科研院所为技术支撑与依托, 其他社会资源为补充的技术创新格局。

2 海洋药物研发存在的问题

我国海洋药物起步较晚, 20世纪90年代之前并未引起各有关方面的足够重视。目前国内有不少单位从事海洋药物的研究和开发, 也取得了一定的成果, 但与发达国家相比差距较大, 更存在着一些亟待解决的问题。

2.1 药源瓶颈

海洋为我们提供了大量具有新药开发潜力的特殊天然产物, 但海洋资源的利用尚存较大局限, 我国对海洋药用生物资源的调查还不完善, 对这些资源的可开发性了解更少。另外, 由于多数活性成分含量低微和生物的不定域性, 一些关键性的技术问题尚未能真正解决, 像生物活性成分的活体提取及高效分离等, 一旦新药应用于临床, 除一些丰富海生资源能满足需求外, 多数将受到资源采集的限制。

近几十年来由于缺乏宏观指导和严格管理, 某些不当的、过度的海洋开发利用行为, 不仅直接破坏了近海生物链, 造成包括许多传统重要海洋药用生物 (如海马、中华鲎等) 在内的海洋药用生物资源濒临枯竭, 而且由于人类活动的强烈干扰, 造成部分海域生态系统和环境严重破坏。最终可能导致经过十多年而研发的海洋新药因药源问题而终结的现象发生。

2.2 海洋生物基础研究不足

海洋生物基础研究是促进海洋药物产业发展的基础与前提, 随着海洋生物技术的不断进步, 一批新兴的海洋生物产业已在我国沿海地区聚集发展壮大。然而, 与国外相比我国海洋生物的化学、生物学、生态学和药理学等多方面的基础理论研究仍十分薄弱, 研究工作的深度与广度与世界先进水平相比存在着明显的差距。目前, 国内的海洋药物研究多停留在初级代谢产物的研发阶段, 对具有特色海洋药物先导化合物报道较少。而对于一些科技发达国家, 他们多注重海洋生物的基础研究, 多学科交叉, 集中研发具有重要生理活性和成药前景的新药先导化合物。因此, 加强海洋生物基础研究已迫在眉睫。

2.3 研发成果转化脱节

我国在海洋生物资源利用技术的成果转化、工程化和产业化研发方面差距较大, 一些极具转化前景的应用性研发技术项目, 虽然具有很好的科研基础, 但由于缺乏必要的工程化研究和中试实验等产业化前期研究而迟迟不能转化。具体原因如下。

(1) 技术成果转化过程中后端的中试研发技术链节点脱节, 无法向企业提供完整成熟的工程化和产业化的工艺技术。大专院校和科研单位在海洋药物的研究方面拥有雄厚的科技开发实力和大量的人才, 但往往对市场的需求不如生产厂家敏感, 使得科学技术未能得到充分的利用、最大限度地转化为生产力。

(2) 海洋生物资源开发中试技术平台建设投入的不足, 严重制约了海洋生物资源开发技术的有效转化。日本海洋生物技术研究院及日本海洋科学和技术中心每年用于海洋药物开发研究的经费约为3亿多美元。欧共体海洋科学技术中心 (MAST) 每年投入4亿多美元作为海洋药物研究与开发资金。而我国每年的海洋药物研发经费严重短缺, 尚不足5 000万元人民币, 尤其缺少现代化仪器设备和实验手段。

(3) 工程技术科技力量的缺乏是海洋生物资源开发产业发展缓慢的关键。我国海洋科技力量虽然具有一定的基础, 但科技人才结构合理性较差, 基础性研究人才比例大, 而工程技术研发和成果转化方面的人才相对缺乏, 直接导致了海洋生物资源开发关键技术储备的不足, 这也是我国海洋生物资源开发利用产业无法迅速发展的主要原因。

3 制约海洋药物研发应对措施

为实现我国以海洋生物资源为依托的海洋生物高新技术产业朝着又好又快的方向发展, 突破制约海洋药物研发“瓶颈”, 应针对药物资源开发和产业化转化进行合理调整。

3.1 海洋药源开发

药源问题一直是海洋药物研究开发最重要的制约因素, 只有开辟新的资源领域或是探求新的方法和技术, 才是解决药源问题的有效途径。

海洋生物占地球生物80%以上, 海洋生物的多样性及其生理活性的特殊性均极大地有别于陆生生物。大量的海洋藻类、浮游生物、深海生物及不计其数的海洋微生物, 均是研制海洋药物的可用资源。海洋还是新种属微生物及其抗菌物质的生存繁衍地。所以国际上许多大药业公司纷纷投巨资建立海洋真菌与细菌实验室, 甚至进行工业化大规模培养。目前Scripps研究所已收集到3 800多种微生物, 从中提取了35 000多种物质, 通过培养条件的优化, 高产率地培养出一批生物活性成分。

海洋活性成分的合成、半合成、化学修饰和生物转化, 是海洋药物产业化发展的一条重要途径。生物系统筛选技术、化学生态学、生物信息学、生物组合化学、基因化学和蛋白质组学、细胞工程、发酵工程或生物反应器等新兴学科、方法和技术, 将是未来相当一段时期海洋药物研发最重要的技术支撑;生物酶工程、柱层析分离技术、膜分离优化集成技术、在线自动检测控制系统技术等现代高新技术将是技术成果转向产业化的重要技术手段。

由于早期对海洋药用资源的重视程度不足, 海洋生物资源的保护与人工繁育工作仅限于高价值的生物种类, 亟须对中国近海药用生物资源进行抢救性保护与研究工作。今后还应对这些生物种群的基因组学进行研究, 构建这些生物的基因库, 同时构建种质库, 挽救并永久保存这些生物的基因和种质, 为后续研究和开发提供长远的资源保障。

3.2 促进研发成果向产业化转化对策探讨

在向海洋要药的潮流中, 大批的研究机构和人员投入到海洋药物的开发研究之中, 但因种种原因, 一大批研究成果却较难转化为实用性产品, 以致形成了海洋药物研究轰轰烈烈, 而海洋药物的生产却冷冷清清, 高效的海洋新药寥寥无几的局面。为使海洋药物产业化的转化与国际接轨, 需从如下方面考虑。

(1) 有效研究平台的建立, 制药企业与科研单位、高校通力合作, 将促进我国海洋药物的科研和临床应用的结合, 推动海洋药物产业化。由于海洋药物的开发涉及养殖技术、捕捞技术、现代生物技术、制药技术等多种学科, 需要各个领域的密切合作, 单靠一个领域的投入, 很难取得可产业化的成果。整合科研力量, 协调好各科研单位的科研资源, 加强企业与科研单位的合作, 建立一个联结多方面科研力量和企业的合作开发平台。

(2) 设立领军人才引进和海洋生物资源高值开发与海洋新药研发和转化专项资金, 注入海洋生物高新技术产业发展的强心剂。对于海洋药物的关键技术攻坚、产品开发和产业化来说, 研发资金一直是掣肘难题。从产业化的角度讲, 药学层面、临床层面、法规批复等, 只要一个链节点出现滞后, 产业化就无从说起。在扩大政府公共投入的基础上, 可吸引社会风险投资, 鼓励设立生物技术产业投资基金, 引导金融机构支持生物产业的发展, 完善信贷担保体系, 支持企业产品研发。同时提升企业自主研发能力, 逐步形成以市场为导向、企业为主体、高校和科研院所为支撑、其他社会资源为补充的技术创新体系。

(3) 建立激励从事应用研究开发科研人员积极性的评价机制。现实中具有应用价值并获得成功转化的科研成果、特别是创新药物的研发, 从实验室的应用基础研究到中试放大直至实现产业化, 不仅形成成果周期较长, 更由于应用技术一定时期的商业性保密导致论文少, 现行科技人员技术晋升重论文的评价机制, 对调动更多科研人员投入国家与地方需求的应用技术领域极为不利, 评价机制亟待改革。

(4) 制定长期的产业、大学、科研机构、政府合作创新的重点战略。通过立法建立有效的产、学、研、官合作机制, 把企业和重大科技需求列入国家和地方的重大科技计划, 有效整合各种创新资源。合理搭配基础研究、应用研究和开发研究, 并使3种类型研究在不同时期有所侧重, 但又紧密结合。

海洋是人类可持续发展的宝贵财富, 蕴含着丰富的海洋生物资源, 是拥有巨大可开发潜力的新兴领域。今后, 开辟新的海洋生物资源高值开发利用途径, 探索新的研究方法和技术, 促进研发成果转化, 大力发展海洋药物的产业化是海洋药物发展的主流趋势。

摘要：21世纪全球正在兴起以开发海洋生物资源为标志的 “蓝色革命”。向海洋索取动物蛋白、功能食品和特殊活性物质, 已成为世界沿海国家海洋开发的一项重要内容。毋庸置疑, 海洋功能性化合物及海洋创新药物的研发无疑是最重要的产业发展方向之一。文章简要介绍了海洋创新药物的研发现状, 并就目前现状探讨发展思路, 为我国海洋药物的产业化开发提供有益参考。

中药及天然药物的研发 篇3

【关键词】中药治疗 药物监测 个体化给药 综述

1.中药的治疗药物监测

1.1 中药治疗药物监测的内容及临床意义

中药治疗药物监测（ therapeutic drug monitoring， 中药TDM） 又称为中药临床药动学监测（ clinical pharmacokinetic monitoring， 中药CPM） ，是在中药药理学、药动学和临床药学基础上，结合现代分析技术，形成与发展起来的一门应用性边缘学科。其主要内容是指在临床进行药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，通过测定血液中或其他体液中药物的浓度，以药动学和药效学基础理论为指导，借助先进的分析技术与电子计算机手段，并利用药动学原理和公式，使给药个体化，以提高药物的疗效，避免或减少毒副反应从而达到满意的疗效，同时也可以为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据，将临床用药从传统的经验模式提高到比较科学的水平[1]。

1.2 中药TDM的主要研究对象及常用技术方法

导致不良反应的中药不仅是乌头、蜈蚣、附子等毒性药材，而且就连公认的补药人参因长期服用、剂量过大。也会出现中枢兴奋、眩晕、体温上升等副反应，甚至出现呼吸衰竭而死亡[2]。

进行TDM的中药种类主要可归纳为以下几种： （1） 本身具有剧毒： 如乌头、砒石、雄黄等。这类药物因有效浓度范围小，易过量中毒而需要监测。（2）剂量不易控制： 如丹参、川芎、六神丸等。丹参治疗剂量下对所有需要活血的疾病都具有治疗作用，但剂量过大就可能因血管扩张、充血而导致回心血量减少，血压下降，甚至循环衰竭而死亡[3]；川芎小剂量可引起子宫收缩、心脏兴奋， 大剂量抑制心脏、扩张血管、降低血压；大量服用六神丸后，可出现恶心、呕吐、心律不齐甚至惊厥致死[4]。（3）配伍后易与其他药物相互作用： ①中药和中药配伍： 如乌头、贝母合用会降低乌头疗效；瓜蒌、白蔹、白及有增加乌头碱毒性作用[5]。②中药和西药配伍： 如含鞣质的中成药与红霉素、灰黄霉素、四环霉素族抗生素合用会产生沉淀[6]。（4）用药时间过长引起蓄积中毒： 如黄花夹竹桃长期使用会发生洋地黄样蓄积中毒，朱砂含毒性的硫化汞长期使用可引起肾脏蓄积中毒。（5）个体差异表现较大： 如丹参及其制剂在极少数人中易引起变态反应。

1.3 中药TDM的研究现状

由于中药成分比较复杂，绝大多数有效成分未明或干扰因素太多，缺乏体内微量定量分析方法[7]。因此对中药治疗药物监测的研究目前仍处于探索阶段。近些年来，黄熙[8]在“复方药动学”假说的基础上提出了“方剂治疗药物监测”的设想，就是进行方剂配伍—血清/体内化学成分浓度—效应关系的研究，了解该药在什么剂量和血清有效成分浓度下出现疗效或不良反应，了解方剂不良反应与配伍的关系，制定个体化的合理用药方案，以便较好的解决中药—疗效/不良反应关系之间的难题。在此基础上，许多临床药学工作者在努力寻找中药某成分血药浓度的测定方法，也有人提出以中药的效应—剂量关系来替代血药浓度测定，以便求得有关药动学参数，计算用量。也有人认为中药TDM应首先从保证中医临床用药的安全有效着手，逐步向个体化给药深入。这些设想的提出无疑是对中药TDM研究进展的推进，为其实现奠定了坚实的理论基础。

2.中药的个体化给药

2.1 中药个体化给药的概念及其重要作用

中药个体化给药犹如“量体裁衣”，是针对个体病人，通过中药TDM，结合临床实践，制定个体患者的给药方案，从而获得最佳疗效[9]。其關键是获得理想的个体药动学参数[10]。由于中药成分复杂，品种繁多，来源广泛，制剂种类多样，导致中药从给药到产生药效是一个极其复杂的过程，并且由于年龄、体重、疾病状态、遗传因素、饮食及合并用药等个体的生理差异和病理特点，更影响了药物的体内过程，以致相同给药方案产生的血药浓度各异，临床反应各不相同。目前主张临床治疗应实现给药方案个体化，其主要作用为： 通过中药个体化给药，排除病人自身的生理差异与病理特点，使药物能够因人而异、有的放矢的发挥其最佳疗效，减少或避免不良反应的产生。

2.2 中药个体化给药的研究现状

长期以来，我国中医“辨证用药”灵活性强，效果也好，但多属于个人经验用药，重现性不好， 因此这就要求中药个体化给药应更加科学化。但是目前我国对中药个体化给药的研究还处在一个相对困难时期，主要是因为缺乏其药动学研究。因此，我国把中药个体化给药的研究重点放在了研究中药的体内动态变化规律，求出动力学参数，从而拟定给药方式、给药剂量、疗程及间隔时间。通过中药药代动力学的研究，可提高其临床治疗水平，改变自古以来中药千药一法的应用局面，实现中药治疗学的现代科学化[11]为中药个体化给药的现实性与科学性奠定基础。

3.中药TDM与中药个体化给药的联系

中药TDM的核心是中药个体化给药，药物的疗效不是由剂量，而是由血药浓度决定的[12]。根据血药浓度与药物疗效的基本平行关系，要确定产生个体最佳疗效的药物剂量就必须通过血液中药物浓度的监测[13]。因此，中药TDM可帮助临床医师实现中药给药方案科学个体化，利用血药浓度来调整给药剂量，以达到提高疗效和减少不良反应的目的，使医生在用药时能够“心中有数”，在很大程度上减少用药的盲目性。另外，制定合理的中药个体化给药方案，应用中药药动学原理来指导临床安全、有效的合理用药，这是所有从事中药TDM工作者必须遵循的规律，可见两者在药物的合理、安全使用方面相辅相成。

【参考文献】

[1] 陈刚.治疗药物监测.北京： 人民军医出版社， 1998： 1

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[4] 丁茂柏.有用又有害的六神丸.药物与人， 2006， 19（ 11） ： 63

[5] 张丽.中药的不良反应琐谈.中国热带医学， 2005， 5（ 6） ： 1303

[6] 郭立玮.中药药物动力学方法与应用.北京： 人民卫生出版社，2002： 169

[7] 刘昌孝.药物评价学.北京： 化学工业出版社， 2006： 228

[8] 黄熙. 中医药不良反应监测的思路与方法. 中国中西医结合杂志， 2002， 22（ 2） ： 90

中药及天然药物的研发 篇4

1.簇晶

大黄、虎杖、何首乌、太子参、白芷、白芍、赤芍、远志、人参、西洋参、三

七、徐长卿、钩藤、牡丹皮、蓼大青叶、枇杷叶、番泻叶、丁香、洋金花、金银花、吴茱萸、小茴香、山茱萸、牵牛子、栀子、槲寄生、紫花地丁、僵蚕、商陆（垂序商陆无簇晶）、川芎（圆形或类簇晶状草酸钙晶体）

三参查了两金花，寄与黄何牵牛栀，只说牡丹地丁香，川江陆回琵琶远，长钩茱萸泻虎杖

三参：人参西洋参太子参、三七；茱萸：吴茱萸山茱萸；歌诀编好了以后，又发现了新的含簇晶的药材桃仁，这个只好自己硬记住了。2.砂晶

细辛、秦皮、枸杞子、钩藤、牛膝、麻黄、洋金花、远志 细辛秦【砂】二构（钩）牛麻洋志。细心擒【杀】二狗牛马羊子。

3.针晶

细小针晶：龙胆、白术、苍术、肉桂、广藿香、益母草 龙肉益母二术香

针晶束：商陆、巴戟天、天麻、半夏、麦冬、山药、石斛 巴山夏天商石麦 4.方晶

红花、黄柏、、益母草、厚朴、石菖蒲、细辛、苦参、枳壳、麻黄、栀子、甘草、桃仁、、砂仁、枇杷叶、洋金花、鸡血藤、槲寄生 【方】红伯母朴石辛苦枳麻栀草桃砂杷洋鸡生。

【方】红伯朴实辛苦织麻植草淘沙把洋鸡生。

5.柱晶

肉桂、沉香、补骨脂、淫羊藿、射干 【柱】肉沉补淫射。【猪】肉晨补颜色。6.棱晶

木通、枳壳、五倍子、桔梗、番泻叶 通枳【楞】，五梗泻。通知【冷】，五更泻。7.结晶

西红花、豆蔻、防己、浙贝母、猪苓、蒲公英 【结晶】红豆蔻，防浙公猪。

【接近】红豆蔻，防者公猪。

8晶纤维

鸡血藤、石菖蒲、番泻叶、甘草、苦参、黄柏 +枇杷叶、红芪

中药及天然药物的研发 篇5

尊敬的先生/女士：

您好！

2012梅特勒-托利多药物研发技术研讨会将于11月30日在上海举行。来自全国著名制药公司、合同研发组织、医药科研机构从事药物研发和实验室管理的专家齐聚一堂，共同就药物研发技术的发展趋势、所面临的挑战以及研发外包市场的机遇等展开深入的沟通与交流。

作为全球实验室技术的领导者，梅特勒-托利多长期服务于全球制药行业，从药物发现、研究开发、生产包装、质量控制到仓储物流的每个环节，我们都积累了相当的经验和最佳实践方法。我们借此机会搭建一个药物研发技术的交流平台，帮助推动中国医药科研技术的发展，同时促进我们为中国药物研发人员提供更好的服务。

在此，我们诚挚地邀请您参加此次技术研讨会，与近百位来自全国的药物研发专家、学者面对面交流，同时分享您的经验和见解。

此致

敬礼

梅特勒-托利多中国

2012年10月

会议介绍

医药事业被称为“永远的朝阳事业”，药物研发则成为21世纪医药产业的核心动力，而且随着近年来诸多药物专利的到期而变得更加重要。

为迎合医药市场的高扩容、高增长，同时降低成本和提高盈利能力，全球医药的生产和研发开始向一些新兴市场转移。毫无疑问，中国已成为外资药企投资和扩张的首选。同时，研发外包已成为热门话题，中国的人才及成本优势，亚太地区医药行业的急速升温，使得中国CRO不断登上国际舞台。预计到2013年，全球 CRO 市场将达到 340亿美元的规模，而中国将超过印度成为增长最快的国家之一。到2015年，长三角地区将形成全球最大的 CRO 集群并成为世界第二大跨国医药公司研发基地。

欣喜的同时，我们也必须看到中国制药企业、研发机构以及众多的研发人员正面临着诸如复杂的法规要求、持续增加的研发投入和提高研发效率等巨大挑战。

此次会议，我们特别邀请到从事医药研究的制药企业研发负责人、CRO研发负责人、研究院和高校的权威学者以及医药行业投资人等担任演讲嘉宾，在一个开诚布公、互动交流的环境中，重点探讨我们共同面临的挑战和机会，以及解决方案，帮助推动中国医药科研技术的进步和发展，提高药物研发的效率。

部分演讲嘉宾和主题（最终议程以会议现场公布为准）从抗生素到微生物

--陈代杰先生 中国医药工程研究总院副院长、博士生导师

本土化CRO在全球化产业服务链中的挑战和机遇

--王进先生

曼哈顿资本管理(杭州)有限公司总裁、知名生物及健康产业天使投资人

新药临床前安全性评价的若干问题

--马璟女士

国家上海新药安全评价研究中心主任、博士

罗氏制药在新药开发中与CRO的合作

--James Tsui 先生 罗氏产品发展亚太区商务总监

合作创新:中美冠科3D创新引擎,加速中国新药创制

--娄实先生

中美冠科生物技术（太仓）有限公司大中华区商务发展副总裁

以专业高效伙伴为导向，提供全方位外包增值服务

--沙伟郡女士 杭州泰格医药科技股份有限公司商务发展及项目总监

中药质量控制创新研究方法与实践

--李会军先生 中国药科大学教授、硕士生导师

注册信息

2012梅特勒-托利多药物研发技术研讨会 主办单位： 梅特勒-托利多中国

支持单位： 国家上海新药安全评价研究中心

丁香园

会议日期：2012年11月30日（周五）会议时间：上午9:00 – 下午5:00

会议地点：上海华亭宾馆三楼荟景厅（上海市漕溪北路1200号）注册信息：

备注：本次会议对提前注册并获得批准的业内人士免费开放；

关于中药栓剂新药研发的几点思考 篇6

经查询国家食品药品监督局 (SFDA) 网站数据库, 截至2012年12月6日, SF-DA已批准中药栓剂共50种, 临床主要用于妇科疾病、痔疮及小儿解热消炎等的治疗。07年至今国家药品审评中心 (CDE) 共受理中药栓剂新药注册申请共11种, 其中中药新药第6类6种, 中药新药第8类5种。由此可见, 目前上市品种基本是组份复杂的中药复方, 申请品种也以中药复方及中药改剂型为主, 以中药有效部位及有效成分入药体现现代中药品种尚未出现。已批准的中药栓剂中, 除复方芙蓉泡腾栓为新型栓剂外, 其它均为普通栓剂, CDE受理品种中除妇宁泡腾栓、保妇康软胶囊栓外, 其它均为普通栓剂。而体现栓剂前沿的生物黏附栓、中空栓、海绵栓、凝胶栓等尚未有相关中药品种申报, 显示中药栓剂研制总体水平不高, 存在低水平重复。

2 栓剂给药剂型的特点

栓剂在肛门、阴道、鼻腔等处发挥局部作用, 主要为润滑、抗菌、消炎、收敛、止痒、止痛等。用于全身治疗的栓剂主要为肛门栓。栓剂具有下列优点: (1) 药物在腔道内直接作用于病灶部位, 作用直接、充分, 可以更好的发挥局部治疗作用; (2) 药物可以避免因受胃肠pH或消化酶的作用而失去活性; (3) 对胃粘膜有刺激的药物改用栓剂后可以使胃免遭刺激; (4) 避免口服药物肝脏的首过效应; (5) 对不能或不愿内服片、丸及胶囊的患者, 尤其是婴儿和儿童以及呕吐不止的患者可用此法给药。

但栓剂也有很多缺点, 诸如: (1) 栓剂给药不如口服方便, 有局部耐受性问题、受性交的干扰。 (2) 栓剂基质占整个栓剂的比重很大, 载药量较小。 (3) 栓剂的基质多为半合成脂肪酸酯, 其在人体体温下即会融化, 但在诸如南方等高温的环境下不利于栓剂的贮存。

3 中药栓剂新药研发的几点思考

3.1 剂型选择的合理性

新药开发应综合考虑上述栓剂的优缺点及栓剂应用的阴道和肛门独特的解剖结构和生理特点, 结合病症部位, 考虑剂型选择的合理性。例如阴道栓剂型, 必须能适应阴道这个特殊的生理结构 (有少量润滑性防护分泌物, 正常生理状态下阴道的pH4~5。阴道血管分布丰富, 可避免肝脏对药物的首过效应。) , 使患者易于使用, 在阴道内滞留时间长, 涂布面广, 能渗入粘膜皱褶, 这样才能有助于药物与病灶、致病因子的接触, 利于药物的吸收。此外, 要求药物既不影响阴道的清洁度, 又不会在站立时被排放。

3.2 栓剂基质的选择注意点

基质的选择应综合考虑给药途径及临床适应症, 药物是局部作用还是全身作用?是阴道给药还是肛门给药?需要速释还是缓释?比如甘油明胶基质在体温时不融化, 只能在人体腔道内分泌液中溶解, 溶解的时间可由甘油、明胶、水的比例, 所用明胶的性质及主药与明胶的化学反应来调节, 故甘油明胶适用于阴道栓, 肛门栓由于分泌液较少不宜使用。脂溶性基质做成的阴道栓, 不受欢迎, 因为栓剂的水不溶性基质在渗出外流时引起不适感。

3.3 应考虑中药酸碱性对制剂的影响

阴道用栓剂常见有泡腾栓, 其原理都是通过酸碱发泡剂置入腔道遇水后会产生泡腾作用, 与一般制剂相比释药速度加快, 而且药物涂布面积广, 利于药物渗入黏膜皱襞, 相对吸收快, 而且比较完全。若处方中含有的中药材或药材提取物有效成分呈酸性或碱性, 应在酸碱中和反应时考虑其酸或碱发挥作用的大小, 再确定弱碱的用量。在研制阴道栓时, 应考虑制剂pH值对阴道自身弱酸性环境的影响。正常健康妇女阴道pH值在4.0~5.0之间, 若药物改变了阴道酸碱度, 长期使用将对正常菌群产生影响, 使条件致病菌增殖而产生疾病。

3.4 应考虑中药原粉入药的影响

阴道用栓剂, 制剂工艺中如有药材生粉入药, 用药时可造成生药粉的残留, 影响妇女局部生理功能和造成污染, 属剂型选择不合理 (能溶解的生药粉除外) , 因此需考虑药材适当的分离提取方法。

3.5 安全性问题

栓剂属外用制剂, 与口服制剂相比, 存在着用药剂量的不确定性, 所以安全性问题是一个应优先考虑的问题。除重点关注处方中药味是否有潜在的安全性问题外, 栓剂基质对药物的影响也不容忽视, 应同时考虑增溶剂、助溶剂及防腐剂在理化性质上是否会对药物主成分的安全性、有效性产生影响。中药多为复方制剂, 其处方成分复杂, 发挥作用的有效成分及产生毒性的物质欠明确, 要加强质量控制, 建立相关的含量限度检查和安全性试验, 尤其是含有有效成分和有毒成分尚不明确的中药复方制剂, 要特别关注安全性问题。因阴道黏膜给药难以观察黏膜的过敏反应, 故在进行阴道黏膜过敏试验的同时, 应进行黏膜刺激性和局部过敏性试验。

3.6 质量控制问题

栓剂虽然属于局部用药, 但由于肛门及阴道的渗透性, 药物较易吸收入血, 不排除局部给药发挥全身作用的可能, 故应加强栓剂给药制剂的质量控制。除对主要指标成分进行质量控制外, 更要根据栓剂剂型的特点进行相应的检查, 不能局限于《中国药典》制剂通则[1]规定的内容, 应根据栓剂用药特点增加pH值检查、溶出度检查及含量均匀度检查等项目。在研制阴道用栓剂给药制剂时, 应考虑制剂pH值对阴道自身弱酸性环境的影响, 若药物改变了阴道酸碱度, 长期使用将对正常菌群产生影响, 使条件致病菌增殖而产生疾病。故建议所有阴道给药制剂均增加pH值检查。

对于阴道给药的栓剂, 应视情况在标准中增加溶出度检查项目。《中国药典》尚未对外用制剂的溶出度检查作出明确规定, 阴道用栓剂的溶出度检查限度可根据实际情况拟定, 建议对溶出速度进行试验研究, 作为一定条件下的基质中药物溶出速度的参考指标。对于主药含量较小而辅料相对较多的栓剂, 建议视情况增加含量均匀度检查。药物含量差异较大, 可能会在有效性和安全性方面产生问题, 具体方法可参照有关成分的含测方法, 以及《中国药典》规定的含量均匀度检查方法进行研究确定。

结语

由于中药成分的多样性和复杂性, 很多有效成分或有毒成分尚不明确, 而栓剂属腔道黏膜给药, 较易吸收入血, 但皱缩的黏膜使药物涂布不易均匀, 黏膜又易受药物剌激, 要求制剂不能破坏腔道的生理环境, 相对于其他制剂来讲, 具有更高的制剂、质控和安全性等方面的要求。在研发中药栓剂新药时, 一定要充分考虑各种可能因素对其安全性和有效性的影响, 从而保证所研发产品的安全性和有效性。

摘要：通过对中药栓剂新药研发现状及栓剂剂型的特点分析, 探讨栓剂新药研发过程中剂型选择、处方工艺研究、安全性、质量控制中应重点关注的问题, 为中药栓剂新药研发提供参考。

关键词：中药栓剂,新药研发,质量控制

参考文献

中药及天然药物的研发 篇7

流行病学调查表明，人口中约有10%在其一生中患过消化性溃疡。消化性溃疡发病率在不同时期、不同国家存在差异，同一国家的不同地区也有差别。其原因尚未完全明了，可能与种族、遗传、地理环境气候以及饮食习惯等因素有关，通常发病率占人口的10％～20％。据统计，我国的发病率约为10％，其中经济发达地区大城市的患病人数明显多于农村。

目前，随着我国社会发展，环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，主要因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激等引起的消化性溃疡发病率逐渐上升。而另一方面，由于生活压力、工作原因而产生的食无定时、食无规律等引起的消化性溃疡发病率也在不断增长，因此有必要了解消化性溃疡药品的临床应用现状和研发进展情况。

1 目前治疗消化性溃疡药品

目前临床应用的治疗消化性溃疡药品有质子泵抑制剂、H₂受体拮抗剂、黏膜保护剂和抗酸剂四大类。

1.1 质子泵抑制剂

质子泵抑制剂的主要机理是阻断胃壁细胞内质子泵驱动细胞内氢离子与小管内钾离子交换，从而阻止胃酸分泌的通道。其特点为作用快、持续时间长、抑酸效果好。

奥美拉唑是该类药物的第一代产品，能抑制胃酸分泌，在胃内一定程度上抑制幽门螺旋杆菌增长，增强胃、十二指肠黏膜保护屏障。该产品于1987年在瑞典上市，目前在我国广泛应用。

兰索拉唑为第二代质子泵抑制剂，于1995年在日本上市。该品种在抑酸、细胞保护和促进溃疡愈合方面的效果优于奥美拉唑。

泮托拉唑和雷贝拉唑为第三代质子泵抑制剂。前者于1997年在南非上市，该产品在弱酸条件下比奥美拉唑和兰索拉唑稳定，与细胞色素P450的抑制作用相比不影响其他药物在肝内的代谢。后者于1999年在美国上市，可通过与氢离子钾离子酶部分可逆地结合，起到抑制胃酸分泌的作用。该品是目前唯一一种可逆性PPI。临床使用证明抑制氢离子钾离子酶和胃酸分泌方面比奥美拉唑效果明显，起效快速，而且对于治疗消化性溃疡引起的疼痛和抑制幽门螺旋杆菌方面都优于奥美拉唑，在体外，其抗分泌活性比奥美拉唑强2～10倍。

艾美拉唑于2000年在瑞典上市，是奥美拉唑的S-异构体，系壁细胞质子泵的特异性抑制剂。是目前唯一一个异构体质子泵抑制剂。该药进入体内后起效迅速，可使胃内pH很快达到4以上，抑酸疗效持续时间更久且用药量更小。更适合治疗胃食管反流。

1.2 H₂受体拮抗剂

组胺H₂受体拮抗剂位于胃壁细胞底侧膜上，受体活化后通过胞内第二信使活化壁细胞氢离子钾离子酶，分泌胃酸，而本类药物则能通过阻断H₂受体拮抗剂，从而抑制胃酸分泌。在质子泵抑制剂上市前，本类药物是抗消化性溃疡的主要药物。

西咪替丁是1975年上市的第一代H₂受体拮抗剂，由于副作用多且停药后复发几率较高，现已退为二线产品。

雷尼替丁为第二代H₂受体拮抗剂，其作用比西咪替丁强5～8倍，临床用于治疗胃食管反流炎、病理性胃酸过多症等，对胃及十二指肠溃疡症和肥大细胞增多症具有较好的效果。

法莫替丁被认为是最有效的高度选择性H₂受体拮抗剂，是世界最畅销的药物之一。它的作用强度比西咪替丁大30～100倍，比雷尼替丁大6～10倍，作用时间更长，持续药效时间达到12 h。

尼扎替丁是由美国礼来公司研究开发，其化学结构由雷尼替丁的侧链和法莫替丁母环拼合而成。药效强度比西咪替丁更强，而比法莫替丁弱。在溃疡愈合方面与雷尼替丁相似，在疼痛缓解方面则优于雷尼替丁。在不良反应方面，实验显示与雷尼替丁差不多。

1.3 黏膜保护剂

加强胃黏膜防御功能，能对溃疡的愈合起到积极作用。本类的代表药物有：前列腺素类药、替普瑞酮、硫酸铝等。

前列腺素类药能与细胞膜上的特异性受体结合，阻断胃酸的分泌。代表药物有罗沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奥诺前列素等。前列腺素类药尤其适用于非甾体抗炎药所致的溃疡或应激性溃疡。

替普瑞酮是直接增加黏液分泌和促进细胞再生的新型胃黏膜保护剂，促进胃黏液的分泌，维持黏液和流水层的正常结构和功能，促进黏膜上皮细胞的复制能力，从而减轻胃黏膜的受损，并可使已受损的胃黏膜甚至溃疡得以恢复。对胃黏膜起直接保护作用。临床中可用于治疗消化性溃疡、慢性胃炎、NSAID诱发的胃黏膜损伤等。

硫酸铝能与溃疡面上带正电荷的蛋白质结合，形成保护性屏障，吸附胆盐和胆汁酸，阻止胃酸、胃蛋白酶的侵蚀。同时硫酸铝能增加胃肠道黏液和碳酸氢盐的分泌，抑制酸的弥散，降低胃液中胃蛋白酶浓度并抑制其活性。另外，在根除幽门螺旋杆菌治疗时，硫酸铝能延迟胃肠道对抗生素的清除并抑制抗生素的吸收及降解，使得抗生素浓度增加，并与抗生素形成复合物直接聚集在幽门螺旋杆菌表面，从而增加幽门螺旋杆菌的根除率。

铋剂是近年来备受重视的胃黏膜保护剂，常见药物有：胶体果胶铋、枸橼酸铋雷尼替丁等。铋剂毒副反应低，不影响肝、肾及神经系统，但服药期间可能出现大便呈黑褐色的情况。

1.4 抗酸剂

抗酸剂多为碱性物质，主要作用机理是中和胃酸，减少和缓解胃酸对胃的刺激。因为不是从根本上控制胃酸对胃的刺激，也不是从根本上控制胃酸分泌，所以它只是治标不治本的药物。由于抗酸剂通常还含有其他离子(如钠、镁、铝、钙等)，所以长期服用或使用不当，会出现代谢性碱中毒、便秘、腹泻等不良反应。代表药物有铝碳酸镁、碳酸钙等。

2 研发进展

2.1 目前制剂的新剂型

2.1.1 H₂受体拮抗剂

雷尼替丁口服液：美国FDA于2007年2月批准Actavis公司通用名雷尼替丁口服液上市，作为首家申报的公司享有180天的市场独占期。该药为GSK公司的Zantac糖浆的仿制药，剂量为15 mg/mL，用于治疗胃溃疡、胃食管反流。作为口服剂型，具有药物分散度大、吸收快、药效发挥迅速的特点。目前国内仅有两家企业获得雷尼替丁口服液的生产批文，剂型主要以注射剂和胶囊为主。

法莫替丁口腔速崩片：日本山之内公司开发了10 mg、20 mg的法莫替丁口腔速崩片。口腔速崩片不用吞咽和咀 嚼，而是置舌上有水或无水让其崩解成颗粒后吞下，片剂完全崩解不超过1 min。临床试验证明，其治疗功效与普通片相同。

2.1.2 质因泵抑制剂

速释奥美拉唑制剂：速释奥美拉唑制剂包括含碳酸氢钠的口服悬浮液干粉剂，由Santarus公司开发，商品名为Acitrel，Zegerid，已在美国上市。2005年4月和5月Santarus公司又向FDA分别提出本品胶囊剂和咀嚼片剂的新药申请，用于治疗需快速起效和持续起效的患者包括儿童。

Zegerid是FDA批准的第一个可用于降低上消化道出血的药物，有含奥美拉唑20或40 mg两种包装规格(均分别含1 680 mg碳酸氢钠)。实验表明，同泮托拉唑相比，Zegerid抑酸能力强，有明显长时间的抑酸作用，夜间的抑酸作用更强，反酸少。本品在预防上胃肠道出血方面的有效性像静脉给予西咪替丁一样有效。

泮托拉唑缓释剂型：美国FDA已正式批准Teva公司上市通用名泮托拉唑缓释片(20 mg、40 mg)，用于治疗胃食管反流疾病的腐蚀性食管炎。

美国FDA于2007年11月批准Protonix(泮托拉唑钠)缓释口服混悬剂上市，规格为40 mg。该剂型的推出将给那些不能吞食药片的儿童提供一种方便有效的、用于治疗腐蚀性胃食管反流疾病的药物。

兰索拉唑新剂型：日本武田制药现已在日本上市了规格为30 mg的兰索拉唑注射剂(Takepron IV)，作为现在已上市的口服剂型的补充剂型使用，可用于治疗胃溃疡出血症状、十二指肠溃疡、急性应急性溃疡、急性胃黏膜病变，对于那些不能服用口服药物的患者尤为适用。武田公司还开发了兰索拉唑速效口崩片。

2.2 目前已上市的联合用药品种

由于质子泵抑制剂只能间接抑制幽门螺旋杆菌，而幽门螺旋杆菌又是消化性溃疡发病的主要病因，所以近年来一个新兴的研究方向是抑酸药联合其他药物(如抗生素、胸腺蛋白等)，希望能在治疗溃疡的同时对幽门螺旋杆菌起作用，并提高溃疡愈合率。

2.2.1 抑酸药+抗生素

抑酸药联合抗生素是现在临床研究最多的联合疗法，其中抑酸药以质子泵抑制剂为主。由于质子泵抑制剂本身已有多种药品，再加上抗生素种类繁多，抗菌性和耐药性都不尽相同，所以两种药物之间如何搭配才达到最好效果，需要大量的临床研究。另外有研究发现，三种药物联合使用比两种药物联合使用更能达到疗效。

有研究推荐的三联疗法是抑酸药+两种抗生素(即克拉霉素、阿莫西林或硝基咪唑类的任何两种)。此方案副作用小，耐受性好，幽门螺旋杆菌根除率达90％以上。

2.2.2 抑酸药+茶色素

有研究表明，消化性溃疡的发生与胃及十二指肠黏膜下小动脉痉挛以及毛细血管内微血栓形成有关，导致组织缺血缺氧，进而黏膜保护作用下降及丧失，反流，局部坏死，出现溃疡。因此，在抑酸的同时改善黏膜血供及微循环，增强黏膜保护作用，是治疗消化性溃疡的新措施。

茶色素能改善微循环，其治疗消化性溃疡的机理是能改善胃及十二指肠黏膜血供和微循环，增强黏膜保护作用，促进溃疡愈合。若与抑酸药合用，则对治疗一些难治性溃疡及缩短疗程有益。

2.2.3 抑酸药+胸腺蛋白

胸腺蛋白是近年来研制出来的新型促溃疡愈合药，它能直接促进胃肠黏膜上皮细胞、成纤维细胞的再修复，增加胃黏膜细胞H+K+ATP酶的活力，提高胃黏膜对幽门螺旋杆菌的抵抗。在常规用药(奥美拉唑、麦滋林)4 wk，对溃疡仍未愈合或溃疡复发的病人口服胸腺蛋白治疗中发现，其愈合率可达74％。这说明质子泵抑制剂联合口服胸腺蛋白，能促进溃疡愈合。

2.3 尚未在国内上市的质子泵抑制剂

依索拉唑：2000年面市的依索拉唑(esomeprazole)作用较奥美拉唑强60%，对胃酸的持续控制和维持胃内酸度大于4的时间更长，是迄今控制胃酸的最强的质子泵抑制剂。

莱米诺拉唑：2000年在日本上市的莱米诺拉唑(leminoprazole)，是一种既抗胃酸又兼具保护胃黏膜的新药，动物试验显示，它可提高胃凝胶层黏蛋白的生物合成，并刺激胃黏膜的前列腺素的生物合成，抑制胃黏膜血管通透性的增加，并促进胃液的分泌。

雷米拉唑：雷米拉唑(1eminoprazole)是日本化学制药公司开发的新品种，本品的许可证已转让给杏林公司并已在日本开发上市，商品名：Leminon。该品种既可抑制组胺、卡巴胆碱及胃泌素和db-cAMP诱发的泌酸作用，又可增强胃黏膜液分泌和前列腺素的生物合成及蛋白的合成，对细胞和食管黏膜有保护作用。此外，该品种还能抗幽门螺旋杆菌活性，MIC为12．5～50μg／mL。

泰妥拉唑：泰妥拉唑(tenatoprazole，代号：Tu-199)是日本东京田边公司研究的新品种，并与北陆公司共同开发，商品名：Protop。三菱-东京制药有限公司也巳提出上市申请，商品名：Ulsacare，用于治疗十二指肠溃疡。法国Negma公司从三菱公司获得许可，2004年在日本上市。

本品也是一个可逆性PPI，其抗泌酸作用和抗溃疡作用均优于奥美拉唑和兰索拉唑，同埃索拉唑相比，泰妥拉唑半衰期长，血药浓度高，抑酸作用时间更长，夜间的抑酸作用明显强，较短时间的夜间酸反跳。安全性更高，毒性更小。副作用发生率与奥美拉唑无显著性差异。

依拉普拉唑(ilaprazole)：TAP制药公司是一家由美国主要制药商Abbott公司和日本的武田制药公司合资的企业，该公司与韩国llyang制药公司签署了一项协议，开发和营销一种治疗胃溃疡的药物依拉普拉唑，该药2006年在加拿大进行的Ⅱ期临床研究表明，本品的有效性为奥美拉唑的4倍。目前可能已在韩国上市。

2.4 新机理制剂——钾离子竞争型酸抑制剂

钾离子竞争型酸抑制剂是一类抑制K+进入壁细胞交换H+的新药。正在研发的新药包括Revaprazan、Soraprazan等，其共同特点是能与钾离子竞争性结合质子泵上的钾离子结合位点，从而阻断胃酸分泌。

钾离子竞争性抑制剂的最主要和重要的优势是：1)起效迅速，一般在1 h左右即能达到血药浓度峰值。这是其较为突出的特点，而且在满足治疗需求和控制患者胃肠道出血方面，也具有重要的临床意义。2)药效与口服剂量呈线性关系，意味着可通过调节药物剂量以提供最佳的胃酸控制水平，从而满足不同患者的个体化治疗。

Revaprazan：Revaprazan是韩国Yuhan公司研发的新型可逆性质子泵抑制剂，本品许可证已转让给GlaxoSmithKline公司，在韩国已完成本品治疗胃十二指肠溃疡、功能性消化不良和胃食管反流性疾病的II期临床研究。该品对H+K+ATP酶的选择性比Na+／K+ATP酶高100倍以上，因此该产品对机体生理功能影响小。

Soraprazan：Altana公司正在开发中的产品，用于治疗酸诱发的胃肠疾病包括胃食管反流性疾病，本品不同于传统的质于泵抑制剂，具有起效快的特点，目前正处在Ⅱ期临床研究阶段。