完成 生物制药产业发展综述

完成 生物制药产业发展综述（精选8篇）

完成 生物制药产业发展综述 篇1

生物制药产业发展综述

生命科学与技术学院2010生物技术

余正波

20101103814

指导教师

杜

玲

摘要：本文介绍了我国及世界生物技术制药历史及现状；生物制药产业发展趋势；我国生物制药产业存在的主要问题及对策，并对生物制药产业发展进行综述。关键词：生物；制药；发展

1前言 1.1生物技术

广义的生物技术是指人类对生物资源(包括动物、植物、微生物)的利用、改造的相关技术。生物药物是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。生物药物的特点是药理活性高、毒副作用小，营养价值高。现代生物技术在医疗、制药、农业、轻工食品及环保业发展迅速。基因工程制药是指利用基因工程、抗体工程或细胞工程技术生产药品的过程，主要分为人生长激素、纤溶酶原激活剂、细胞因子集落刺激因子、促红细胞生成素、人源化抗体、核酸反义寡核苷酸等。1.2生物药物

生物药物是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。目前全世界的医药品已有一半是生物合成的，60％以上的生物技术成果集中应用于医药工业，给医药工业创造了巨大的医疗价值和经济效益[1-5]。

微生物制药工业生产的特点是培养基的成分不能随意更改，如果培养基的成分改变了发酵的成品就完全不同。医药上已应用的抗生素绝大多数来自微生物，维生素、金色链霉菌、红霉素、洁霉素等就是微生物发酵制得的[6-10]。本文对生物制药产业发展进行综述。2生物技术制药历史及现状 2.1世界生物技术制药历史及现状

从 1973 年生物技术发展至今大大增进了人们对对疾病遗传基础的认识。1982 年抗球虫病疫苗和人胰岛素获得批准上市，拉开了研制各种基因工程药物的序幕。许多国家都把生物技术产业作为优先发展的战略性产业，美国上世纪八十年代就持续增加对生物技术研发和产业化的投入，印度、新加坡、日本、欧盟等也加大对生物技术开发研究的投资。

到2004年底，上市200种基因工程药物，研制2200种，全球生物技术药品销售达540亿美元。

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2.2我国生物制药产业发展的历史及现状

我国对生物技术药物的研究确立为重点。我国不但颁布了《生物技术蓝皮书》还设立了基因工程国家重点实验室，并把生物技术列为八大前沿技术中的首位。天津市建设一个面积为十万平方米的生物工业化园区。a.1B干扰素是我国第一个基因工程药品，由北京大学所属深圳科兴生物工程制药有限公司研制。近期我国在研究新药方面取得了较大成就，重组人P53腺基因成为全球第一个获准上市的基因治疗药物。

我国现有生物生化制品生产企业四百多家，总产值在二百亿以上。生物技术药物固定资产平均增长都在百分之三十以上。我国生物药物有主要促白细胞生长集落刺激因子（G-CSF）治癌特效辅助药（桂林集琦）、重组促肝细胞生长素（三九生化）、体外诊断试剂（天坛生物）、肿瘤坏死因子（TNF）杀死肿瘤细胞（三九生化）、红细胞生成素（上实联合）、人生长因子（γHGH）使人体增高（长春高新）、重组促红细胞生成素（EPO）治疗红细胞减少症（东阿阿胶）、促白细胞生长集落刺激因子（G-CSF）治癌特效辅助药（美罗医业和华东医药）、白细胞介素-11（IL-11）促血小板生长（九发股份）、γ2b型基因工程干扰素治疗慢性乙肝和丙肝（海王生物）、基因重组降钙素（三九生化）、转移因子治疗免疫系统疾病（金花股份）等。3生物制药产业发展趋势 3.1产业化进程加快

随着生物技术迅猛发展，20世纪90年代启动的“人类基因组计划”。人类现有大多数疾病与基因变异有关，随着功能基因和疾病基因的不断鉴定，可对各种疾病进行诊断及治疗。人类基因有3～4万个而开发的基因工程药物仅几百种，基因工程药物存在着巨大的发展潜力。目前生物生物技术药物有一千多种已进入临床试验，预计几年内会有大量生物技术药物上市。3.2发达国家优势明显

美国、欧洲、日本三大药品市场份额占80％，处于产业主导地位。全球在研制的生物医药主要集中在北美，发展中国家不到百分之五。美国是生物制药产品市值高达3000亿美元，市场销售额占全球百分之七十以上。美国已建立5大生物技术产业区，英国、法国、德国及印度也均建立了产业区。3.3全球企业间合并与收购加剧

生物医药产业具有高投入、高收益、高风险、长周期的特征，各大型跨国医药企业争相加大科研投入，其投入占销售额比重都在百分之九以上。为最大限度降低成本、获取新药大型制药企业以及大型制药企业间兼并重组非常活跃。3.4技术同盟出现新模式

技术同盟出现新模式主要有战略同盟成和创新药品开发采用委托外包策略。大多制药企业都与生物技术公司结成战略同盟，通过合作开发，获得生物药品的生产技术或生产权。近年来许多生物技术和制药公司开始和一些小型公司结成技术联盟，近1/3的新药开发的组织工作采用该方式。4我国生物制药产业 4.1发展情况

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2011年生物制药的销售额已达1600亿美元，占全球药品市场份额的19%，预计到2020年，生物制药在全球药品销售中的比重将超过三分之一。我国有现代生物制药的投资不断加大，平均每年大于20%的速度增长。我国年产疫苗超过了10亿个计量单位，为世界最大。生物技术药物已广泛用于治疗癌症、艾滋病、贫血、发育不良、糖尿病、心力衰竭、血友病、囊性纤维变性和一些罕见的遗传疾病。国内主要生物制药企业为长春金赛药业有限责任公司、沈阳三生制药股份有限公司、北京双鹭药业有限责任公司、厦门特宝生物工程股份有限公司、北京三元基因工程有限公司、华北制药金坦生物技术股份有限公司、山东九发食用菌股份有限公司、天津华立达生物工程有限公司、深圳科兴生物工程有限公司等。国内主要生物产品为红细胞成素、血小板生成素、干扰素α-1b、人生长激素、胰岛素干扰素α-2a、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、白细胞介素-

2、碱性成纤维细胞生长因子等。4.2存在的主要问题

绝大多数都是仿制产品，缺少创新产品，仅有4种是独创的一类新药。多数研究单位和企业存在着人才匮乏和经费不足等问题。纯化处理技术与先进国家比有很大差距，束缚了生物技术产业化的步伐。前期调查不足导致重复生产严重、资源浪费过大。目前我国基因工程医药产业化规模小，市场占有率低，生物药品市场混乱。4.3采取的对策

中国的生物制药企业应加快开发拥有自主知识产权的、具有巨大市场潜力的创新产品，增强竞争力。改革科研体制向适应市场的科技创新体制过渡，充分认识到科技进步是企业生存发展的关键。科技创新需要一大批从事生物技术研发的人员，企业要注重人才资源的培养。加强国际交流与合作，积极应对国际竞争。在生物医药领域更多地参加国际交流与合作，追踪世界生物医药技术的最新进展，缩小与他们之间的差距。在全球经济一体化的今天，通过套网络可以及时了解生物医药行业国内外发展概况和研究进展，为项目的发展确定方向。5发展前景

近20年来，以基因工程、细胞工程、酶工程为代表的现代生物技术迅猛发展，现代生物技术在医学治疗方面广泛应用，生物医药产业化进程明显加快，21世纪世界医药生物技术的产业化正逐步进入投资收获期。2015年全球生物仿制药市场将从2010年的243万美元增长到37亿美元，我国生物仿制药品的年销售额，将从2011年的2748亿元，增长到4478亿元，年均复合增长率约在15%左右。我国已经把生物制药作为高新技术的支柱产业和经济发展的重点建设行业来发展，在一些经济发达或者科技发达的地区，一批国家级的生物制药产业基地纷纷建立，在上海、北京、江苏、辽宁、湖北、湖南等地，一批批生物制药技术骨干企业已经迅速崛起，在此政策的影响下，未来我国有具有自主知识产权的生物制药研发将取得显著的成果，一部分产品会进入国际市场，与国际生物制药企业的差距将进一步减小。

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参考文献

[1] 陈文晖.中国生物技术产业发展现状、问题及对策[J].经济管理，2004(1).[2] 潘国友，陈荣秋.企业流程再造结果的评价[J].科技进步与对策，2003(13).[3] 蔡茂森，朱少杰.论技术性贸易壁垒的抑制效应与我国出口行业的对策[J].国际贸易问题，2003(5).[4] 胡显文，陈惠鹏，汤仲明，马清钧.生物制药的现状和未来

（一）历史与现实市场[J].中国生物工程杂志，2004(12).[5] 胡显文，陈惠鹏，汤仲，马清钧.美国、欧盟和中国生物技术药物的比较[J].中国生物工程杂志，2005(2).[6] 彭俊文，蒋铭敏.生物技术药物的研究开发与产业化现状及前景[J].生物技术通讯，2004(2).[7] 王宏，常晓菲，朱维忠.陶瓷膜分离纯化技术在生物制药中的应用[J].科技信息，2011(19).[8] 杨雨，秦松.海洋生物制药现状及展望[J].中国生物工程杂志，2005(S1).[9] 王友同，吴梧桐，吴文俊.我国生物制药产业的过去、现在和将来[J].药物生物技术，2010(1).[11]孟海华，杨起全，王革.产业技术路线图的制定研究初探[J].中国科技论坛，2008(6).4

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参考文献

完成 生物制药产业发展综述 篇2

全球药品市场现况

分析全球各区域药品市场规模, 北美与欧洲地区为全球主要药品市场。2012年北美地区药品市场规模为3490亿美元, 欧洲地区药品市场规模为2243亿美元, 分占全球药品市场规模的36.4%与23.4%, 两者合计占全球药品市场规模的59.8%, 但与以往相比, 市占率已有显著的下降。2012年日本药品市场规模为1105亿美元, 占全球药品市场规模的11.5%;非洲、大洋洲与不包括日本在内的亚洲国家, 药品市场规模为1681亿美元, 拉丁美洲国家药品市场规模也达686亿美元, 两者分占全球药品市场规模的17.5%与7.1%。

资料来源:IMS Health Market Prognosis, June 2013.

北美地区和欧洲地区为全球重要专利药销售地区, 以中国大陆为主的新兴经济体则以学名药居多。近年随着畅销专利药的专利保护期届满, 受学名药抢占市场以及各国政府推动扩大学名药使用政策的影响, 北美地区与欧洲地区药品销售额已渐有转变, 2012年分别衰退1%与1.8%。以学名药为主的药品新兴市场, 由于专利药所占比例不高, 受影响程度相对轻微, 且学名药市场持续扩大, 推升药品市场的增长。2012年非洲、大洋洲与不包括日本在内的亚洲国家与拉丁美洲国家和地区分别增长12.8%与10.9%, 如表1所示。

依治疗领域区分, 2013年癌症药物为全球销售额最高的治疗用药, 销售额达到671.32亿美元, 约比2012年增长8.5%。由于癌症种类众多, 且病患数快速增加, 药品也属昂贵标靶药物等, 致使癌症用药销售额高居不下。疼痛疾病用药 (Pain) 、糖尿病用药 (Antidiabetics) 则分居第2名和第3名, 销售额分别为572.93亿美元和543.69亿美元。另外, 皮肤用药 (Dermatologics) 首次进入前十大治疗用药之列, 位居第10名, 2013年销售金额达267.78亿美元, 增长11.3%, 如表2所示。

前十大治疗用药中, 共有6种治疗用药持续增长, 其中又以自体免疫用药增长最快, 2013年销售额达310.8亿美元, 增长14.4%。此类疾病用药多属高单价的生技药品, 且部分药品已成为畅销药, 例如Humira、Enbrel、Remicade等药品, 带动此类药品销售额快速增长。降血压、精神疾病、呼吸疾病及降血脂等4种用药的销售额则呈现衰退。

随着全球经济持续增长, 以及各国医疗保健政策陆续推动, 例如美国自2014年1月开始实施《病患保护与平价医疗法案》, 将针对部分所得收入民众提供优惠补助, 鼓励参加医疗保险, 提高医疗保险覆盖率。日本政府预计随着高龄化社会到来将增加对药品需求, 推动至2018年, 使用学名药的比例须达到60%, 将使学名药的使用增加一倍。欧洲国家也通过药价调整措施, 扩大学名药的使用, 降低医疗支出。另外, 中国大陆与印尼也将提高医疗保险的覆盖率, 扩大医疗保险对象。随着各国扩大保险对象及增加处方笺的学名药使用比例等措施的落实, 将持续推升全球药品市场增长。

依据IMS Health公司的预测, 全球药品市场增长率将由2013年的2%至3%提高至2017年的5%至7%, 2017年全球药品市场规模将达到1.2万亿美元。其中美国为最大药品市场, 约占全球药品市场的31%。中国大陆若将传统中草药纳入, 其将占全球药品市场的15%, 日本则占11%。另外, 法国、德国、意大利、西班牙和英国等欧盟5国也占13%, 巴西、俄罗斯和印度的制药市场合计约占8%, 新兴国家和地区则占有10%。

此外, IMS Health公司也预测未来5年, 每年将有35个新药核准上市, 将以罕见疾病和小群体患者为主的药品居多, 包括类风湿关节炎、纤维化囊肿和癌症等未满足医疗需求的药品。另外, 部分地区性盛行的治疗药品, 包括疟疾、新生儿败血症和结核病也可能成为厂商未来规划投入的新品项。

以下分别针对生技药品、学名药及生物相似性药品等市场发展现况扼要陈述。

生技药品市场

生技药品是指应用基因工程技术, 利用动植物及微生物等生物体生产出来的药物, 用于疾病的治疗、诊断及预防。生技药品分子结构较小分子药复杂, 生产成本也高, 但其对疾病治疗具有专一性, 尤其对肝病、癌症及后天免疫缺乏症候群 (AIDS) 等难以治愈的重大疾病更具疗效。因此, 生技药品从核准上市后到成为全球畅销药品, 平均销售期快于小分子新药。另外, 小分子药品在专利保护期届满后, 立即有学名药与之竞争, 致使销售额大幅下降。生技药品由于结构复杂, 复制不易, 且生物相似性药品开发成本也远比学名药高, 因此即使专利保护期届满, 产品价格下降幅度仍低于学名药。基于上述优势, 已吸引许多企业投入生技药品开发。

近年来, 全球各种疾病罹患数快速增加, 尤其癌症、糖尿病等病患人数增长快速, 该类疾病的治疗用药多属生技药品, 带动全球生技药品市场的快速增长。依据IMS Health公司统计, 2012年全球生技药品市场规模为1690亿美元, 不仅较2011年增长7.6%, 生技药品占全球药品市场的比重也达18%。另外, 按市场别区分, 美国为全球最大生技药品市场, 约占全球生技药品市场的48.6%。其次为欧洲市场, 销售额占全球生技药品市场的21.6%。日本市场也占有9.1%, 美国、欧洲和日本三大市场的生技药品销售额即占全球生技药品市场的79.3%。相对而言, 新兴市场国家和地区的生技药品销售额仅占全球生技药品市场的7.5%, 比重相对偏低。显示现阶段生技药品市场的增长仍由发达国家带动, 与全球药品市场增长来自于药品新兴市场所有不同。

生技药品的发展与技术持续精进有关, 治疗领域也由以往的红血球生成素 (EPO) 转而以抗体治疗药物为主。全球抗体治疗药物占生技药品市场规模已由2006年的34.5%增加至2012年的51.8%, 红血球生成素的销售额则降至第6名。另外, 每年销售额超过10亿美元的生技药品数量也从2006年的20个增加到2012年的33个, 显示生技药品市场的快速增长。

随着全球对生技药品的使用持续增加, 以及产品不断的核准上市, 全球生技药品市场规模将持续增长。依据IMS Health公司预测, 2017年全球生技药品市场规模将达到2210亿美元, 并占全球药品市场的19%~20%, 由于市场高度增长, 预期将吸引更多企业投入生技药品开发。

资料来源:IMS Health Midas, December 2013.

学名药市场

学名药是指企业以原开发厂的小分子专利药为参考药品, 其在用途、剂型、安全性、疗效与给药途径、品质与药效特性上应完全相同或具有生物相等性。由于学名药多采用合成方式生产, 制程不像原厂药那么繁琐, 使得可投入学名药开发企业众多。此外, 美国食品药物管理局对于第一个上市的学名药可给予180天的独卖权, 且价格约为原厂药的80%, 其庞大利润吸引学名药厂争相投入第一个学名药的开发。至于其后核准上市的学名药, 其价格将随着同产品上市数量增加, 面临市场竞争而大幅下降。预计2017年全球学名药市场占全球药品市场的比例将提高至36%, 其中药品新兴市场的学名药市场占有率更达到63%, 并将成为全球学名药市场增长的主力。

生物相似性药品市场

生物相似性药品是企业以专利即将届满的生技药品作为药品开发的参考标的, 但生技药品因结构复杂, 企业参考标的物开发的产品, 因为无法证明两者分子特性完全相同, 仅能称相似。

生物相似性药品开发与学名药大为不同, 在于小分子药品多以化学合成方式进行, 分子结构相对简单与稳定;生物相似性药品则为大分子药品, 分子结构复杂且不稳定, 每批次生产可能不相等, 而无法依循学名药的审查模式, 需另有专法规范, 因此生物相似性药品上市难度较学名药要高。同时, 生物相似性药品开发经费更甚于学名药, 也提高了进入门槛, 因此投入生物相似性药品开发的企业也不像学名药企业那么多, 产品价格也不易大幅下降。

鉴于全球生技药品市场快速增长, 数种畅销生技药品专利将于未来几年届满。依据生物资讯机构以2012年生技药品销售额为基础, 至2022年专利届满的生技药品, 市场规模达到1250亿美元, 引爆生物相似性药品的市场商机。各国为加速生物相似性药品开发, 纷纷制定审查规范, 以利企业开发时有所遵循。迄今全球已有22个国家和地区与组织颁布生物相似性药品的审查准则, 其中欧盟、澳大利亚、日本、加拿大与美国在内的全球主要药品市场, 对于生物相似性药品的开发已有完善的审查规范, 台湾也于2008年公布《药品查验登记审查准则-生物相似性药品之查验登记》。自从欧盟于2006年首次核准生物相似性药品上市以来, 已有加拿大、澳洲、日本、韩国、印度等国家相继核准生物相似性药品上市。

依据欧盟药监局统计, 至2014年1月底, 欧盟药监局已核准20个生物相似性药品, 其中2个产品撤销上市, 共有18个生物相似性药品在欧盟上市销售, 包含首次核准由韩国Celltrion公司开发的单株抗体生物相似性药品Remsima。在亚太地区, 澳大利亚共核准8个生物相似性药品, 日本和韩国分别核准5个和2个, 台湾也核准1个上市。印度已核准上市的56个生技药品中, 多为印度企业依据国外已上市的生技药品进行研发生产, 故性质上也属于生物相似性药品。

依据Frost&Sullivan公司的研究报告显示, 2013年全球生物相似性药品市场规模约为12亿美元, 欧洲为全球生物相似性药品最大市场, 其次为亚洲地区。从事生物相似性药品开发的企业涵盖学名药公司及生技药品公司, 其中Sandoz公司在全球生物相似性药品市占率达到50%。Amgen公司和Waston公司以癌症药物Herceptin为参考药品, 开发生物相似性药品。Eli Lilly公司以糖尿病用药Lantus作为参考药品, 开发生物相似性药品。Merck公司则以Enbrel和Neulasta等生技药品作为参考药品, 从事生物相似性药品的开发。另外, Teva公司与Mylan公司也投入生物相似性药品的开发。

未来随着生技药品专利届满及法规更加完备, 预期将有更多生物相似性药品核准上市。同时, 生物相似性药品在美国、日本及新兴药品市场的渗透度提高, 也将带动全球生物相似性药品的快速发展。依据Frost&Sullivan公司预估, 2019年全球生物相似性药品市场规模将达到230亿美元。

台湾西药制剂产业

台湾制药产业包括西药制剂 (成药) 、原料药、中草药及生物制剂等领域, 其中西药制剂规模最大, 但原料药近年也持续向上攀升, 中草药及生物制剂规模相对较小。

西药制剂是指将具有活性成分的原料药, 经加工制成不同剂型或剂量, 且具有疗效的小分子药品。西药制剂又可依专利保护与否, 区分为具有专利的新药, 或是依据已超过专利保护期的原厂药成分或制造方式进行开发的学名药。

为确保药品品质, 台湾“卫生署” (现名“卫生福利部”或“卫福部”) 于1982年颁布优良药品制造标准 (简称GMP) , 开始推动实施药厂GMP制度。药厂需通过GMP查厂, 取得药品制造许可方能从事药品生产。其后, 根据国际发展趋势, 于2015年1月全面实施c GMP与国际医药品稽查协约组织PIC/SGMP规范, 使台湾药品质量能够达到国际标准。截至2014年6月底, 台湾已有141家西药制剂厂获得c GMP制度认可, 其中有67家药厂通过PIC/SGMP制度评测, 有利于扩大台湾西药制剂外销市场。

2013年台湾西药制剂出口金额达到新台币114亿元, 中国大陆为台湾西药制剂最大出口目的地, 出口金额为新台币19.16亿元, 其中以抗生素制剂出口为主, 出口金额为新台币12.3亿元;美国、澳大利亚、日本、越南分别占据台湾西药制剂出口排名的第2至5名。

台湾已有许多企业投入于小分子新药研发, 其中太景生技公司治疗社区性肺炎的抗生素新药“奈诺沙星”口服剂型已通过台湾“卫福部食品药物管理署”审查, 成功取得岛内小分子新药药证, 开启岛内新药上市首例。同时, 太景生技公司已向中国大陆食品药品监督总局申请上市许可。另外, 宝龄富锦公司研发的肾脏病新药Nephoxil, 经授权日本Tobacco制药公司, 也成功取得日本厚生省核发的新药制造与销售许可。

目前, 岛内小分子新药开发也有部分产品已进入后期阶段, 例如智擎生技公司与授权伙伴美国Merrimack制药公司合作的抗胰脏癌新药MM-398, 目前三期临床试验进展顺利。基亚生技公司研发的抗肝癌新药PI-88已完成三期临床试验, 正在进行期中分析, 其结果将作为是否进一步开展期末分析或直接申请药证的依据。晟邦公司正在开发中的长效止痛针剂也完成三期临床试验, 将申请药品查验登记。另外, 晟德公司在英国进行的抗丛发性头痛药品二期临床试验也临近结束。

岛内还有许多小分子候选药品获得阶段性进展, 进入早期临床试验阶段, 包括台湾微脂体公司用于治疗黄斑部病变新剂型新药Pro Dex与心悦生医公司研发的精神分裂症新药SND-1皆通过美国食品药物管理局 (FDA) 的初始审查, 将进入一期临床试验。智擎生技公司与美国Merrimack制药公司合作研发的MM-398合并药物Cyclophosphamide, 用于治疗儿童伊文斯 (Erwing’s) 肉瘤, 已在美国开展一期临床试验。另外, 台大医院与Johnson&Johnson公司共同合作开发的B肝用药, 将由台大医院负责动物试验等临床前开发, 以及后续在岛内执行临床试验事宜。

资料来源:财团法人医药工业技术发展中心

台湾企业除自行开发新药, 也经由技术转让承接海外技术, 进行后续新药研发。如药华医药公司取得美国Kinex制药公司用于抗癌药物开发的口服紫杉醇Oraxol和口服喜树碱Oratecan技术, 经由口服可让药效浓度平稳上升而且能维持较久, 减低在病人身上的副作用, 将在台湾、新加坡进行后续新药开发。台湾东洋公司取得日本大鹏药品公司技术授权进行开发的胃癌辅助性治疗口服用药TS-1, 已通过台湾“卫福部”审查, 将原本作为胃癌病人辅助性治疗标准用药扩大于治疗局部晚期或转移性胰脏癌病人的新适应症。

由于学名药多采取合成方式进行, 制程不像原厂药那么繁琐, 导致参与学名药开发企业众多而引发价格竞争。为维持优势, 岛内部分学名药企业将开发目标转向技术门槛较高的特殊剂型或特色学名药, 并依循第四类学名药 (简称P4) 审查规定, 提出简化新药申请 (ANDA) , 挑战原厂专利。例如安成国际药业公司研发的9项特殊学名药, 有一多半采用P4模式, 其中治疗高血压、心绞痛的学名药Nifedipine Extended-Release Tablets已通过美国食品药物管理局审查, 取得药证。法德生技药品公司的长效抗精神分裂症学名药Quetiapine Fumarate也已向美国食品药物管理局申请简化新药申请。美时制药公司的减肥药“罗氏鲜”已进入美国食品药物管理局实质查验登记及欧盟药监局后续审查阶段。此外, 美时制药公司也引进美国学名药厂Alvogen公司的策略性投资, 同时将并入Alvogen公司, 并打造成为其在亚太地区的营运总部。

由于台湾药品市场规模小, 且全球各国和地区都在积极扩大学名药的使用, 有利于台湾学名药企业拓展海外市场, 因而岛内企业正在积极运用并购、取得外国药证及授权等方式进行市场布局。其中, 永信药品公司并购日本Chemix公司, 将结合其优势, 朝向针剂、抗肿瘤药品等领域发展, 并争取全球庞大的学名药商机;该公司现已取得美国嗜睡症、抗生素及心血管用药等3张药证, 以及中国大陆市场的消炎止痛针剂及降血糖复方等两张新药证, 可望带动外销市场的增长。同时, 永信药品公司工厂也通过英国药品和医疗产品管理中心 (MHRA) 的查厂, 成为符合美日欧等主要发达国家的高规格生产基地。

台湾中化制药公司与安成国际药业公司合作开发的降血压特殊剂型学名药, 已完成美国食品药物管理局查厂;与子公司中化合成生技公司合作的免疫制剂系列Tacrolimus, 也已向美国食品药物管理局申请查验登记, 希望能抢占美国市场商机。另外, 中化制药公司在Novartis公司的血液肿瘤用药Gleevec与乙肝治疗用药“贝乐克”专利期届满后, 已顺利取得岛内学名药药证。

健亚生技公司与台湾神隆公司结合各自在原料药制程与制剂配方的优势, 共同开发口服治疗乙型肝炎的学名药“利甘平”, 日前已取得台湾“卫福部”核发的药证, 将抢占岛内市场商机, 并布局中国大陆市场。另外, 健亚生技公司承接台湾“国卫院”的糖尿病新药DBRP108, 也将与大陆石药集团合作, 共同开发大陆市场。

台湾微脂体公司将治疗全身性霉菌感染药物Am Bi L在欧洲与美国的市场经销权授权Sandoz公司, 通过其网络营销, 将Am Bi L推进欧洲与美国市场, 韩国市场则授权给韩国SCD公司进行销售。由于Am Bi L已取得台湾“卫福部”核发的药证, 将委托永信药品公司生产, 同时负责在台湾地区的销售;乳癌药物“力得” (Lipo-Dox) 则授权给台湾东洋公司, 抗癌药物“德适舒” (Doxisome) , 授权给国际大厂Teva公司。另外, 治疗周边血管疾病的“普络易” (Pro Flow) 也授权给韩国伊东公司及美国Sci Clone制药公司, 其中美国Sci Clone制药公司负责中国大陆、香港及澳门等地的销售。

台湾原料药产业

原料药是指从动植物、微生物、矿物及普通化学品等原材料中, 经由物理方式、化学合成、基因工程及组织培养等制程技术, 从中取得活性物质或成分, 用于西药制剂或生物制剂等产品的制造。

为加强对原料药品质的管理, 台湾“卫福部”已推动自愿性原料药GMP评鉴, 受理企业申请, 并自2013年7月起, 分阶段、分品项实施原料药主档案 (DMF) 管理制度。据统计, 岛内目前共有台湾神隆、台耀化学、中化合成、生泰合成、永光化学等18家公司21个药厂通过原料药GMP评鉴, 通过品项约149项。另外, 截至2013年6月, 台湾“卫福部”已通过企业申请核备的DMF共629项, 其中申请企业为岛内原料药厂的有174项, 约占27.7%。

原料药为近年台湾制药产业增长幅度最快的领域, 由于岛内原料药企业经强化产品开发能力, 已从价格取胜提升至品质取胜的商业模式, 并从委托生产、设计至共同开发, 成为外国医药公司重要原料供应商, 使得台湾原料药为制药产业中外销比重最高的产业类别。随着原料药企业持续为客户开发新产品, 将带动台湾原料药外销增长与产业规模扩大。

依据台湾海关进出口资料统计, 2013年台湾原料药进口金额约为新台币55亿元, 前五大进口来源地分别为中国大陆、意大利、日本、美国与印度, 其中来自于中国大陆的进口金额达到新台币18.68亿元, 约占台湾原料药进口金额的34%。中国大陆为低价原料药重要生产地, 大陆企业运用发酵与合成技术, 开发成高单价原料药, 再供应海内外制剂厂使用。来自于美国、日本与意大利的高品质原料药则大多直接用于制剂生产。进口原料药以抗生素为主, 约占总进口金额的52.23%, 其次为有机化合物。2013年台湾原料药出口金额约新台币41.96亿元。

台湾神隆公司为岛内最大原料药生产企业, 2013年在全球注册的DMF共有663项, 在美国食品药物管理局登记的有47项, 其中22项为抗癌药。2013年台湾神隆公司营业额达到新台币50.88亿元, 增长率为11%, 主要受惠于癌症针剂及中枢神经的原料药销售增长, 尤其以治疗大肠直肠癌的针剂原料药Irinotecan增长显著, 对营业额贡献度最高。另外, 台湾神隆公司近年积极拓展亚洲市场, 其中来自于日本与印度市场的收入已有所增加。随着位于大陆江苏常熟的工厂建成, 并已获得4项抗癌与抗病毒原料药的生产许可证, 其中1项将申请在大陆上市, 将有助于其在大陆市场的拓展。

旭富制药公司专注于特殊原料药及中间体产品, 由于帕金森氏症用药中间体PGA和临床试验用药S20/38、非固醇类抗发炎原料药LPF.Na等产品的销售增长, 2013年营业额达到新台币12.93亿元。未来随着减肥药Belviq的原料药和抗忧郁症原料药的陆续上市, 将有助于该公司营业额的增长。另外, 为进军全球抗癌药物原料药市场, 旭富制药公司已进行抗癌原料药的研发及少量生产, 商业化量产将由投资成立的旭利安公司负责, 计划设立癌症及无菌生产线, 扩大在抗癌药物原料药的开发。

中化合成生技公司2013年受到Teva公司自行生产MMF的影响, 销售额大幅减少, 营业额为新台币10.43亿元, 衰退了21%。为提升公司经营绩效, 中化合成生技公司与鹏旭公司合作, 正在进行抗骨髓癌及皮肤癌等学名药开发。

永光化学公司已有15项原料药产品在市场上销售, 主力产品为前列腺素、高血压、心衰竭、帕金森氏症及过敏性结膜炎等原料药, 并将规划发展抗癌、免疫系统、神经系统等原料药。其转投资台耀化学公司主力原料药产品为降胆固醇磷酸盐及维他素D衍生物。2013年营业额为新台币24.74亿元, 仅减少1.27%, 受到降胆固醇磷酸盐系列产品的出货量减少, 使得原料药营业额下降, 未来随着原料药产能提升与学名药客户取得欧洲学名药药证, 将可望带动原料药营业额的增长。

台湾生物制剂产业

生物制剂是运用基因工程等技术进行产品开发, 用于疾病的治疗及预防, 其产品包括蛋白质药品、生物相似性药品、血液制剂及疫苗等。台湾多年来推动生技医药研究, 但迄今仅有疫苗类产品成功上市销售, 不过目前投入生技药品开发的企业已有增加的趋势, 除了台湾浩鼎、药华医药、中裕新药、联亚生技等生技药品研发公司外, 最近基亚生技、友华生技等一些小分子新药开发企业也开始跨入生技药品开发。

例如药华医药公司研发的长效型干扰素P1101, 利用长效型高分子链结法专利技术, 提高有效成分的纯度, 已授权奥地利AOP公司在美国和欧洲地区进行三期临床试验;台湾浩鼎公司的乳癌治疗性疫苗OBI-822/821正在台湾进行二、三期临床试验, 同时也在美国和韩国进行二期临床试验。另外, 友华生技公司与美国CEL-SCI药厂合作研发专门治疗头颈癌新药Multikine, 以及永昕生医公司用于类风湿性关节炎的生物相似性新药Tu NEX等皆已进行三期临床试验阶段。

中裕新药公司治疗艾滋病的抗体药物皮下注射新药TMB-355, 目前已完成一、二期临床试验期中分析, 且委托中国大陆药明康德公司生产的试验用药也获得美国食品药物管理局核准。联亚生技公司用于阿兹海默症治疗性疫苗也获得台湾“食品药物管理署”核准执行二期临床试验。台湾浩鼎公司治疗卵巢癌疫苗OBI-822则与台北医学大学合作, 正在进行二期临床试验。赛德医药公司治疗C型肝炎、A型流感和雅祥生技公司的神经损伤修复新药rh AFGF, 皆已进入二期临床试验。

基亚生技公司与日本Oncolys生技公司共同开发的肝癌新药OBP-301, 已取得美国、欧盟、日本、中国大陆和韩国等10个国家和地区的专利, 完成主要市场专利布局, 将可望提升OBP-301商业化的价值。泉盛生技公司研发的抗体新药FB825, 是第一个证明能针对细胞外受体上IDR区域进行结合, 有效阻断上游B细胞分泌Ig E的机制, 以达到治疗过敏与气喘等相关疾病的效果, 将向美国食品药物管理局申请进行临床试验。

此外, 醣基生医公司承接台湾“中研院”抗癌疫苗、抗体新药、糖芯片等专利技术, 将从事糖类抗癌新药开发。台塑生医公司与联亚生技公司合资成立联合生物制药公司, 将从事单株抗体药物的研发, 并投资兴建产能达2000升的单株抗体量产工厂, 满足产品开发与量产需求。

台湾醣联公司则持续强化与日本企业的合作, 包括担任日本三菱瓦斯化学公司蛋白质药厂的技术顾问, 合作开发卵巢癌抗体新药GNX101, 由台湾醣联公司主导研发及小规模试量产, 日本三菱瓦斯化学公司负责后期的量产。另外, 台湾醣联公司除将大肠癌新药GNX8授权日本大冢制药公司外, 还引进日本大冢制药公司的资金, 进一步提升合作关系。

台湾疫苗产业大部分依赖从海外进口疫苗, 岛内企业供应比例不高, 现阶段主要由国光生技公司协助供应及开发。随着基亚生技公司投入疫苗开发, 投资设立疫苗公司及兴建细胞培养疫苗生产工厂, 将可望提高台湾产疫苗自制比例, 并促进台湾疫苗产业的发展。

国光生技公司研发的流感疫苗已通过中国大陆食品药物管理局核准, 同意进行三期临床试验, 将委托同属国药集团的大陆生物技术公司代理, 待取得中国大陆药证后, 由后者负责其在大陆市场的营销, 其研发的H7N9疫苗也通过台湾“食品药物管理署”审查, 同意进行二期临床试验;另外还取得日本UMN制药公司流感疫苗在台湾与中国大陆的经销权, 同时引进具有时间快、成本低及运用范围较广的重组DNA基因工程技术, 将据此建立流感疫苗新的产制平台, 生产流感疫苗。

基亚生技公司的子公司基亚疫苗公司承接台湾“国卫院”研发的临床前动物实验H7N9流感疫苗相关技术, 将投入流感疫苗研发;同时还积极开发肠病毒EV71疫苗、新型流感疫苗, 以满足台湾防疫需求。

台湾“中研院”以糖蛋白为基础重新设计流感疫苗, 让感染H1N1流感病毒的试验动物能产生抗体的功效, 也能用于对抗其他多种流感病毒株, 有机会发展成为广效性疫苗的潜力, 该技术现已授权OPKO Health公司负责产销。

台湾中草药产业

中草药是已收录于中医药典籍中, 并经由炮制、萃取等方式制成具有治疗或预防保健功效的产品, 包括散、丸、膏、饮片等。近年来, 一些台湾制药企业为便利中草药的使用与推广, 依据既有药方萃取中药成分, 并加入赋形剂制成浓缩中药, 也称“科学中药”, 成为台当局推动中草药产业发展的主力项目。

目前, 台湾中草药产业在研发、制造、质量管理、人才等方面已建立完善的体系, 包括通过GMP查核、制定中药品质检验标准等, 学术研究机构研发的成果也大多由企业顺利承接, 其中彦臣生技公司的“寿美降脂1”、怀特生技新药公司的“怀特血”、中天生技公司的“化疗漾”及“贺必容”等, 皆已经通过“卫福部”审查, 取得中药新药或植物新药药证。

岛内正在研发的中药新药尚有一些正在进行二期和三期临床试验, 其中德英生技公司研发的治疗皮肤麟状细胞原位癌新药SR-T100已在台湾完成三期临床试验, 并通过美国食品药物管理局核准的二期临床试验, 即将投资建造新厂。泰宗生技公司治疗C型肝炎用药TCM-700C已在台湾完成三期临床试验。怀特生技新药公司治疗原发性血小板低下紫斑症的药物也已在台湾完成二期临床试验, 将送台湾“食品药物管理署”审查;该药也通过美国食品药物管理局审查, 认定为“孤儿药” (即用于预防、治疗、诊断罕见病的药品, 因市场上同类药物很少, 因而售价非常昂贵) ;预防骨质疏松症的“怀特骨宝”也已进入二期临床试验。友霖生技公司的抗帕金森症口水溢流的新药已完成美国食品药物管理局二期临床试验审查。这些都说明台湾企业积累多年经验, 已具备承接上游中药、植物新药研发成果进行后续开发的能力。

近年来, 不少岛内研究机构与企业开始投入对本土药用植物的研究与开发, 例如台湾神隆、永信药品、欣扬生医、达尔文国际生物技术公司等利用生物反应器生产紫杉醇与喜树碱等抗癌药物, 已进入量产试验阶段;乔本生医公司用于减轻乳癌患者放射线治疗引发副作用的牛樟芝植物新药JBM-TC4, 已分别通过台湾及美国食品药物管理部门核准, 正在进行二期临床试验;广兴生技公司承接“农业生技国家型计划”的高氏柴胡保肝活性开发技术已获得林口长庚医院核准, 正在合作进行小柴胡汤 (含高氏柴胡) 的基础药理及人体临床研究。朝阳科技大学从牛樟芝子实体内的天然物中萃取出安卓幸 (Antrocin) 化学物, 该化合物经研究发现对抑制大肠直肠癌、肝癌、肺腺癌及乳癌等癌细胞生长活性有显著效果, 将为癌症治疗及预防带来新契机。京冠生技公司利用固态发酵技术, 发现一项萃取物具有开发成为治疗异位性皮肤炎植物新药的潜力, 其生化指标中组织胺及发炎激素Ig E皆比类固醇药物还低, 效果更优于类固醇药物, 将投入治疗异位性皮肤炎及促进伤口愈合植物新药开发。

岛内中医院医师也开展对传统药方的科学验证, 进行相关临床试验。例如台北市联合医院和阳明大学共同发现由党参、白术、茯苓、甘草等七味中药组成的中药复方“宽心饮”可改善肝功能异常的B肝患者病情, 进而降低血清病毒量, 将针对C型肝炎患者进行“宽心饮”改善肝功能异常的临床试验。义守大学为能够让传统治疗腹泻型肠躁症的药方“理中汤”获得科学验证, 正在与“卫福部“合作推动临床试验。

完成 生物制药产业发展综述 篇3

同时，公司扎实推进细胞免疫治疗研发，TCR 相关技术 2016 年有望上市：1）公司与广州空军医院合作建立全国首家特异性T细胞治疗中心，首选的两个适应症为非小细胞肺癌、乙肝病毒引起的肝癌；2）一期临床入组21例，两个病种均进展顺利，七月底揭盲，我们预计二期、三期周期不会太长；3）公司TCR与纳斯达克刚上市的 Adaptimmune 技术同源、产品同根，2014年6月GSK以3.5亿美元与其达成癌症药物开发协议，近期股价表现良好。

此外，公司于2015年1月7日与苏州圣诺生物合作研发的注射用科特拉尼新药临床注册申请获得受理，适应症为加快伤口愈合，是国内首个申报临床的小核酸药物；公司科特拉尼入选全国21个重大新药创制项目，有望成为国内首个上市的核酸干扰药物；跟香港大学推进的含独特序列的小核酸广谱抗病毒制剂研究项目亦在顺利推进。相关项目效果值得期待。

生物概念教学的综述 篇4

生物概念教学的综述

【摘要】本文着重对一线的老师的实践经验进行综述，包括生物概念教学的一般教学过程、注意事项及其存在的问题。

【关键词】：概念

概念教学

生物概念教学

前言

生物学概念是生物教学内容的一个重要组成部分，它包括对生命基本现象、规律的理解与解释，对生物学的学习具有非常重要的作用。概念是生物学理论的基础和精髓，概念也是思维过程的核心。概念的教学能促进学生的学习理解，因为知道或认识事实、记住概念名称或定义，只是肤浅的、低层次的学习只有概念理解性学习，才是深度、高层次的学习。如何展开概念教学，怎样的概念教学才是有效的呢？本文着重对一线的老师的实践经验进行综述，包括生物概念教学的方法、注意事项及其存在的问题。

现状

概念教学一般包括概念的理解、一个核心概念或者不同概念之间的相互关系、某些相关概念的理解或应用。概念教学的一般过程：引入、讲述、深化。概念教学的方法

1.1适时引入概念

对于不同的概念引人的时机不同:有的可在内容前提出概念，以便学生整体把握，这主要针对一些比较简单易懂的概念；有的适宜在教学过程中涉及到后逐步提出，它主要是针对概念较多且比较容易混淆的章节。[1] [2]

1.2引入概念的教学方式多样化。

运用多媒体引入、运用探究实验法引入、做游戏法引入[1]、新旧知识类比引入、创设情境引入[4]。方法多样，可以按照不同的概念选择不同的引入方法。

1.3概念讲述

教学时可以运用现在的多媒体技术、运用实物标本、模型、挂图、实验。[1]概念教学尽可能生活化。

来为学生提供丰富的感性材料，使概念形象化、具体化，学生自然而然就形成了生物学的具体概念。

教学方法：分析归纳法、让学生直观感知、要点提炼法、列表比较法、建构概念图。学生学习法：自主学习法、合作学习法、探究学习法、反馈矫正法。[5][6] 教学时的注意事项：

一、抓住生物学概念的本质范畴，区分事实和概念，掌握好概念的内涵。

二、分清概念的内涵与外延。

三、分清概念间的递进关系。

四、分清不同概念的关系及不同。如：找出共同性和相关性、找出特殊性和差异性、找出

文献综述

概念的对立面和统一面

五、通过具体事例反驳或论证，追问质疑，挖掘思考潜力，以提前预防学生可能出现的错误认识。[2][3][4] 概念深化及应用

生物学概念之间的关系往往表现为层次性、发展性、从属性和因果关系等。所以除了一个单独概念的学习，还有一个核心概念或者不同概念之间的相互关系、某些相关概念的理解或应用。

另外，概念教学如果应用到生活中会更容易记忆。所以在运用中强化所学概念，一般应用在生活，所以也要求教学的生活化。[1]

存在问题

有时，教学模式是：教师提出概念，理解概念，举例说明。这样，学生处于被动学习，对概念的理解处于一知半解，不透彻。对生物学的应用也就不能得心应手。在新课程的教学中，老师最好是创设情境，让学生在情境中主动地学习概念，学生才能真正掌握和运用概念，并且应该让学生进行多点探究性学习。概念教学中“学”的一般包括两部分，一是必须将事实性知识里于学习者的概念框架中；二是将概念被各种丰富的有代表性的事实细节展示出来。概念放在一定的应用情境下才会显得生动和有意义。所以不要脱离生活，要多于生活联系起来。

概念教学不能只满足于学生知透或记得某个术语或术语的的含义，而是要将课堂教学的重心移向帮助学生深层理解这些概念。教师的任务不仅仅是教会学生课本知识，更重要的是培养学生接触到新的“原理、规律和方法”时能借助生物学概念能进行自我学习的能力。

参考文献

微生物修复土壤多环芳烃污染综述 篇5

——环科1201刘一童

摘要：多环芳烃是一类具有致癌、致畸、致突变性质的持久性污染物，主要来源于煤、石油、木材、烟草等有机物的不完全燃烧产生的挥发性碳氢化合物，易吸附于固体颗粒物表面和有机腐殖质，化学结构稳定，能长期存在于自然环境中，给人类健康和生态环境带来很大的危害。目前，中国土壤多环芳烃污染严重，因此急需寻找有效的方法进行治理。在众多的治理方法中，微生物修复技术因其成本低、高效、污染小等优点而成为研究热点。本文对一些微生物降解多环芳烃的机制进行了综述，讨论了影响微生物修复过程的因素，列举了常见的微生物修复相关技术，展望了今后的研究趋势。关键词：微生物修复；多环芳烃；土壤污染

多环芳烃(PAHs)是指具有两个或两个以上苯环的一类有机化合物，包括萘、蒽、菲、芘等 150余种化合物。英文全称为polycyclic aromatic hydrocarbon，简称PAHs。有些多环芳烃还含有氮、硫和环戊烷，常见的多环芳烃具有致癌作用的多为四到六环的稠环化合物。国际癌研究中心（IARC）（1976年）列出的94种对实验动物致癌的化合物。其中15种属于多环芳烃，由于苯并（a）芘是第一个被发现的环境化学致癌物，而且致癌性很强，故常以苯并(a)芘作为多环芳烃的代表，它占全部致癌性多环芳烃1%-20%。中国是一个PAHs污染特别严重的一个国家，也是PAHs排放量大的国家。据估计，中国PAHs的年排放量超过了25000t，城市平均排放密度为158kg/km2，局部农村地区排放密度高达479 kg/km2。由于长期存在PAHs的高排放量，因而环境中的PAHs含量也在不断上升。PAHs对人类以及动植物具有强大的伤害作用，因此，如何降解环境中的PAHs，减少环境风险，已经越来越受到人们的重视。1 降解多环芳烃的微生物

微生物降解是一种可以将高毒、结构复杂的有机物转变为低毒或无毒、结构简单的化合物的污染修复技术，并具有高效、低成本、污染少等优点。微生物降解成为最主要的多环芳烃污染土壤的修复技术。降解多环芳烃的微生物主要为细菌和真菌。

自然界中具有PAHs降解能力的细菌众多，对PAHs的迁移和转化具有重要的贡献，如芽孢杆菌、分支杆菌属、假单胞菌属等。研究美国伊利湖中PAHs的生物降解时发现，分支杆菌在伊利湖中的分布甚广，且对PAHs的自然衰减和循环起着重要作用。从印度某地受PAHs污染的土壤中分离出链霉菌，并研究其对石油和PAHs的降解，结果发现链霉菌在7d内（303K）对柴油、萘、菲去除率分别达到98.25%、99.14%、17.5%。

相较于细菌而言，真菌能降解PAHs的种类并不多，但降解高环多环芳烃方面表现突出。很多研究表明，一些丝状真菌、担子菌、白腐菌和半知菌对四环或者更高环PAHs的降解具有一定的优势。其中白腐菌可分泌由过氧化氢酶和漆酶等组成的胞外木质素降解酶系，形成具有高效PAHs降解体系。2 微生物降解PAHs机理 2.1 好氧降解

好氧生物降解过程也称为有氧呼吸，指微生物在有氧呼吸的情况下对污染物质的降解过程，是目前最主要的生物修复技术。好氧细菌降解多环芳烃主要是通过产生双加氧酶作用于苯环，在芳烃上加入两个氧原子，然后再经过氧化形成顺式二氢二羟基化菲，顺式二氢二羟基化菲继续脱氢形成单纯二羟基化的中间体，而后进一步代谢为邻苯二甲酸等其他中间产物，有望最终降解为水和二氧化碳。2.2 厌氧降解

厌氧微生物可以利用硝酸盐、硫酸盐、铁、锰和二氧化碳等作为其电子受体，将有机化合物分解成更小的组分，往往以二氧化碳和甲烷作为最终产物。与好氧降解相比，PAHs的厌氧降解进程较慢。当PAHs浓度偏高时，PAHs的厌氧降解明显被抑制。影响微生物修复的因素 3.1 PAHs的性质

PAHs的性质是指PAHs的可生物利用性，是影响微生物修复的重要因素之一。PAHs是憎水性物质。随着环数的增加，PAHs的憎水性增强，挥发性也减少，易吸附于固体颗粒物表面和有机腐殖质。有研究表明，PAHs吸附在土壤中的时间越久越不易被生物利用。3.2 氧 无论是真菌还是细菌在好氧代谢PAHs时，氧是微生物进行好氧代谢的重要物质条件，环境中氧的含量是否充足对PAHs的好氧降解有着重要的影响。3.3 温度

温度是土壤中微生物活性的重要影响因素，土壤中的细菌和真菌的最适生长温度为298-303K。在不同的温度条件下微生物对PAHs的降解有着明显的差异。低温条件下，微生物活性会受到抑制，致使微生物对PAHs的降解能力下降；高温条件下，酶会因结构被破坏而失去活性，微生物存活率降低，也会使微生物对PAHs的降解能力下降。而研究发现，在一定范围内，土壤中的PAHs浓度会随着温度升高而减少。3.4 pH 土壤微生物对pH值的变化敏感，当pH降低，土壤微生物多样性降低；当pH值小于5.0时，生物活性受阻，因而微生物对PAHs的降解能力会受到周围环境pH的影响。3.5 营养物质

碳源、氮源以及无机盐是微生物生长所必需的营养物质，然而微生物对营养物质的量要求不尽相同，给微生物提供充足的营养物质可以提高微生物修复性能。4 展望

完成 生物制药产业发展综述 篇6

摘要：随着人口、工农业生产和科学技术的飞速发展 ,环境和环境问题已越来越引起人们的普遍关注和重视。面对世界范围内的环境危机的严峻挑战 ,开展并加强环境保护工作已迫在眉睫。本文主要介绍了以现代微生物选育及培养技术和新型高效生物反应器为基础的环境生物技术在水污染治理、城市垃圾填埋、工农业污染源等方面的应用，最后还讨论了环境生物技术的应用及发展前景。

关键词：环境生物技术；污染治理；城市垃圾填埋；废水；应用前景；MBR技术；环境保护

前言：

①【环境生物技术(Environmental Biotechnology)是指直接或间接利用生物的生理活动 ,建立降低或消除污染物的生产工艺 ,或能够高效地净化被污染的环境以及将污染物转化为资源的人工技术，是现代生物技术与环境科学结合产生的一门新兴交叉学科, 是从传统的废水生物处理技术起始, 通过应用现代微生物选育和培养技术和新型高效生物反应器, 而逐步发展起来的一种经济效益和环境效益俱佳的、解决当前日益严重的包括水污染在内的“三废”问题的最有效手段之一。】

通常，日常生活中较普遍的污染源就是“三废”。“三废”指的是废水、废气和固体废弃物，这三大污染源严重污染了人类的生存环境。将环境生物技术应用于“三废”问题的治理 ,主要是指利用微生物原理将污染物质进行生物降解和生物转化 ,从而提高环境质量 ,达到环境污染治理的目的。

②【环境生物技术的起源可以追溯到一百多年前的活性污泥工艺的发展 ,】其理论和实用技术在此一百多年来不断发展和进步 ,并得到广泛应用 ,对控制环境污染和改善环境质量起到了重要作用。而从全世界范围来看,环境污染至今还没有得到有效控制,特别是对发展中国家而言。在我国,随着经济的迅猛发展 ,环境污染现状也依然严峻 ,并有加剧的趋势，近年来 ,我国的环境污染治理力度不断加大 ,进入了一个新的高速发展时期 ,对环境污染治理新技术的要求也日益迫切。随着现代生物技术的发展 ,尤其是现代分子生物学技术的出现 ,为环境科学的发展带来了新的机遇。现代环境生物技术就是在这一形势下形成的。它是现代生物技术在环境科学领域中的应用 ,是现代生物技术与环境科学紧密结合而形成的新兴交叉学科 ,是一种经济效益和环境效益俱佳的、解决复杂环境污染问题的有效手段 ,是当代环境科学研究发展的主导方向之一。

③【目前生物技术应用于环境保护中主要是利用微生物，少部分利用植物作为环境污染控制的生物。生物技术已是环境保护中应用最广的、最为重要的单项技术，其在水污染控制、大气污染治理、有毒有害物质的降解、清洁可再生能源的开发、废物资源化、环境监测、污染环境的修复和污染严重的工业企业的清洁生产等环境保护的各个方面，发挥着极为重要的作用。应用环境生物技术处理污染物时，最终产物大都是无毒无害的、稳定的物质，如二氧化碳、水和氮气。利用生物方法处理污染物通常能一步到位，避免了污染物的多次转移，因此它是一种消除污染安全而彻底的方法。特别是现代生物技术的发展，尤其是基因工程、细胞工程和酶工程等生物高技术的飞速发展和应用，大大强化了上述环境生物处理过程，使生物处理具有更高的效率，更低的成本和更好的专一性，为生物技术在环境保护中的应用展示了更为广阔的前景。下面将简单介绍一下环境生物技术在环境保护方面的应用：

1.废水生物处理技术 ④【由于环境中的污染物无论是气体、液体或固体, 经过在自然界中的迁移、转化, 其最终归趋大多数是水体, 因此, 水污染的问题尤其突出。我国的水污染十分严重,高浓度有机物废水的处理是我国水污染治理的重点难题。污水中有毒物质的成分十分复杂,包括各种酚类、氰化物、重金属、有机磷、有机汞、有机酸、醛、醇及蛋白质等等。微生物通过自身的生命活动可以解除污水的毒害作用,从而使污水中的有毒物质转化为有益的无毒物质,使污水得到净化。应用遗传工程技术构建符合人们需要的微生物高效菌以及具有降解多种污染物功能的超级菌 可以提高对污，染物的降解能力、加快降解速度,以增强净化污水的效力。如微生物高效菌能够将氰化物(氰化钾、氰氢酸、氰化亚铜等)分解成二氧化碳和氨;利用专门分解硫化物的微生物可以从废水中回收硫磺;利用能够降解石油烃的超级菌以清除油对水质的污染等。还可以将大量的微生物高效菌凝聚在泥粒上形成活性污泥,用来分解和吸附废水中的有毒物质,污水净化后沉积的污泥中存在丰富的氮、磷、钾等元素,是很好的有机肥料。目前应用到废水治理中的生物技术主要有：(1)生物强化技术;(2)生物反应技术;(3)生物发酵技术。

2.大气污染的生物处理

随着现代工、农业的发展,大量有毒、有害气体被排出,严重污染环境。微生物对污染物能较快地适应,并可使废物、废气得到降解和转化。同传统空气污染控制技术如活性炭吸附、湿法洗涤和燃烧等相比,微生物法以其处理效果好、投资及运行费用低、易于管理等优点,逐渐应用于空气污染控制中。

3.污染土壤的生物修复 ⑤【重金属污染是造成土壤污染的主要污染物。重金属污染的生物修复是利用生物(主要是微生物、植物)作用,削减、净化土壤中重金属或降低重金属的毒性。其原理是:通过生物作用(如酶促反应)改变重金属在土壤中的化学形态,使重金属固定或解毒,降低其在土壤环境中的移动性和生物可利用性,通过生物吸收、代谢达到对重金属的削减、净化与固定作用。污染土壤的生物修复过程可以增加土壤有机质的含量,激发微生物的活性,由此可以改善土壤的生态结构,这将有助于土壤的固定,遏制风蚀、水蚀等作用,防止水土流失。

4.生物监测

⑥【传统的环境监测以化学分析,即用成熟的仪器和生物分析(如鱼的毒性测试)为主,当代生物技术的发展有望增加相关的新手段,如通过测定微生物的酶和细胞基团等来监测环境的变化。目前研究较多的有生物发光菌(Bioluminescent bacterium)、氰菌(Cya2nobacteria)、卤素呼吸菌(Halorespiringbacterium)、苯乙烯降解菌和兰贻贝(Blue mussels)等,主要监测水体中的有害物和海水藻类的爆发。ManBockGu和 Ge2unCheelGil应用生物发光细菌开发出了两阶段多频道毒性连续监测系统。每个频道含有一个两阶段生物反应系统,其中含有特定的生物发光菌株。使用该系统可连续监测同一样品和分别确定不同类型毒性。通过分析,从每个频道获得的资料,可得到总体毒性和各类单项毒性的数据。

5.固体废弃物的生物处理技术

固体废弃物主要包括工业固体废弃物和城市生活垃圾。传统的固体废弃物处理方法主要有固积、埯埋、焚烧 ,这些方法会造成二次污染。生物技术的介入可将固体废弃物进行无害化 ,资源化 ,减量化 ”处理 ,处理过程达到了真正的清洁有效 ,还可优化生态循环;若把处理后的产物作为有机肥料投入农业 ,又可为人们提供高品质、高产量的绿色食品 ,构成食物链意义上的又一良性循环。20世纪 60年代以来 ,研究人员就开始进行有关高效、快速堆肥方法的研究。至今 ,欧美各国及日本已开发了 10多种机械快速堆肥工艺 ,其中最著名的是达诺式回转圆筒型发酵仓工艺。国外还发展用蚯蚓床处理有机垃圾和粪便。大型化的固体废弃物填埋场技术可靠 ,处理效率有保证 ,适合环境要求。目前 ,生物反应器式填埋场已在美国获得广泛的重视。

6.环境生物技术在城市垃圾填埋场的应用 ⑦【城市生活垃圾的处理是目前我国环境污染控制的最重要课题之一。城市生活垃圾的人日均产生量 ,因地而异 ,但必须按日运出城市作适当处理。处理的目的是使垃圾资源化、减量化和无害化。当前发达国家中城市生活垃圾中作为资源再利用的分率高达40 %,其余的部分 ,最通用的方法是卫生填埋法 ,堆肥法和焚化法。然而将环境生物技术应用于垃圾填埋场，可以改善垃圾填埋生态环境，实现垃圾资源化综合利用，美化垃圾场自然景，减少垃圾场对周边环境的不良影响，加速垃圾分解，使垃填埋场地可以重新被利用，有很高的环境效益和经济效益，常适合我国垃圾处理的现状和我国的经济发展水平具有广阔的推广应用前景。其应用主要包括三个方面：利用环境生物技术将垃圾填埋场地转化为建设用地；利用植物改善垃圾填埋场生态环境；利用垃圾填埋场地和垃圾腐熟土种植草坪。

⑧【城市生活垃圾的最新处理技术是生物反应器式 持;日覆盖层设置;沉降以及稳定期的结束。生物反应器式填埋场的操作要点包括:垃圾的分拣及预处理;水分控制;LC回流;微生物活性的保持;日覆盖层设置;沉降以及稳定期的结束。生物反应器式填埋场已在美国获得广泛的重视。美国 EPA于2000 年 4 月发出征求意见的声明中说“: BL 已被承认可能是对固体废弃物处理的一个革新。结论: 现代生物技术是解决环保问题的强有力手段 ,它是一种能产生巨大效益的高新技术 ,与物理、化学技术相比,生物技术具有显著的高效廉价的特点。目前国际上有许多环境生物技术成果已进人商品化、产业化发展。另外，由于我国是一个污染严重的国家，因此建立一个有利于现代生物技术在环保中应用的良好环境规划、法规和资金投入是必不可少的，同时要鼓励和资助环境生物技术的研究和创新。我们也应充分利用我国的资源优势 ,借鉴国外的先进技术和先进经验 ,根据我国的国情有重点地加强环境生物技术的研究与开发。

参考文献

1、环境科学与现代生物技术的完美结合——评《现代环境生物技术》 作者 柳萍，女，清华大学出版社理工—编室，副编审，主要研究方向为环境、化工；

2、《江西化工》2003年第三期“环境生物技术”在“三废”治理中的应用 刘小兵 蒋柏泉 王伟（南昌大学环境与化学工程学院）

3、程丽巍，许海，陈铭达，刘兆普，陈巍 环境保护科学 2007年01期

4、石登容，尤建军；上海师范大学学报（自然科学版）；2000年03期

5、黄文钰，杨桂山，许朋柱；湖泊科学；2002年01期

6、祝云龙，滩塘水体营养盐的动态变化及其对浮游植物和鱼生长的影响：南京农业大学2004年

7、宗雷，湖区生态现状调查及可持续发展对策研究；山东农业大学

8、冯孝杰；三峡库区农业面源污染环境经济分析；西南大学；2005年

9、张宏艳；发达地区农业面源污染的经济学研究；复旦大学；2004年

10、何忠伟；中国农业补贴政策的效果与体系研究；中国农业科学院；2005年

11、孙伟，陈雯；基于生态——经济重要性的滨湖城市土地开发适应性研究；湖泊科学；2007年02期

12、李彬，吕锡武，宁平，张承芳；自回流生物转盘与植物滤床组合工艺处理农村生活污水；第二届全国农业环境科学学术研究讨论文集；2007年

13、乔致奇；中国的环境管理；技术，管理和趋势——中欧环境研讨会论文集；1991年

14、李海鹏；中国农业面源污染的经济分析与政策研究；华中农业大学；2007年

15、陈和午；农户模型的发展与应用；农业技术经济；2004年03期

16、胡瑞法；农业科研投资的总量分析；中国软科学；1998年07期

17、黄雪萍；农业面源污染原因分析及控制对策；安徽农学通报；2006年05期

18、贾丽娟，刘连环；美国农业政策及其启示；商业研究；2003年16期

19、翟文侠，黄贤金；我国基本农田保护制度运行效果分析；国土资源科技管理；2005年03期

20、李华；主要生物因子与稻田氮、磷转化及流失的关系；浙江大学；2007年

完成 生物制药产业发展综述 篇7

中国科学院武汉病毒研究所近期宣布，该院成功完成了我国首个杀蚊微生物——“球形芽孢杆菌C3-41菌株”的全基因组测序。该成果有力推动了我国生物防治灭蚊的基础研究。

中科院武汉病毒研究所袁志明研究员率领的研究小组，长期从事杀虫细菌的应用基础研究。该小组筛选出的优良杀蚊细菌——“球形芽孢杆菌C3-41菌株”，是专一感染各类蚊幼虫的天然病原菌。由该菌种制作的微生物杀蚊制剂，对库蚊、按蚊具有特异性毒杀作用，对人畜禽、水生生物无毒，不污染环境。从1987年至2006年，在全国13个省市累计应用150万亩次，直接经济效益超过3000万元。

袁志明研究员表示，由于球形芽孢杆菌对蛋白质的依赖性强，过去该制剂培养成本较高。这次对球形芽孢杆菌全基因组测序表明，该细菌同一种海洋芽孢杆菌具有亲缘关系，其不能利用糖类物质的主要原因是缺乏糖转运系统和糖代谢的关键酶。该成果为降低该类微生物的培养成本提供了科学依据，将进一步推动我国生物防治灭蚊的基础研究。(新华网)

生物农药固态发酵综述 篇8

摘要:从生物农药固态发酵中的发酵原料、条件控制、发酵设备、毒力检测等方面对生物农药的固态发酵研究进行了综述。

关键词:固态发酵;生物农药;苏云金芽孢杆菌

中图分类号:TQ45文献标识码:ADOI编码:10.3969/j.issn.1006-6500.2009.06.018

Review on Solid State Fermentation of Bio-pesticide

CHEN Jian-bang1,GONG Ai-jun1,LI Hong-mei2,QIU Li-na1,CAO Yan-qiu1,XIAO Yi1

(1. Beijing University of Science and Technology,Beijing 100083,China;2.China National Measuring Science Research Institute,Beijing 100013,China)

Abstract:In this paper, current developments of solid state fermentation of bio-pesticide, including raw materials, conditions control, bioreactors and toxicity assays were reviewed.

Key words:solid state fermentation;bio-pesticide;Bacillus thuringiensis

生物农药一般是指自然界中存在的生物活体,如细菌、真菌、病毒等微生物或其产生的具有防治农业病虫、草、鼠害作用的生物活性物质。在农业生产中使用生物农药替代化学农药,可以达到不污染环境、对人畜安全、防治对象不易产生抗药性、不杀伤天敌、对生态链的影响小等目的。随着生态农业和有机农产品市场的不断发展,生物农药受到了越来越多的重视,并显示出了强劲的发展势头[1,2]。

近年来,固态发酵工艺在生物农药工业生产中的应用取得了进展。固态发酵是没有或只有少量游离水存在,在具有可以满足微生物生长代谢的一定湿度的固态营养基质中进行的微生物发酵过程[3]。和传统的深层液体发酵工艺相比,固态发酵具有培养基含水量低,所需反应器体积小,产物浓度高,产品纯化费用低,无废水排放,污染物较少(属于清洁生产技术),所需通气压力低、能耗少,培养基来源广泛等优越性[4],特别适合于发展中国家生物农药的有效生产[5,6]。利用固态发酵生产的生物农药品种主要有细菌类杀虫剂,如苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis),真菌类杀虫剂白僵菌(Beauveria bassiana)、盾壳霉(Coniothyrium minitans)、金龟子绿僵菌(Metarhizium anisopliae)等。其中苏云金芽孢杆菌经过百年的发展已成为目前世界上产量最大、应用最广的生物杀虫剂[7]。

1生物农药固态发酵原料

固态发酵基质为微生物提供发酵所需的营养并且作为微生物细胞生长的载体。对微生物固态发酵过程中传质、传热和微生物的代谢过程产生影响[8]。固态发酵基质发酵原料的选择不仅关系到发酵水平,而且和生产成本密切相关。目前生物农药固态发酵原料主要是工农业产品加工后的副产品及其废弃物。这些原料来源广泛、丰富,可以实现这些废弃物的的资源化利用,又可以降低生物农药生产成本。

常用的发酵原料包括麦麸、米糠、黄豆粉饼、花生粉饼等。陈欣等[9]以麸皮为唯一固态发酵底物对盾壳霉的孢子生产进行了研究,通过对不同麸皮和小麦配比的底物的发酵结果进行比较,确定了利用麸皮作为唯一底物进行盾壳霉固态发酵可以达到较好的效果。陈欣等[10]还对以麸皮作为盾壳霉孢子固态发酵基质添加营养液的固态发酵进行了培养基优化。Vimala Devi等[11]利用麦麸为主要原料,添加糖蜜和酵母浸膏作为补充碳源和氮源进行苏云金芽孢杆菌的固态发酵研究,确定了一种便宜有效的苏云金芽孢杆菌生产方式。孙翠霞等[12]采用正交试验对苏云金芽孢杆菌的固态发酵培养基进行了优化,确定了固态培养基中麦麸、豆饼粉、玉米粉、酵母粉、米糠和无机盐的最佳比例。

虽然麸皮、米糠等一直作为生物农药固态发酵常用原料,但是由于他们可以作为动物饲料和人类膳食纤维素的主要来源及其高温灭菌后存在粘度增加、疏松度不够、空隙小、后续接种困难等缺点,研究人员一直致力于寻找新的固态发酵基质。

张怡等[13]尝试以废次烟草为固态发酵原料,用于苏云金芽孢杆菌的固态发酵,实现了废次烟草的综合利用,获得了质量优良的生物杀虫剂。Adams等[14]研究利用肉鸡产生的垃圾进行固态发酵生产苏云金芽孢杆菌。陶玉贵等[15]以啤酒糟为主要原料,并添加了适当的玉米粉、豆粕和无机盐进行了苏云金芽孢杆菌的固态发酵研究。杨超英等[16]用响应面分析法对以啤酒糟为主要基质的苏云金芽孢杆菌培养基进行了优化。基于食堂剩饭菜来源的广泛性及其中含有丰富的粗纤维、淀粉、粗蛋白及各种营养元素,弓爱君以食堂剩饭菜为发酵原料进行固态发酵,生产出了具有市场竞争力的苏云金芽孢杆菌生物农药。

2发酵条件控制

在固态发酵的过程中如何成功控制水活度、温度、pH值、通气与传质等影响参数是制约固态发酵技术规模化应用的重要问题[17]。

2.1水活度

水是微生物生长所必不可少的营养物质,是发酵的主要媒介。在固态发酵中,由于没有游离水存在,所以基质水活度αw必然会对微生物的生长和代谢能力产生重要影响。基质水活度αw与含水量有关。发酵基质中若含水量过大,则芽孢、晶体游离晚,发酵周期延长;含水量过低,菌体吸收不到培养基中各种营养和水分,也会使发酵受抑制[18]。在发酵过程中,基质水活度αw会随着蒸发及微生物代谢活动的进行而逐渐降低,使得发酵难以正常进行。在大规模固态发酵过程中通常使用蒸发冷却来进行温度控制,也会造成较大的水分损失,使得固态培养基需要进行水分补充[19]。通过连续通湿空气、安装增湿器或隔一段时间往底物中添加无菌水的方法可以使αw维持在微生物生长所需要的最适值[20]。

2.2温度

固态发酵基质多为有机质,导热性能差,没有自由流动的液相。随着发酵的进行,发酵底物空隙率降低,使得发酵过程中产生的代谢热难以及时扩散开来,形成温度梯度,甚至使得温度急剧上升,大大高于菌种固态发酵的适宜温度,从而影响固态发酵的发酵水平[21]。吴振强等[22]在对金龟子绿僵菌的固态发酵进行环境变量优化研究时发现温度可以对金龟子绿僵菌的菌丝生长和产孢量产生影响,当温度由适宜温度升高到接近高限生长温度时,将引起可逆性的生长率下降甚至抑制。采用热电偶传感器可以监测物料的温度和温度变化梯度[20]。在实验室规模反应器中,可以将反应器放置在温度可控的环境中(例如水浴中)进行控温[23]。在大规模固态发酵系统中,主要采用将通气、温度、湿度控制相耦合的方式作为主要的控温措施。利用干燥的无菌空气对固体培养基进行强制通风可以加快热量从固体培养基表面到气相的传递速率,带走大量的代谢热量。同时为了防止固态培养基干燥,定期对培养基喷入无菌水,以维持固体培养基的含水量[8]。

2.3pH值

pH值是固态发酵过程中的关键因素。微生物发酵有其最适合和能够耐受的pH值范围。许多固态发酵过程的pH值具有特征性的变化,只是在固态发酵过程中缺乏在线测量湿润物料pH值的有效方法,使得pH值难以控制。目前多采用的是在固态发酵时调节好培养基的初始pH值,选用具有较大缓冲能力的固态物料来进行发酵,发酵过程中通常不进行pH值的检测和控制[24]。其他措施还有在培养基中添加缓冲液,用脲取代铵盐作为主要的氮源来抵消发酵过程中生成的酸带来的负面影响。陶玉贵[25]根据固体培养基难以调节pH值的特点,利用缓冲溶液对固体培养基用水进行pH值不同程度的调整,来研究培养基初始pH值对苏云金芽孢杆菌毒力效价的影响,得到苏云金芽孢杆菌固态发酵最适pH值为7.5。

2.4通气与传质

通气有助于氧气从气相传递到固态基质表面上的微生物,同时也可以起到转移代谢热和二氧化碳的作用。通气的速率和多少取决于微生物的特性、合成产物对氧的需求程度、发酵反应产生的热量多少、底物的料层厚度、微生物产生的二氧化碳和其它易挥发代谢产物的量和底物间的有效空隙。定时完全换气或改变气体流向是控制固态发酵中气体的常用方法。通气量过大会减少基质的水分,降低基质水活度,使得固态基质需要进行水分补充。利用气相色谱分析仪器分析发酵器顶部空间的气体或用氧分析仪测定需氧量和吸收率可以对通气量进行监测,以便控制通气量。

固态发酵的传质过程包括空气进入和排出反应器的过程;无通风情况下空气自然流动引起的自然对流、扩散过程;在生物反应器壁和周围环境之间发生的传质过程;搅拌过程中的剪切效果。一般情况下,可以利用下列措施改善传质状况:以颗粒状多孔或纤维状物质作为底物,减小底物厚度,增大底物间空隙,使用多孔浅盘发酵,搅拌底物或使用转鼓反应器。目前利用较多的方法是把强制通风和搅拌相耦合起来[8]。

3固态发酵设备

固态发酵反应器的研制对固态发酵的工业化推广应用具有重要意义。通过对固态发酵传质、传热和微生物生长数学模型的研究,近年来在规模化固态发酵反应器的研制上有着显著的进展[26]。根据基质的运动情况,固态发酵反应器可以分为两类:静态固态发酵反应器,在静态体系中,整个发酵过程中固态基质保持不动,包括浅盘式生物反应器、填充床式生物反应器等;动态固态发酵反应器,体系中存在物料的混合过程,包括机械搅拌的筒、柱式反应器、流化床式生物反应器和转鼓式生物反应器等。按照固态发酵反应器规模的级别大小可以将其分为3种:实验室规模固态发酵反应器、中试固态发酵反应器和工业级固态发酵反应器。Durand[27]对各种级别的固态发酵反应器进行了详细的介绍。陈洪章等[28,29]研制出了一种工业级的气相双动态固态发酵反应器,基本思想是对固态发酵罐内的气相压力人为施以周期脉动,脉动的周期、振幅及波形将随不同发酵对象、发酵时间而改变;其次,在气相双动态固态发酵罐内设循环、风道及多组冷却排管,强制带走物料中的热量,并强制热空气与冷却盘管热量交换,降低发酵物料的温度,并保证了发酵温度与湿度的均匀一致与可调性。发酵过程中温度、湿度、pH值可控,保证纯种发酵,实现了规模化工业生产,设备投资和生产成本都远低于液体深层发酵。用苏云金芽孢杆菌进行生产固态发酵,平均毒力效价16 000 IU/mg,最高批次达23 000 IU/mg。用白僵菌进行固态发酵,效价可比浅盘培养提高2～3倍。

4生物农药毒力检测

毒力检测是对生产出来的生物农药进行质量检验的重要项目。通过毒力检测可以检验发酵结果并指导发酵过程的改进和优化。应用于生物农药毒力检测的主要方法有孢子计数法,生物测定法、高效液相色谱法、免疫分析法、质谱分析法、电泳分析法等[30]。

生物测定法进行生物农药的毒力检测是行业标准检测方法,普遍应用于实验和生产。其毒力检测方法以敏感昆虫为试虫,同时检验供试样品和标准样品对虫子的致死中浓度LC50值,并计算待测样品的毒力效价,以此来估计供试样品的毒效。方苹等[31]使用小菜蛾测定固态发酵生产出的苏云金芽孢杆菌的毒效,采用浸叶碟饲喂法检测,用纯水将试样稀释处理,然后将苞菜叶碟在药液中浸渍10 s,取出自然晾干,分别饲喂3龄幼虫,于72 h检查幼虫死活情况,计算死亡率。余子全等[32]建立了一套苏云金芽孢杆菌伴孢晶体蛋白对植物寄生线虫的生物测定方法。生物测定法可以直观的反应菌株或制剂的毒力,但是需花费大量时间饲养昆虫,而且操作程序复杂,易受被测试昆虫的虫龄、环境条件等因素影响。

倪钰萍等[33]对SDS-PAGE毒素蛋白测定、生物测定、活芽孢计数3种测定苏云金芽孢杆菌的方法进行了比较,通过对这3种方法适用范围、定性定量分析、试验周期、稳定性、可重复性、允许相对偏差等因素的考察,综合评价认为采用SDS-PAGE毒素蛋白测定更为适宜。

5结论与展望

通过对文献的分析可以看出,固态发酵在生物农药生产应用领域的研究得到了巨大发展:发酵原料来源广泛,既实现了生物农药的有效发酵,又对一些工农业废弃物实现了资源再利用;发酵条件和影响参数的控制研究逐步深入;工业化固态发酵反应器大量出现;毒力检测方法多样化。但是与液体深层发酵相比,目前固态发酵技术还缺乏全面的详细研究,距工业化大规模的最优化生产仍有很大距离。不过随着固态发酵技术优势被越来越多的人认识到,固态发酵研究必将得到更多地重视,得到更大地发展,从而推动生物农药产业的进步。

参考文献:

[1] 邱德文. 我国生物农药现状分析与发展趋势[J].植物保护,2007,33 (5):27-32.

[2] 思彬彬,杨卓. 微生物农药发展概况[J].安徽农学通报,2007,13(18):162-164.

[3] Pandey A. Solid-state fermentation[J].Biochemical Engineering Journal, 2003,13(2-3):81-84.

[4] Yang S T. Bioprocessing for value-added products from renewable resources[M]. Amsterdam: Elsevier B V, 2007: 465-489.

[5] Rodriguez D P. Redesigning the production of the Bacillus thuringiensis Bio-Pesticide within the context of subsistence agriculture in Andhra Pradesh, India[J]. Asian Biotechnology and Development Review, 2007, 9(3): 55-81.

[6] Vimala Devi P S, Rao M L N. Tailoring production technology: Bacillus thuringiensis (Bt) for localized production[J]. Tailoring Biotechnologies, 2005, 1(2): 107-120.

[7] 杨庆仙.苏云金杆菌增效细菌研究进展[J].北方园艺,2008(1): 55-58.

[8] 陈洪章,徐建. 现代固态发酵原理及应用[M].北京:化学工业出版社,2004.

[9] 陈欣,李寅,堵国成,等.以麸皮为唯一底物生产Coniothyrium minitans孢子的研究[J].应用与环境生物学报,2004,10(5): 635-638.

[10] 陈欣,李寅,堵国成,等.应用响应面方法优化Coniothyrium minitans固态发酵生产生物农药[J].工业微生物, 2004,34(1): 26-29.

[11] Vimala Devi P S, Ravinder T, Jaidev C. Cost-effective production of Bacillus thuringiensis by solid-state fermentation[J]. Journal of Invertebrate Pathology,2005,88(2): 163-168.

[12] 孙翠霞,弓爱君,姚伟芳. 苏云金芽孢杆菌固态发酵培养基的优化[J].化学与生物工程,2006,23(8): 34-36.

[13] 张怡,杨天雪,秦旌,等. 废次烟草作为载体在固态发酵体系中的综合利用[J].烟草科技,2000(7): 5-7.

[14] Adams T T, Eiteman M A, Hanel B M. Solid state fermentation of broiler litter for production of biocontrol agents[J]. Bioresource Technology, 2002, 82(1): 31-34.

[15] 陶玉贵,项驷文. 啤酒糟固态发酵生产生物农药条件的优化[J]. 安徽机电学院学报,2002,17(2): 17-19.

[16] 杨超英,陶玉贵,徐先炉,等. 响应面法优化苏云金杆菌固态发酵培养基[J].中国农学通报,2008,24(7): 69-73.

[17] 徐福建,陈洪章,李佐虎. 固态发酵工程研究进展[J].生物工程进展,2002,22(1): 44-48.

[18] 姚伟芳,弓爱君,邱丽娜,等. 苏云金芽孢杆菌固态发酵条件的优化[J].化学与生物工程,2006,23(11): 42-44.

[19] Sebastián Lekanda J, Ricardo Pérez-Correa J. Energy and water balances using kinetic modeling in a pilot-scale SSF bioreactor[J]. Process Biochemistry, 2004, 39(11): 1793-1802.

[20] 李林辉. 固态培养(发酵)装置的类型、应用及问题[J]. 西华师范大学学报:自然科学版,2004,25(1): 55-60.

[21] Chen H Z , Xu F J, Li Z H. Temperature control at different bed depths in a novel solid-state fermentation system with two dynamic changes of air[J]. Biochemical Engineering Journal,2005,23(2): 117-122.

[22] 吴振强,彭景龙,李运南. 金龟子绿僵菌固态发酵环境变量优化研究[J].农药,2004,43(3): 123-126.

[23] Robinson T, Nigam P. Bioreactor design for protein enrichment of agricultural residues by solid state fermentation[J]. Biochemical Engineering Journal,2003,13(2-3): 197-203.

[24] 吴其飞,黄达明,陆建明. 固态发酵新技术与反应器的研究进展[J]. 饲料工业,2003,24(8): 43-47.

[25] 陶玉贵. 生物农药固态发酵条件的研究[J].安徽师范大学学报:自然科学版,2001,24(1): 31-33.

[26] Mitchell D A, Kriegerb N, Stuartc D M, et al. New developments in solid-state fermentation Ⅱ. Rational approaches to the design, operation and scale-up of bioreactors[J]. Process Biochemistry, 2000, 35(10): 1211-1225.

[27] Durand A. Bioreactor designs for solid state fermentation[J]. Biochemical Engineering Journal, 2003, 13(2-3): 113-125.

[28] Chen H Z , Xu F J, Tian Z G, et al. A novel industrial-level reactor with two dynamic changes of air for solid-state fermentation[J]. Journal of Bioscience and Bioengineering, 2002, 93(2): 211-214.

[29] Chen H Z, Li Z H. Gas dual-dynamic solid state fermentation technique and spparatus:US, 7183074B2[P]. 2007-02-27.

[30] 弓爱君,孙翠霞,邱丽娜. Bt生物农药[M].北京:化学工业出版社,2006.

[31] 方苹,韦苹,范伟平,等. 苏云金杆菌固体发酵工艺研究[J]. 南京工业大学学报,2002,24(6): 84-87.

[32] 余子全,王乾兰,刘斌,等. 苏云金芽孢杆菌伴孢晶体蛋白对植物寄生线虫生物测定方法的建立和高毒力菌株的筛选[J].农业生物技术学报,2007,15(5): 867-871.