无菌制剂生产无菌操作技术的应用（共11篇）
关于无菌制剂在现代社会也愈加普遍，因此，无菌制剂生产在医学发展舞台上有着非常重要的地位。
本文结合国内外无菌制剂生产发展现状以及无菌操作技术的更新与研究成果，从无菌制剂的基本概况、无菌操作技术的普遍运用的基本技术，如隔离技术、信息工程技术等进行分析，同时结合无菌制剂生产中无菌操作技术的应用的实际情况，对现阶段的研究进行简要探析。
【关键词】无菌制剂;生产;操作技术;隔离技术;信息工程
1 引言
由于社会经济的快速发展，西方医疗水平对我国医学改革与发展具有极其重要的影响。
无菌制剂中无菌操作技术的发展于今天来说更是日新月异。
随着人们生活水平的提高，由于追求高品质生活的需要，对于现代社会医学的发展提出了相应的要求。
对于与病患息息相关的无菌制剂生产更是不可忽视，由此不难得出，无菌操作技术的重要性不言而喻。
2 无菌制剂生产的现状分析
关于无菌，是指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物;无菌制剂系指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂，也可以说无菌制剂是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂，包括大小容量注射剂。
如果按照生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
目前国内外统一认定需要做无菌检验的药品制剂种类繁多，大致可以概括为十一种。
主要有：所有的注射剂;眼内注射溶液、眼内植入剂及供手术、伤口、角膜穿透伤用的眼用制剂;用于烧伤或严重创伤的软膏剂、乳膏剂;植入剂;用于烧伤、创伤或溃疡的气雾剂;用于烧伤、创伤或溃疡的喷雾剂;用于烧伤或创伤的局部用散剂;用于手术、耳部伤口或耳膜穿孔的滴耳剂与洗耳剂;用于手术创伤的鼻用制剂;冲洗剂;用于严重创伤的凝胶剂。
3 无菌操作以及无菌操作技术分析
无菌操作法系指在整个操作过程中利用或控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。
对于目前应用广泛的无菌操作的主要目的是用于防止微生物进入人体组织，另一方面可以更广义的理解为其它无菌范围的操作技术称为无菌操作，如外科手术需防止细菌进入伤口。
无菌操作不仅在医疗应用较多，而且在各种生物实验中也具有广泛的运用，其目的是为了防止微生物地生长和繁殖影响实验的进行，因此也要在无菌的环境下进行。
在无菌操作过程中，最重要的是要保持工作区的无菌与清洁，因此在操作前20～30分钟要先启动超净台和紫外灯，并认真洗手和消毒。
在操作时，严禁喧哗，严禁用手直接拿无菌物品，如瓶塞等，而必须用消毒的止血钳、镊子等。
培养瓶应在超净台内操作，并且在开启和加盖瓶塞时需反复用酒精灯烧。
对于吸管应先用手拿后1/3处，戴上胶皮乳头，并用酒精灯烧烤之后再吸液体。
看似简要的细节，其实在无菌操作中至关重要。
4 无菌操作技术的发展及应用分析
无菌操作技术应用极为广泛，无论是生物学领域，还是医学制药方面，都扮演者不可替代的角色。
在实际生产领域，人作为技术的操作者，却是无菌操作过程中的最大危险。
人体的不完全的无菌状态对现在无菌制剂生产中无菌操作构成了极其严峻的挑战，因此，技术的更新与进步要点之一就是克服现阶段的障碍。
隔离技术采用物理屏障的手段将受控空间与外部环境相互隔绝的技术，为一种绝对隔离。
而主要用于无菌药品生产的隔离器，能够利用可再生并且有效的方式去除污染，密封的或是通过高效空气过滤器(HEPA)实现空气交换，以此防止周围环境中微生物的进入及人员带有的污染物进入受控的环境。
系统允许物料通过设计和验证过的通路进入及(或)排出，并排除污染物的进入。
隔离器主要用于无菌处理或无菌测试。
现代的隔离器多用不锈钢框架支撑窗、手套、转移站合格通风空调系统以及高效过滤器。
气流像一个活塞从上向下推进，又从隔离器底板被抽出。
隔离技术的`广泛应用可以满足产品质量改进的需要、安全防护的改进要求，同时降低运行成本、提供特殊环境，隔离技术使无菌操作有了“可移动的无菌室”。
5 信息工程技术在无菌制剂生产中的运用
新版GMP即药品生产质量管理规范的颁布，对无菌制剂生产领域具有指导性的作用。
而新版药品生产质量管理规范对于无菌制剂生产在信息工程技术的运用提出了新的要求，即无菌制剂生产可以通过对空调自动控制系统、灭菌设备数据采集系统、悬浮粒子在线监测等信息工程技术来调试和整合无菌制剂生产工作。
空调系统是无菌制剂生产环节中最关键的控制点，其对药品质量起到重要作用。
灭菌设备是无菌制剂生产中的关键环节，是药品无菌保证的前提，而控制无菌的手段即是控制温度，以高温进行灭菌。
另一方面，数据采集系统在无菌制剂的应用则更为普遍。
信息工程以它独有的准确、高效、自动化等优势地位在无菌制剂生产中具有广泛的应用价值。
信息工程技术适用于无菌制剂生产，使无菌制剂产品质量有了保障，也使现阶段我国无菌制剂生产达到更高要求。
6 结语
无菌制剂生产对于现代制药和生物领域具有重要的意义，无菌制剂的投入和广泛运用，对于现代化制药产业无疑产生了深远的影响，尤其是无菌针剂的核心生产工艺。
无菌制剂生产中无菌操作技术的应用更是保证药品安全、操作人员和最终使用药品者安全的必要保障，因此，我们必须继续加大无菌制剂生产与无菌操作技术的及时更新，保持其领域先进性，同时生产出更加合格的产品，减少了生产环节中可能出现的问题。
这不仅是对无菌制剂生产领域的要求，也是对操作人员与药品最终使用者安全的承诺。
参考文献
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1无菌制剂生产的现状
无菌制剂按生产工艺可分为两类:采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品;部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。最终灭菌工艺是指先将药品的各个部件(产品、容器和密封件)在符合要求的环境下组成最终的包装形式,最后让产品在其最终容器中进行灭菌处理。无菌生产工艺是药品的各个部件(产品、容器和密封件)分别经过灭菌处理,再在高洁净度的环境中组装最终产品,产品装入其最终容器后不再进行灭菌处理品。目前国内无菌制剂共有十一种,包括:用于严重创伤的凝胶剂;眼内注射溶液、眼内植入剂及供手术、伤口、角膜穿透伤用的眼用制剂;用于烧伤或严重创伤的软膏剂、乳膏剂;用于烧伤、创伤或溃疡的喷雾剂;用于手术、耳部伤口或耳膜穿孔的滴耳剂与洗耳剂;注射剂;用于烧伤或创伤的局部用散剂;植入剂;冲洗剂;用于烧伤、创伤或溃疡的气雾剂;用于手术创伤的鼻用制剂。
2无菌室的发菌量
洁净室内的工作人员穿无菌服时,快步行走状态为900到2500个/每分钟;静止状态的发菌量一般为10到300个/每分钟,躯体一般活动状态为100到1500个/每分钟个,咳嗽一次的发菌量一般为70到700个/每分钟。
3相关规定
《药品生产质量管理规范》(2010年修订)第九条、第二十条、第二十四条、第三十三条、第三十七条等都对无菌制剂的生产作出相应的规定。(表1-2)
4无菌药品生产过程中常见的违反无菌操作的现象
常见的违反无菌操作有更换手套时,脱去手套的手不经消毒便去开门或者未戴手套的手触及手套外面;在工作台上滑动物品;使用掉在地上的工具和物品;开封后的无菌溶液超过效期后仍在使用;在洁净室使用错误的擦布清洁物料;在感冒或在其他疾病期间进入洁净室;无菌持物钳取时触及容器口边缘及溶液以上的容器内壁;戴手套后如发现破裂,不立即更换;隔着工作台讲话;靠在工作台、产品或其他物料上;手、手臂和手肘放在工作台上休息;灭菌后的西林瓶倒下,用镊子扶起时,手臂伸在敞口的西林瓶上;在洁净室内戴首饰和手表;在洁净室剧烈活动,快速行走等。
5解决办法
违反无菌操作主要有操作人员没有无菌区和有菌区的概念、设备出现小的故障时不及时处理、不严格执行无菌操作等。无菌药品的特殊性,决定了其生产过程的高风险性,必须强化操作人员的无菌观念,对其进行反复的无菌操作技术培训,建立明确的赏罚制度并严格执行,形成操作人员自觉的按照无菌操作的氛围。
6无菌操作技术的发展
在实际生产领域,人是无菌操作过程中的最大危险。2011年3月1日,中国新版GMP颁布,其中还在附录1“无菌药品”第4章单独提出了“隔离操作技术”,并明确提出“高风险污染的操作宜在隔离操作器中完成”。隔离技术采用物理屏障的手段将受控空间与外部环境相互隔绝的技术,能够利用可再生并且有效的方式去除污染。隔离技术的广泛应用可以满足产品质量改进的需要,同时降低运行成本。
7结论
无菌制剂生产对于现代制药和生物领域具有重要的意义,尤其是无菌针剂的核心生产工艺。无菌制剂生产中无菌操作技术的应用是保证药品安全的必要保障,因此,我们必须保证其有效性,减少了生产环节中可能出现的问题。无菌药品的特殊性,决定了其生产过程的高风险性,因此我们必须继续加大无菌制剂生产与无菌操作技术的及时更新,保证生产出更加合格的产品。新版药品生产质量管理规范对于无菌制剂生产在信息工程技术的运用提出了新的要求,即通过对空调自动控制系统、悬浮粒子在线监测等信息工程技术来整合无菌制剂生产工作。
摘要：药品直接关系到人们的身体健康甚至生命存亡,因此不得有任何一个环节的疏忽。我们必须确保药品的安全、有效、均一、稳定。如果部分无菌制剂受到细菌污染,被检验出的概率很低,因而无菌操作技术至关重要。随着社会经济的快速发展,国家对药品管理越来越严格。本文对无菌制剂生产中无菌操作技术的应用进行综述。
关键词：无菌,制剂,应用
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（一）目的
在医疗、护理操作过程中，防止一切微生物侵入人体和防止无菌物品、无菌区域被污染。
（二）准备
1、仪表整洁、举止端庄。
2、环境要求：清洁、干燥、宽敞，操作前30分钟停止清扫，减少走动。
3、用物准备：无菌手套、无菌持物钳镊、罐包、无菌包（容器及纱布块）、无菌包（内治疗巾）、无菌包（内盛换药碗1个）、无菌溶液、无菌棉签、手消毒剂、污物缸、消毒液、潮湿清洁的擦灰巾、启瓶器、（三）操作评估
1、评估操作环境：操作区域宽敞、明亮、整洁、安全，无尘土飞扬。
2、操作台清洁、干燥和平整。
3、操作人员：戴好口罩、帽子，修剪指甲，洗手，必要时取下手套
4、评估无菌物品质量：包装无潮湿、破损及松散，标识清楚，在有效期内。
（四）操作步骤：
评估环境清洁、宽敞，操作前30min停止清扫、减少走动避免尘埃飞扬→工作人员着装整洁，戴帽子、修指甲→七步洗手法洗手（口述每个部位不少于10秒）→戴口罩→介绍用物→初次核查无菌包名称、有效灭菌日期、化学指示胶带已变色，包布无潮湿、破损→无菌持物钳的使用法：→检查无菌持物钳包有无破损、潮湿→消毒指示卡是否变色→打开包→正确取出持物罐及钳放治疗台面→注明开启日期、时间（有效期4小时）、签名→取放无菌持物钳时，钳端闭合向下，不可触及容器口边缘，用后立即放回容器内→保持钳端向下，不可倒转向上→无菌容器使用法：→开包前检查内容同前→打开包→托住无菌缸底部，将盖盖好，放于治疗台托面上→注明开启日期、时间（有效期24小时）、签名→取物时打开无菌容器，将容器盖内面向上置于稳妥处或持手中，用毕立即盖严→避免物品触及容器边缘→铺无菌盘法：→检查同前→打开无菌包→用无菌持物钳取出无菌巾→放入治疗盘内→双手捏住无菌巾上层之两角外面抖开→上层向远端呈“S”形折叠→开口边向外→检查并打开无菌换药碗包→持物钳取换药碗放治疗巾上→取无菌纱布放入治疗巾内→取无菌溶液：→擦灰→消毒手→检查液体名称、有效期、瓶盖无松动、瓶身无裂痕及溶液澄清度，无变色、无混浊、无沉淀→开启瓶盖→消毒瓶塞、拇指与食指→一手打开瓶塞→一手握瓶签→倒出少量溶液冲洗瓶口→再由原处倒出溶液至无菌容器中→盖瓶塞2／3→消毒瓶塞→盖瓶盖→无菌溶液瓶上标明开启日期、时间、用途、签名、有效24小时→放回治疗台上→将治疗巾上层盖于物品上，上下边缘对齐，开口处向上翻转两次→两侧边缘向下反折一次→注明铺盘日期、时间、有效期（4小时）、签名→检查手套外包装有无破损、过期、潮湿→尺码合适→打开手套包→持手套的反折部分取出手套（拇指相对）→扔包装袋→一手对准五指戴上→再以戴好手套的4个手指插入另一手套的反折内面，同法戴好正确戴手套→将反折部分翻转于衣袖上→调整手套位置→脱手套前洗净手套上的污渍、血渍→一手捏住另一手套腕部外面，翻转脱下→再以脱下手套的手插入
另一手套内，将其翻转脱下→扔入医疗垃圾桶→整理用物→洗手→取口罩。
（五）操作不良后果及处理 发生感染 交叉感染 预防：（无菌技术操作原则）
1、操作环境清洁、宽敞、定期消毒，操作半小时前停止扫地，减少走动，避免尘埃飞扬。
2、执行无菌操作时衣帽要整洁，操作前修指甲、洗手、戴口罩。
3、无菌物品与非无菌物品应分别放置，有明显标志。
4、无菌物品不可暴露在空气中，必须保存在无菌包或无菌容器内。
5、夹取无菌物品时，必须使用无菌持物钳或无菌镊.6、无菌包外应注明物品名称、灭菌日期，并按日期先后顺序排列，以便取用。
7、无菌物品一经取出，虽未使用，也不可再放回无菌容器内；无菌物品疑有污染或被污染，应予重新灭菌；过期或受潮的包布应予重新灭菌。
8、一套无菌物品，只能供给一个病人使用，以免发生交叉感染。
9、进行无菌操作时，未经消毒的手、臂不可接触无菌物品或穿越无菌区。操作者应与无菌区保持一定的距离（20cm以上）操作时，不得面对无菌区说笑、咳嗽、打喷嚏等。
（六）注意事项
1、无菌持物钳①无菌持物钳不能夹取未灭菌的物品，也不能夹取油纱布。
②取远处物品时，应当连同容器一起搬移到物品旁使用。③使用无菌钳时不能低于腰部。
④打开包后的干镊子罐、持物钳应当4小时更换。
2、无菌容器①使用无菌容器时，不可污染盖内面，容器边缘及内面。
②无菌容器打开后，记录开启的日期、时间，有效使用时间为24小时。
3、无菌盘①无菌治疗盘应保持干燥，避免潮湿污染。
②非无菌物品不可触及无菌面。
③注明铺盘的日期、时间，无菌盘有效期为4小时
4、倒无菌溶液①不可以将无菌物品或者非无菌物品伸入无菌溶液内蘸取或者直接接触瓶口
倒液。②已倒出的溶液不可再倒回瓶内。
5、戴、脱无菌手套①戴手套时应当注意未戴手套的手不可触及手套的外面，戴手套的手不
1.无菌操作环境
应清洁、宽敞，操作前半小时须停止清扫工作，减少人群流动、避免尘埃飞扬。
2.无菌操作者要求
操作者要戴好帽子和口罩，修剪指甲并洗手，必要时穿无菌衣、戴无菌手套。
3.无菌物品放置
无菌物品必须与非无菌物品分开放置，无菌物品应存放于无菌包或无菌容器中;无菌包外须标明物品名称、灭菌日期，物品按失效期先后顺序摆放;无菌包的有效期一般为7天，过期或受潮应重新灭菌。
4.无菌操作要求
操作者身体应与无菌区保持一定距离，取用无菌物品时应使用无菌持物钳，手臂应保持在腰部或治疗台面以上，不可跨越无菌区，手不可接触无菌物品，无菌物品一经取出，即使未用，也不可放回无菌容器内。避免面对无菌区谈笑、咳嗽、打喷嚏。一切无菌操作，均应使用无菌物品，禁用未经灭菌或疑有污染的物品。
冻干粉针剂等非最终灭菌的无菌制剂检查要点
防止微生物、热原或细菌内毒素、微粒污染 厂房 设备 生产工艺 无菌检查 物料和中间产品 人员
各个阶段（包括灭菌前的各阶段）都必须采取预防措施，以尽可能降低污染
一、厂房 厂房布局和建造 洁净度级别的标准 关键操作区的空气流向 洁净区的压差 洁净区的清洁和消毒 环境监控（包括动态监控）HVAC系统的维护和监控
二、设备
适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌 尽可能采用密闭系统 合理布置和安装
关键参数控制和记录仪表的校准 设备的确认、维护和维修 设备的清洁、消毒或灭菌
共用设备应有防止交叉污染的措施 设备应在确认的范围内使用
三、工艺用水
水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力
注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长
水源、水处理设施及水的化学和生物学污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档
四、生产工艺
1、配制工序
操作区的设置和洁净度级别 配制设备的选型 配料处方 称量操作 称量记录
防止污染和交叉污染的措施
2、过滤工序 过滤器的安装位置 过滤器的相关信息 过滤器完整性试验的方法 过滤前后的完整性试验和记录 过滤器的更换、消毒或灭菌 发现过滤器出问题后的处理
3、无菌灌装工序 关键操作区和生产设备 清洁、消毒或灭菌 动态环境的监控
无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理 生产用气体 人员的无菌操作 装量控制
培养基模拟灌装验证 无菌检验样品的取样
检查等其他活动不能影响正常的生产
4、冻干工序
冻干产品的包装形式、装量 冻干产品的装载方式和装载数量 冻干工艺和曲线 冻干工艺的验证
冻干产品进出冷冻干燥室的操作 冻干机的灭菌 冻干机
关键参数控制和记录仪表的校准 管路的连接 冻干的记录
五、无菌检验 无菌室及环境监控 取样计划 取样量和检验量 培养基和菌种管理 无菌检验方法 样品表面消毒处理
阳性检验结果的调查和处理
六、物料 物料的质量标准 物料的来源 物料的取样和检验 物料的供应商审计 物料供应商的变更
七、中间产品的质量控制
应特别注意监控中间产品微生物和细菌内毒素污染情况 已配制的中间产品含量检测极为关键 澄清度检查 可见异物检查 应100％检查
可制备含有可见异物的标准样品对操作人员进行培训
八、人员 人员的培训 人员的卫生习惯 体检档案和汇总
洁净区内人员的工作服及穿着 无菌操作
粉针车间冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验是对粉针车间使用F2000/12/600型灌装机在局部百级工作环境中进行冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程防止微生物污染的水平可以达到可接受的合格标准的能力。通过检查确认找出粉针车间进行冻干粉针剂灌装作业过程中的控制要求，为今后对粉针车间进行冻干粉针剂灌装作业管理确定依据。冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验验证方案
方案制订：
制订日期：
方案批准：
批准日期：
目录
1.概括………………………………………………………………………………………………1 1.1目的 ……………………………………………………………………………………………1 1.2范围 ……………………………………………………………………………………………1 1.3责任 ……………………………………………………………………………………………1 2.确定可接受的合格标……………………………………………………………………………2 3.培养基性能测试…………………………………………………………………………………2 3.1微生物生长性能试验 …………………………………………………………………………2 3.2培养基无菌性试验 ……………………………………………………………………………2 4 模拟分装用无菌粉末……………………………………………………………………………2 4.1模拟分装用无菌粉末应具有的特性 …………………………………………………………2 4.2 无菌性试验……………………………………………………………………………………3 4.3 抑菌性试验……………………………………………………………………………………3 4.4 溶解性试验……………………………………………………………………………………3 5 模拟分装过程操作规程及操作人员控制………………………………………………………3 6 操作过程及无菌环境控制与监测………………………………………………………………4 6.1 模拟分装使用西林瓶及胶塞无菌性检测……………………………………………………4 6.2 微生物控制与监测……………………………………………………………………………4 6.3 尘埃粒子监测…………………………………………………………………………………5 7 取样计划及取样点………………………………………………………………………………5 7.1 取样计划………………………………………………………………………………………5 7.2 取样点…………………………………………………………………………………………6 8 模拟分装…………………………………………………………………………………………6 8.1 无菌粉针剂模拟分装方法……………………………………………………………………6 8.2 液体培养基制备及进入无菌分装区方法……………………………………………………6 8.3 液体培养基分装工具的选用及处理使用方法………………………………………………6 8.4 无菌粉针剂模拟分装试验……………………………………………………………………7 8.5 液体培养基分装………………………………………………………………………………7 9 微生物培养………………………………………………………………………………………7 9.1 阴性对照………………………………………………………………………………………7 9.2 阳性对照………………………………………………………………………………………7 9.3 试验样品培养…………………………………………………………………………………7 10 试验结果评价…………………………………………………………………………………8 11 验证制度及再验证时间安排…………………………………………………………………8 12 确认方案执行日期……………………………………………………………………………9
1、概括
冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验是在其他各个系统（诸如灭菌系统、公用系统、无菌环境保持系统、设备验证、设备清洗过程验证等）验证工作完成的基础上进行的。采用培养基无菌灌装模拟试验方法进行。1.1、目的
用和实际生产工艺相同的条件与操作方法（包括生产环境），向冻干制品容器（西林瓶）内灌装经除菌过滤器过滤的培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培养，以确认工艺过程的可靠性。证明在冻干粉针剂灌装过程中所采用的各种方法和各种规程以防止微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，或提供保证所生产产品的无菌性的可信限度达到可接受的合格标准的证据。1.2、范围
此验证方案适用于粉针车间冻干粉针剂灌装过程验证。1.3、责任
生产技术部、质量保证部、QC化验室、粉针车间、设备部负责验证方案的执行，主要工作内容如下： ①、编订及实施验证方案； ②、实施确认并提供确认资料； ③、汇编测试资料于最终报告内；
④、协调参与验证过程的人员和部门，确保验证的各项要求；
⑤、将成功的结果及分装过程的需求规范化，并制定相关文件待核准下发。
2、确定可接受的合格标准
警戒限：可信限为95%时污染概率大于0.05%； 合格限：可信限为95%时污染概率小于0.1%。分装量与污染控制数关系表
模拟分装数量/瓶
污染控制数量/瓶
模拟分装数量/瓶
污染控制数量/瓶 3000～4742
0
4743～6294
小于1 6295～7751
小于2
7752～9151
小于3
3、培养基性能测试
模拟分装试验采用胰胨大豆肉汤培养基，通过下述试验对培养基微生物生长性能进行确认。首先根据标准操作规程制备培养基并灭菌后备用。3.1 微生物生长性能试验
将上述灭菌后的培养基分装于100支试管中，在一半数量的试管中接种枯草杆菌，接种量为<100CFU；在另一半数量的试管中接种白色念珠菌，接种量为<100CFU。接种后盖塞、封口，将接种有枯草杆菌的试管放于30～35℃下培养7天，将接种有白色念珠菌的试管放于20～25℃下培养7天。7天内至少有50%以上接种的各试管的培养基中应出现明显的所接种的微生物的生长。3.2 培养基无菌性试验
将上述灭菌后的培养基分装于100支无菌试管中，盖塞、封口。其中50支试管放于30～35℃下培养7天，同时将另外50支试管放于20～25℃下培养7天。7天内各试管培养基中应无任何微生物生长。
4、模拟分装过程操作规程及操作人员控制
4.1、模拟分装试验中使用的西林瓶和胶塞的清洗、灭菌，分装设备的清洗、消毒，与产品接触的分装设备部件的清洗、灭菌、安装过程必须遵循与实际生产操作相同的标准操作规程。4.2、灌装机灌装速度保持与正常冻干粉针剂灌装及半压胶塞生产时的速度相同。
4.3、所有参加模拟试验的操作人员均应经过GMP、无菌操作、无菌更衣程序技术等相关知识的培训并经考核合格。
4.4、参加模拟试验的操作人员数及人员构成应严格控制，非规定的验证小组成员严禁在模拟试验过程中进入模拟试验现场，模拟试验现场人员数不得超过5人，人员的进入及退出应严格执行标准操作程序，减少不必要的人员进入及退出次数。可进入模拟试验现场的人员名单如下： 部门
姓名
部门
姓名 设备部
质量保证部
生产技术部
QC化验室
QC化验室
粉针车间
QC化验室
粉针车间
粉针车间
粉针车间
粉针车间
粉针车间
5、操作过程及无菌环境控制与监测
进行模拟试验过程中，对以下各项进行监测。5.1、模拟试验使用西林瓶及胶塞无菌性检测：
按第6条取样计划的规定要求，对模拟试验使用的西林瓶及胶塞进行取样，检测其无菌性，合格标准为各样品不得存在无菌性不合格情况。5.2、微生物控制与监测：
①、在模拟试验过程中，对操作人员的无菌服、手套、眼镜、胸前、前臂等部位的微生物数量进行监测。其取样方法、取样频率、取样要求、取样点分布见第6条取样计划。合格标准：手套全部检出菌数<2个、霉菌<1个；
一个操作人员双臂、前胸的3个取样点检出菌数之和<10个。
②、对无菌区墙壁、门、设备以及操作人员可能接触的各种表面进行无菌程度检验。其取样方法、取样点、取样频率见第6条取样计划。在进行取样时其取样面积应保持在25cm2。合格标准：局部百级区全部检出菌数<3个、霉菌<1个；
万级区全部检出菌数<10个、霉菌<2个，地面检出菌数<25个、霉菌<3个。③、对空气中微生物数量进行监测，其取样方法、取样点、取样频率见第6条取样计划。合格标准：局部百级区全部检出菌数<1个； 万级区全部检出菌数<10个、霉菌<3个；
④、微生物数量监测试验所采用的培养基应为经过无菌及微生物生长性能检验合格的培养基。⑤、污染调查、微生物鉴别方法、污染发生时应采取的措施执行相关标准操作程序。5.3尘埃粒子监测
按第6条取样计划的规定要求，对灌装室进行空气质量监测，其监测结果应能证明关键区域空气质量达到百级洁净区的空气质量标准。
6、取样计划及取样点 6.1取样计划：
监测项目
取样方法
取样频率
取样要求
模拟试验西林瓶无菌检查
随机取样
每灌装500瓶取样一次
每次取样10支
模拟试验使用胶塞无菌检查
随机取样
每灌装500瓶取样一次
每次取样10枚
操作人员无菌性检查
棉签擦拭法
模拟试验开始前，试验进行一半时间，试验结束后，分别对操作人员进行取样监测
取样时，被取样的操作人员应离开分装机，在灌装室的一角将双臂平伸，静止不动，取样人员按棉签擦拭取样法在最短时间内取样。每次对同一操作人员进行取样监测时，其取样点应不相同
无菌灌装区无菌性检查
棉签擦拭法
模拟试验开始前，试验进行一半时间，试验结束后，分别根据取样点要求对无菌区进行取样监测
根据取样点要求取样，取样面积固定，每次取样面积为25cm2。每次应选择不同位置取样，其重点为操作者可能接触的各种表面。
空气微生物数量监测
沉降平皿法
每小时取样一次
根据取样点分布图布置培养皿，各取样点每小时更换取样皿进行检测。灌装机附近设置四个以上的取样平皿连续暴露取样。另有一个平皿应放置于微生物监测室情况最差的部位。
浮游菌采样
每30分钟监测一次
取样操作时应由专人进行
尘埃粒子监测
粒子计数器
每30分钟监测一次
监测应由专人按标准操作程序进行 6.2 取样点：
①、操作人员无菌性检查取样点：操作人员的无菌服、手套、眼镜、胸前、前臂等部位。
②、无菌灌装区无菌性检查取样点：其取样重点为无菌灌装区内墙壁、门、设备表面以及操作人员可能接触的各种表面。每次取样应包括：一侧内墙壁，无菌灌装区内门把手，胶塞清洗机开门螺旋，灌装机上塞料斗，西林瓶灭菌烘干隧道出口处理瓶转盘，灌装机控制面板，物料周转桶、周转托盘等处。③、空气微生物数量监测沉降平皿法取样点：取样点见附件《冻干粉针剂培养基无菌灌装模拟试验空气微生物监测沉降平皿取样点分布图》。
④、空气微生物数量监测浮游菌测试取样点：按无菌灌装区面积等分进行取样，每个测试点距离1米，测试点距内墙面0.5米，另外在分装面、胶塞清洗机胶塞出口处、西林瓶灭菌烘干隧道出口处分别增加一个测试点。
⑤、尘埃粒子监测取样点：按无菌灌装区面积等分进行取样，每个测试点距离1米，测试点距内墙面0.5米，另外在分装面、胶塞清洗机胶塞出口处、西林瓶灭菌烘干隧道出口处分别增加一个测试点。
7、模拟灌装
7.1 冻干粉针剂模拟灌装方法：
冻干粉针剂模拟灌装方法采用将一定量的无菌液体培养基通过灌装机灌装于西林瓶中并进行半压胶塞，然后在冻干机内进行冻干试验并进行全压胶塞，压铝盖密封。模拟试验量为5000瓶。7.2 液体无菌培养基制备方法：
将经过第3项检测合格的培养基在配制室内按每30g加1L注射用水的比例配制50L液体培养基备用。
7.3 无菌粉针剂模拟灌装试验：
7.3.1 模拟灌装试验用西林瓶数量：按生产工艺要求准备7000支无菌西林瓶。7.3.2 模拟灌装试验用胶塞数量：按生产工艺要求准备7000枚无菌胶塞。7.3.3 模拟灌装试验用铝盖数量：按生产工艺要求准备7000枚铝盖。
7.3.4 模拟灌装试验用周转盘数量：按生产工艺对周转盘进行清洁消毒，以每只周转盘装量290支计算，准备25只洁净周转盘备用。
7.3.5 模拟灌装试验灌装量：每支西林瓶灌装7ml液体培养基。
7.3.6 液体培养基的除菌过滤：对在配制间配制好的液体培养基按正常生产工艺要求进行除菌过滤并存放于无菌储罐内。
7.3.7 灌装机灌装速度：灌装机灌装及半压胶塞速度为260瓶/分。7.3.8 模拟灌装试验操作流程：按冻干粉针剂生产工艺流程进行。
7.3.9 模拟灌装试验灌装过程要求：在进行模拟灌装试验时，当灌装进行至一半时，使设备空转一小时以上再继续进行模拟灌装试验，完成剩余的试验制品的灌装。
7.3.10 根据5.1项及6项要求，在每台灌装机分装完成500瓶时，随机抽取未分装的西林瓶及胶塞10枚供检测使用。
7.3.11 冻干模拟试验：培养基灌装半压胶塞以后，将半压胶塞的样品瓶转移到冻干机内，进行冻干的模拟试验。试验中，冷冻温度不得低于3℃。冻干时间设定为24小时，抽真空、全压塞后按生产工艺要求进行铝盖密封作业。至此供试品已全部制备完成。
7.3.12 取样原则：由于培养基灌装试验分为两个阶段进行，因此将全部样品分为四个不同时间段进行样品标示，即第一阶段灌装试验开始时、第一阶段灌装试验结束时、第二阶段灌装试验开始时、第二阶段灌装试验结束时四个时间。其标记法为“1-1”、“1-2”、“2-1”、“2-2”。标记点为周转盘。
8、微生物培养 8.1 阴性对照：
在模拟灌装过程中，使用20支洁净试管灌装7ml培养基，密封后进行现场用培养基无菌性试验。其20瓶阴性对照品应均不得长菌。8.2 阳性对照：
为确认无菌灌装容器中培养基的促菌生产能力，取低浓度菌接种于进行挑战性阳性试验用的4支对照试管中，2瓶接种浓度<100个微生物/0.1ml的枯草杆菌芽孢；另2瓶接种浓度<100个微生物/0.1ml的白色念珠菌。接种后将接种枯草杆菌芽孢的西林瓶放于30～35℃下培养7天，将接种有白色念珠菌的西林瓶放于20～25℃下培养7天。7天内至少需有1支容器被证实有菌生产。如2个容器内均没有菌增殖，则应在确认试验操作有误后，重复试验1次，此次试验应在2个容器内均有菌生产的情况。8.3 试验样品培养：
模拟灌装生产的全部样品在适宜的温度下培养14天，先在较低温度（20～25℃）下培养7天，然后在较高温度（30～35℃）下培养7天，较低温度与较高温度一般相差10℃。在第三天和第七天之间至少观察培养基灌装品的微生物的生产情况一次，并且在检测期间的最后一天至少再观察一次，并对污染的瓶中的微生物进行总结其特点。若发现污染应明确记录样品号及数量，同时应检查铝盖、胶塞的密封情况；若有破损应记录并检查其破损原因。对于微生物污染的样品应进行鉴别试验，鉴别的内容至少应包括菌落、细胞形态学及革兰染色特性等。
9、试验结果评价
评价无菌模拟灌装试验结果的主要指标之一是微生物污染水平，如果试验结果证明其污染水平超过规定的合格限度（参见第2项规定），则应立即停止生产，调查并记录污染产生的原因。在调查结束并采用相应的措施后应重复进行培养基无菌模拟灌装试验。原因调查至少应包括如下项： a、生产环境微生物监测数据； b、生产环境悬浮粒子监测数据； c、人员污染的监测数据；
d、HEPA过滤器的完整性检测、粒子、风速等； e、操作间的空气流向、压差； f、操作人员的操作方法、培训情况； g、模拟灌装试验过程中的异常情况； h、无菌室生产工具及其他用品的储存状况； i、鉴别污染微生物的种、属，以寻找污染源的线索； j、无菌室的清洁、清洁堆规程的培训及执行情况； k、无菌生产用设备的控制系统和监测系统的校正； l、生产前、生产后过滤器的完整性检测结果； m、相关产品、相关生产过程存在的问题等。
原因调查结束后，应根据调查所确定的或可能发生的原因制定纠正或改进方案并予以实施。当改进方案实施之后应重复模拟灌装试验。
10、验证制度及再验证时间安排
10.1对于新建的冻干粉针剂生产线在其正式投入生产前必须进行培养基无菌模拟灌装试验，合格后才可投入生产；
10.2对于已投入使用的冻干粉针剂灌装生产线，每年至少进行2次培养基无菌模拟灌装试验； 10.3每个在冻干粉针剂灌装生产线上的工作人员，每年至少参加1次成功的培养基无菌模拟灌装试验；
10.4当生产用设备、设施，从事冻干粉针剂灌装生产操作的人员结构，工艺方法有重大改动时均必须进行培养基无菌模拟灌装试验，以证明其改动对已经验证了的冻干粉针剂灌装工艺过程不产生不良影响。
11、确认方案执行日期
方案执行日期为：年月日~年月日
——本文来自
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新版GMP的实施,推动了中国无菌药品生产相关设备的飞速发展。目前,大多数无菌药品生产企业通过了新版GMP认证,拿到了相关证书。对这些企业所应用的无菌药品生产相关设备而言,隔离操作技术的引入功不可没。然而,目前国内无菌药品生产设备的隔离操作技术与新版GMP要求仍有一定的差距。
隔离操作技术的定义:一种在产品加工操作过程中隔离人员与产品的技术,避免人员与产品发生交叉污染,以实现保护产品或保护操作者的目的。然而,目前部分无菌药品生产设备的隔离操作技术离真正能达到定义要求的目的还有差距。笔者进行了相关调研,由于目前部分设备的局限性,使得无菌药品的生产所用的隔离操作技术仍停留在无法有效地、真实地实现无菌操作层面上,特别是在物料的无菌转移方面,设备的隔离操作装置形同虚设或不可实际操作。
本文将对诸如α-β阀、隔离手套、层流车等无菌药品生产设备的隔离操作技术所存问题进行探讨。
1 α-β阀的相关问题
虽然α-β阀的引入对无菌药品生产中物料的无菌转移起到了积极作用,已被广泛地应用,但是α-β阀好似一把“双刃剑”,在非人工干预前提下确保无交叉污染的同时,其实际应用时仍有不实用或不可操作的缺陷。
(1)α-β阀刚开始使用时,由于其中密封圈涨紧的缘故,以致于一名强壮的操作工无法手工旋转2个阀片的分离,不得不借用其他加大力矩的工具。这样强行将α-β阀旋转分离的结果,会使密封圈严重磨损或变形,其产生的“皮屑”等不溶性微粒将混入药物的某一区域,严重时会引发不溶性超标之类的质量事故。
(2)使用一段时间后,在α-β阀能顺利旋转分离的同时,也增加了由于密封圈松驰而引起α-β阀泄漏的风险,并且此风险有不可预见性,即不知何时α-β阀已经泄漏,而使其中的药物受到污染。
(3)α-β阀中的转阀是由不锈钢与硅橡胶结合而成,按工艺要求每批次后均需清洗与灭菌。基于不锈钢与硅橡胶热膨胀性系数相差较大,一经湿热灭菌后二者均会分层或变形,再次使用时操作极为不便,且在结合处可能会有水分,对粉体、粉针剂生产而言存有风险。
(4)密封圈失效频率极高,一般国产密封圈更换周期约为1个月,进口密封圈则为2~3个月。频繁更换密封圈会影响生产效率,且费用较高。
2 隔离手套的相关问题
近几年隔离手套的大量应用,对无菌药品生产非人工干预确保无交叉污染起到了积极作用。然而,由于设备厂对人机工程学研究不充分,加之隔离手套长度的限制,其伸向隔离RABS内部的范围是有限的。因此,隔离手套在非人工干预前提下确保无叉交污染的同时,特别是固定在RABS上的隔离手套,仍有许多不可操作或虚假设置的缺陷。
2.1 用于无菌粉体分装生产中原料粉铝瓶的转移
原料粉铝瓶转移的几个方法:
(1) 铝瓶外清→灭菌传递→B级区暂存→A级层流下装α-β阀(用隔离手套)→倒置→在分装机外置式大螺杆料仓上与其α-β阀对接。
(2) 铝瓶外清→灭菌传递→B级区暂存→进入分装机RABS缓冲区自净→用隔离手套装蝶阀→倒置→用隔离手套在分装机RABS中大螺杆料仓上对接。
不管何种方法,均涉及到用RABS隔离手套装α-β阀或蝶阀。若没有RABS,阀件单人操作除手臂力量外,还要借力其他身体部位。在RABS中用装置上的隔离手套来完成阀件与铝瓶口对位、组装、装好阀件、瓶体提升等高强度操作是很困难的,何况装置上隔离手套的位置是受限制的。
部分粉体分装机采用第2种原料粉铝瓶转移方法,由于大螺杆料仓处需频频安装铝瓶,首先,在分装机RABS缓冲区内自净后装蝶阀,会出现上述困难;其次,受装置上隔离手套的限制,加之组装蝶阀后粉体铝瓶很重,操作工在RABS内完成(铝瓶倒置→用隔离手套在分装机RABS中大螺杆料仓上对接)动作,仅通过隔离手套悬臂操作是十分困难的。从某种意上说,这样设置隔离手套的方式是不可实现铝瓶与大螺杆料仓上对接的,有些生产厂不得不打开RABS门才能完成上述操作。
2.2 用于无菌滴眼剂“三件套”药包材的转移
用于无菌滴眼剂的液体灌装旋盖机也采用RABS结构,由于进入设备中的无菌滴眼剂“三件套”药包材有3种(即塑瓶体、内塞、外盖)均需无菌转移,在液体灌装旋盖机有限的空间中设置4处(药液、塑瓶体、内塞、外盖)进入口是很困难的。其中, 塑瓶体、内塞、外盖进入RABS内有2种方法:一种是无菌PE袋通过自净区缓冲进入,另一种是靠层流车对接。
以无菌PE袋转移法为例,其正确做法是:液体灌装旋盖机RABS需设置一段自净缓冲区,通过开前门(此时后门关)放进PE袋,关前门自净,并通过隔离手套开袋,开后门,通过隔离手套把PE袋内药包材倒入RABS内震荡盘或理瓶机内。以内塞、外盖进入RABS通道为例,现在部分液体灌装旋盖机只设1个自净缓冲区,只装1副隔离手套,也有的连自净缓冲区也没设置。这里引出问题:受装置上隔离手套的限制,1副设在前门位置的隔离手套怎样才能把自净缓冲区PE袋内的药包材倾倒入RABS内震荡盘?往往实际操作时,不得不打开RABS门才能完成上述操作。
像此类转移所存问题在部分冻干粉针灌装半加塞设备与无菌粉体分装机同样存在。
2.3 用于无菌软膏剂生产中软管的转移
新版GMP的实施给无菌软膏剂生产带来前所未有的挑战,国内膏体灌装封尾机不管是圆盘式, 还是管座链回转式,若要符合新版GMP附录1(无菌制品)要求的话,其设备必须进行隔离技术处理,即用RABS。若生搬硬套冻干粉针液体灌装或粉针分装机隔离技术是不行的,因膏体灌装封尾机与其有所不同,主要反映在铝管或铝塑复合管如何用隔离手套干预后进入在B级背景下的A级区域料管仓内。
目前,国内部分无菌软膏剂改造项目,选择用外厂进行环氧乙烷或辐射灭菌后的铝管或铝塑复合管。暂且不论其加工审计繁琐、无菌检查周期长、生产成本高等缺点,这里引出的棘手问题是:用装置上隔离手套把大包铝管或铝塑复合管先自净,再定向放置在料管仓上的方法是不可能实现的,除非打开RABS门进行铝管或铝塑复合管定向放置在料管仓上。这是因为铝管或铝塑复合管包装大,放置还需定向(头部),人工操作动作复杂,加之RABS隔离手套位置受限制。
也有人认为,无菌软膏剂控制的是无菌,而不是悬浮粒子。在此理念下,也会这样处理:打开膏体灌装封尾机RABS,灭菌后的整包铝管或铝塑复合管暴露在B级区域进行传递。按照新版GMP附录1中洁净区微生物监测的动态标准 (表1),B级区域洁净度中悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物等指标均大大高于A级。试想,铝管或铝塑复合管暴露在B级区域进行传递,污染风险极大。
3层流车的相关问题
层流车以物料层流保护下移动为载体形式,对无菌药品生产进行非人工干预,在确保无交叉污染方面起到了积极作用。然而,从风险评估角度评判, 目前部分层流车仍有不完美之处。
(1)层流车与RABS或设备口对接时,二者间会产生一定的缝隙,有时其形成的面积较大,以致无菌物料转移过程暴露在B级区域的时间较长。从表1也可看到,B级区域洁净度中悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物等指标均大大高于A级。试想,用层流车方式转移无菌物料暴露在B级区域的结果, 将有违层流车的层流保护初衷。
(2)由于层流车有一处需与RABS或设备口对接,故其只有3个面可装隔离手套。若要进行层流车内物料转移,其隔离手套只能设在接口的另一方位或2个旁侧方位。然而物料转移时,设置在接口另一方位的隔离手套操作需跨跃车身长度,而设置在2个旁侧方位的隔离手套操作需手臂弯曲(只是平时伸长手臂操作距离的一半)。因此,用层流车上的隔离手套来转移层流车内物料是受位置限制的。可以说,有些层流车的设计不能达到真正意义上层流保护下的物料转移,有的层流车实谓虚设或不可实际操作。
4 对所存问题的改进设想
笔者对α-β阀、隔离手套、层流车等无菌药品生产设备的隔离操作技术所存问题提出了相应的改进设想,以供参考。
(1)对α-β阀来说,需从材质、结构、制造工艺上走出一条新路,也可从用新型材质 或整体制造阀片等方面作探索,使其有所改进与提高。
(2)对隔离手套来说,在人机工程学研究的基础上,根据车间布局、物料转移工艺、设备自身特点进行优化设计,需做模型进行模拟操作,有些隔离手套的受阻位置应适当增加机械手或其他自控装置。如对分装机中原料粉铝瓶转移,可采用机械手进行铝瓶翻转与移动;又如无菌滴眼剂中塑瓶体或无菌软膏剂中的铝管,可采用通过隧道式过氧化氢灭菌柜与后道设备对接的方法。此外,对隔离手套需作出相应风险评估。
(3)对层流车来说,也应根据车间布局、物料转移工艺、设备自身特点进行优化设计,严格控制层流车与RABS或设备口对接时的密封结构。此外,其隔离手套改进要求同上。
5 结语
本文对诸如α-β阀、隔离手套、层流车等无菌药品生产设备的隔离操作技术所存问题进行了探讨, 需要注意的是,本文所展开的相关探讨仅针对国内应用较多的o RABS范围。这些隔离操作技术有着不可实际操作的缺陷,有待相关制造商优化设计与改进。大规模新版GMP改造可暂告段落,无菌制剂设备制造商们可针对上文所提问题进行反思,做些优化设计与改进工作。
摘要：从隔离操作技术的定义入手,对α-β阀、隔离手套、层流车等无菌药品生产设备的隔离操作技术所存问题进行了探讨,并提出了相应的改进设想,以期制造出更加符合生产要求的设备。
1、进入手术室的人员应当严格按照规定更换手术室专用的工作衣、鞋、帽、口罩；穿好无菌手术衣的医务人员限制在无菌区域活动，手术结束后脱下的手术衣、手套、口罩等物品，应当放入指定位置后方可离开手术室。
2、实施手术刷手的人员，刷手后只能触及无菌物品和无菌区域。
3、在手术部的工作人员和实施手术的医务人员应当严格遵守无菌技术操作规程，在无菌区内只允许使用无菌物品，若对物品的无菌性有怀疑，应当视其为污染；不得在手术者背后传递器械、用物，坠落在手术床边缘以下或者手术器械台平面以下的器械、物品应当视为污染。
4、严格限制进入手术间的人员数，手术室的门在手术过程中应当关闭，尽量减少人员的出入。
5、患有上呼吸道感染或者其他传染病的工作人员应暂时限制进入手术部工作。
6、手术使用的医疗器械、器具以及各种敷料必须达到无菌，无菌物品应当存放于无菌物品储存区域。
7、一次性使用的无菌医疗器械、器具不得重复使用。
8、医务人员使用无菌物品和器械时，应当检查外包装的完整性和灭菌有效日期，包装不合格或者超过灭菌有效期限的物品或肉眼可见污垢的器械、敷料和物品不得使用。
9、获准进入手术部的新设备或者因手术需要外带的仪器、设备，使用前必须对其进行检查，应按手术器械的性能、用途做好清洗、消毒、灭菌工作后方可使用。
10、进入手术部无菌区和清洁区域的物品、药品，应当拆除其外包装后进行存放，设施、设备应当进行表面的清洁处理。
1、保持无菌物品及无菌区域不被污染。
2、防止病原微生物侵入或传播给他人，防止交叉感染。
〔评估〕
1、操作项目、目的。
2、操作环境是否整洁、宽敞、安静。
3、无菌物品的存放是否合理，有无过期。
〔计划〕
目标/评价标准：
⑴患者明确无菌操作重要性，愿意配合。
⑵无菌物品、无菌区域未被污染。
⑶无交叉感染。
用物准备：
⑴无菌持物钳：常用无菌持物钳有三叉钳、卵圆钳和长、短镊子四件。⑵无菌容器：常用的有无菌盒、罐、盘、及储槽等。
⑶无菌包：包内有无菌治疗巾、敷料、器械等。
⑷无菌溶液、启瓶器、弯盘。
⑸无菌橡胶手套。
⑹治疗盘、小手巾、小纸条、签字笔。
〔实施〕
(一)操作步骤：
1、无菌持物钳的使用：用于取用和传递无菌物品。
⑴衣帽整齐、洗手、戴口罩，检查有效日期→将容器盖打开→使钳端闭合垂直取出，使用保持钳断向下→用后闭合钳端，垂直放回容器，浸泡时轴节松开，液体在轴节上2—3CM;并每周更换，使用频率较高，应每天更换一次。
⑵注意事项：A不可在盖孔中取、放持物钳;B不可触及容器上缘及液面上的容器内壁，防止持物钳在空气中暴露过久;C禁忌夹取油纱布，以及用来换药或消毒皮肤。
2、无菌容器的使用：用于盛放无菌物品。
⑴衣帽整齐、洗手、戴口罩，查灭菌日期→取物时，打开容器盖，平移离开容器，内面向上，置于稳妥处或拿在手中，用完后立即盖严→手持无菌容器时，应把住容器底部。
⑵注意事项：A防止盖内面及边缘触及手及任何非无菌区域。
B避免容器内无菌物品在空气中暴露过久。
3、无菌包的使用：
故此, 笔者从新版GMP对无菌制剂 (主要谈非最终灭菌) 灌 (分) 生产要求入手, 对无菌隔离技术做些分析, 并对当前无菌制剂灌 (分) 设备戴“帽子”与“手套”现象提出一些自己的看法, 同时对无菌制剂灌 (分) 设备研发应考虑的要点做了一些思考, 以期与业界同仁共同探讨。
1 新版GMP对无菌制剂灌 (分) 生产的要求
1.1 新版GMP对无菌药品生产所需的洁净要求
新版GMP将无菌药品生产所需的洁净区分为A、B、C、D共4个级别, 对无菌生产区的洁净度提出了“静态”和“动态”的要求。
具体如表1、表2所示。
1.2 新版GMP对非最终灭菌的无菌制剂生产所需的洁净要求
新版GMP附录1的第十三条认为:无菌药品的生产操作应在符合表3中规定的相应级别的洁净区内进行, 未列出的操作可参照表3在适当级别的洁净区内进行。
从表3中可以看到:非最终灭菌的无菌制剂的灌 (分) 是处于B级背景下的A级, 此A级区域进入的物料涉及的瓶子、原料药粉 (药液) 、胶塞等处理要求也应与之相对应。然而, 要真正达到A级无菌保护, 便是A级区域的无人化。若单靠大面积百级层流保护是不行的, 解决的根本途径便是无菌隔离技术。其原因很简单, 表4为工作人员不同动作时的发尘量, 数据说明若百级层流下仍需若干人操作的话, 则其悬浮粒子动态监测是不能达到要求的。
注:试验者穿着普通洁净服, 在洁净生产环境内做各种标准动作。
2 对无菌隔离技术的分析
人是无菌灌 (分) 操作最大的污染风险源, 控制灌 (分) 区域的污染风险应从无菌灌 (分) 环境、将人员与高风险区域隔离、尽量避免人对无菌产品造成污染3个方面考虑。首先, 必须限制无菌室人员的进出, 特别是对关键控制区域的限制尤为重要;其次是使用隔离装置可使关键控制区域内的人流、物料移动频率最少化, 大大减少污染。
目前, 灌 (分) 无菌保护形式有开放式层流罩、人工干预受限制的隔离装置 (RABS Restrictive Access Barrier System) 、隔离器 (Isolator) 3种, 其中后2种的系统密闭性增加, 无菌可靠性也随之提高。
2.1 人工干预受限制的隔离装置 (RABS)
RABS隔离装置技术又分为主动式RABS、被动式RABS、主动式c RABS和被动式c RABS等几种, 同时又可分为开式与闭式, 在RABS前冠有c字为闭式, 不冠字母则为开式。在RABS隔离装置中, 无菌灌 (分) 设备有着固定的外层, 内部达到了环境空气质量A级 (ISO5) 。安全互锁的防护门, 固定安装在隔离系统上的操作手套等, 这些是为了保障高清洁度的生产环境。在使用RABS隔离装置时, 要求生产过程相对稳定, 因为固定在系统上的手套位置变换非常麻烦。
2.1.1 被动式c RABS隔离装置
被动式c RABS隔离装置如图1所示, 环境空气质量等级为B级 (ISO7) , 层流空气层的等级为A级 (ISO5) 。这种被动式的c RABS隔离装置配备有中央HVAC设备, 生产过程中百分之百前级过滤的循环空气可随时进行循环空气道的清洁, 并能保证更换过滤器滤芯时不产生交叉污染。其间, 可通过隔离手套介入工作区的生产操作。
2.1.2 被动式RABS隔离装置
被动式RABS隔离装置如图2所示, 环境空气质量等级为B级 (ISO7) 。灌 (分) 设备由环境空气质量等级A级 (ISO5) 的层流空气幕隔离起来。系统配备有中央HVAC装置。隔离空气从灌 (分) 设备工作台高度上方进入室内。其间, 可通过隔离手套介入工作区进行生产操作。
2.1.3 主动式RABS隔离装置
主动式RABS隔离装置如图3所示, 通过合适的A级 (ISO5) 的循环空气装置保证了RABS隔离装置内部层流空气气幕, 结合使用隔离防护罩可以构成一个完整的系统。输入的空气直接取自室内, 进入灌 (分) 设备的空气高度与灌 (分) 设备工作台同高。RABS隔离装置环境中的环境等级为B级 (ISO7) , 可通过隔离手套介入生产设备的操作。
2.1.4 主动式c RABS隔离装置
主动式c RABS隔离装置如图4所示, 通过使用等级为A级 (ISO5) 的循环空气保证了层流空气气流, 输入的空气直接取自RABS隔离装置内。可随时进行循环空气管道的清洁, 并能保证更换过滤器滤芯时不产生交叉污染。灌 (分) 设备隔离防护罩与循环空气设备构成了等级为B级 (ISO7) 的整体环境空气质量。其间, 可通过隔离手套介入工作区的生产操作。
2.2 隔离室
隔离室如图5所示。隔离室内部的隔离器达到了环境空气质量A级 (ISO5) 的水平。周围环境的空气质量等级为ISO8级。隔离室系统有自己的温度和湿度调节系统, 有自己的压力调节装置。因此, 可以根据不同的医药产品生产任务在各个隔离室工作间形成不同的工作压力等级。其最大特点:实现对人员和产品的同时保护。
2.3 开放式层流罩保护
开放式层流罩保护形式如图6所示。由于B级 (ISO7) 区域为操作人员进入的关键环境, 无菌核心关键A级 (ISO5) 区域处于B级 (ISO7) 区域中。操作人员通过屏风或垂帘进入A级环境下对设备进行工艺操作和干预, 人的任何一次动作将影响该区域悬浮粒子的动态指标, 因而此法的无菌保护性差。此外, 开放式层流罩生物去污染能力弱, 只有在一定情况下房间内化学熏蒸。
2.4 对几种无菌隔离技术的比较
2.4.1 开式与闭式的比较
RABS分开式与闭式, 其比较如表5所示。
从表中可以看到闭式系统能适当同时保护人员与产品。
2.4.2 RABS、隔离室与开放式层流罩的比较
RABS、隔离室与开放式层流罩的比较如表6所示。
从表5与表6中可知, 满足新版GMP对无菌灌 (分) 生产无菌保护时, 只有c RABS与隔离室系统才是其可靠的解决方案。
3 对当前无菌制剂灌 (分) 设备戴“帽子”与“手套”的看法
3.1 新版GMP对隔离操作技术要求
在对当前无菌制剂灌 (分) 设备戴“帽子”与“手套”的现象分析前, 先要了解一下新版GMP附录1第4章“隔离操作技术”中所涉及的条款:
(1) 第14条。采用隔离操作技术能最大限度降低操作人员的影响, 并大大降低无菌生产中环境对产品微生物污染的风险。高污染风险的操作宜在隔离器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计, 应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门, 甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。隔离操作器所处环境的级别取决于其设计及应用。无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。
(2) 第15条。隔离操作器只有经过适当的验证后方可投入使用。验证时应当考虑隔离技术的所有关键性因素, 如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。
(3) 第16条。隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应进行常规监测, 包括经常进行必要的检漏试验。
3.2 对当前无菌制剂灌 (分) 设备戴“帽子”与“手套”的看法
笔者从展会上看了一些无菌制剂灌 (分) 设备戴“帽子”与“手套”的现象, 深感一些设备的设计者尚未吃透无菌隔离化技术原理, 有的只是设计时部分仿制了国外同类产品, 有的看到别人的产品戴“帽子”与“手套”, 就不管三七二十一戴上便是。对这一情况笔者看法归纳如下:
(1) 有些设计者没有搞清隔离化技术原理, 隔离化系统是采用开式还是闭式?其系统进风究竟取哪里?其循环又怎样?倘如, HVAC系统的循环平衡出问题的话, 轻者使B级区域出现混流, 重者使A级区域风速达不到要求。
(2) 物料进入隔离化系统的控制功能未在设备设计上体现出来, 即RABS系统物净流程的如何设计。例如, 无菌分装设备中怎样确保无菌状况下进胶塞?又怎样在无菌状况下进原料粉?有人认为这是药厂自己解决的事, 其实任何一环节的破坏都会影响整个系统的成败;还有人认为进胶塞或原料粉的过程很短, 此时打开隔离窗也不要紧, 殊不知在开窗的瞬间其A级区域内的各项指标均已破坏。这些观点均有违于RABS系统建立的初衷。
(3) 有的戴“帽子”与“手套”的无菌制剂灌 (分) 设备, 其隔离窗门存在很大隐患。如其可随意打开或只设开门停机功能, 一则如可随意打开的话, 其已失去隔离化的意义;二则只设开门停机的话, 开门过程已破坏A级区域, 即便关门再开机, 原A级区域洁净指标已被破坏。
(4) 有的戴“帽子”与“手套”的无菌制剂灌 (分) 设备的设计中没有考虑A级区域的主要指标检测, 即“一粒三微” (悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物) 检测未体现在设计上, 如何体现新版GMP附录1第2章第7条中“……每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准”要求, 而这正是此类设备的关键。由于这“一粒三微”检测是要求具有适当的动态记录, 此方面怎样应对新版GMP值得我们考虑, 至少应考虑碟子的进出。
(5) 有的戴“帽子”与“手套”的无菌制剂灌 (分) 设备没有考虑取样口位置与出样的方式, 由于大多灌 (分) 设备还没有能达到自动称重的水平, 其称重取样还得与相应工艺结合后研究一种合适的方式。
(6) 有的戴“帽子”与“手套”的无菌制剂灌 (分) 设备没有考虑污物出口, 因为生产过程中不可避免发生碎瓶等事件, 其取出与处理的应对方式也值得探讨。
(7) 戴“帽子”与“手套”的无菌制剂灌 (分) 设备大多只是形式上的设置, 其层流部分还没有考虑风速、风压平衡与有效控制, 即自控要求。
(8) 此外, 还有几个棘手的问题, 如:如何去对相关手套或传递口的密封性验证, 如何在结构上确保门与框、门与门之间的密封等等, 此类问题都有待于制造商们去考虑。
4 无菌制剂灌 (分) 设备研发应考虑的要点
无菌制剂灌 (分) 设备隔离化设计永远不要忘记隔离装置只是一道建立在设备与人之间的物理屏障。若在设计的时候没有充分地考虑工艺流程的话, 那么其可能变成阻碍设备运行的障碍。而无菌制剂灌 (分) 设备隔离化设计应该以便利操作与维护、在满足隔离室内处A级控制的同时不需破坏设备工艺的整体性为目的。
无菌制剂灌 (分) 设备隔离化设计宗旨便是设备能依靠屏障类隔离系统在2个不同洁净等级环境之间提供隔离, 或者系统能对人与实际生产环境提供相对隔离。
4.1 无菌制剂灌 (分) 设备物料进入的考虑要点
根据新版GMP附录1第4章第14条“……传输装置可设计成单门或双门、甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应特别注意防止污染。……”第15条“……如隔离系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、传递操作以及隔离系统的完整性。”对物料进出传递的无菌保护是必须考虑的, 虽到目前为止, 只有国外α-β阀 (如图7所示) 能可靠达到无菌保护, 但此阀之昂贵, 国人怎能接受?其实我们可以看到, α-β阀是双蝶阀, 在双碟面贴合时就把2个污染面合二为一, 翻动时其未被贴合面便是洁净的。可以说, α-β阀对无菌传递保护而言, 其设计是颇为完美的。这里也期待类似α-β阀的国产有专利产品早日面世。
4.2 无菌制剂灌 (分) 设备研发应考虑的要点
无菌制剂灌 (分) 设备隔离化技术中常有以下方法:手套式操作、封密仓、快速交换传递口、充气式密封、空气锁、装袋进出、管路密封输送、机械手等自动控制装置。
其研发时应考虑要求如下:
(1) 隔离方式应围绕相应工艺展开, 且不能破坏设备工艺的整体性。隔离装置只是达到相对的封闭, 并达到人与生产环境的分隔、不同洁净区域间的分隔等;
(2) 分析主要技术参数:如“一粒三微”要求、批次处理要求、风速/风压要求、温/湿度要求、物料特性、其他产品工艺要求等;
(3) 单元操作的生产流程及物料的传递;
(4) 安全要求, 要考虑产品是否易爆、环境要素 (如隔离系统内的连接、物料传递方向) 等;
(5) 生产质量要求, 要考虑隔离装置的可验证性、满足URS等;
(6) 装置的维护性与可操作性;
(7) 隔离产生限制的应对, 要考虑:产品如何进出隔离系统;废物如何排出隔离系统;设备部件和工具如何进出隔离系统;一旦系统的完整性被破坏, 隔离系统将如何应对;如何清洁与消毒系统。
5 结语
要实现新版GMP附录1要求, 其主要依靠隔离化技术, 即无菌隔离装备, 以实现新版GMP对无菌制剂的要求, 其归根结底是相应的制药设备。没有这些真正能符合要求的设备, 适应新版GMP关于无菌制剂的要求仍将是空话。
虽说, 目前研发无菌隔离技术设备有国外产品可仿, 但盲目仿制并不适应我们的国情, 何况即便是国外产品也存在着若干个说不清的环节。国内制药机械厂商只有在谙熟新版GMP与无菌隔离原理的基础上积极探索, 努力创新, 才能使研发的设备达到新版GMP要求, 具有可操作性、可说明性以及可追溯性。
笔者早在2006年就曾提出“隔离化将是今后制药机械发展趋势”这一观点。然而时过4年, 国内相关产品依然甚少, 这也说明此类制药机械产品的研发已经落后了。我们相信新版GMP的发布一定会推动其迅速发展。
参考文献
[1]陈霖新等.洁净厂房的设计与施工[M].北京:化学工业出版社, 2003
[2]Eberhard Münch.选择正确的无菌生产系统.流程工业[J].2009 (9) , 354
[3]贺燕娜.冻干粉针关键工艺及风险控制的设计.中国制药装备[J].2010 (6) , 58
摘 要：无菌技术是护理工作的一项基本功，为了让学生深刻理解和掌握无菌技术，在教学前中后适时、巧妙地设置教学情境，增加学生学习兴趣，提高了教学效果。
关键词：无菌技术 教学情境 护理教育
无菌技术是医疗和护理操作中防止发生感染和交叉感染的一项重要的操作技术，广泛应用于医疗和护理实践中。在职业学校护理专业护理学基础教学中，无菌技术操作是护理技术实验中重点掌握的内容之一，此项操作看似简单，学生操作起来却总是出现错误[1]，为了增强护生的无菌观念，使学生能正确熟练地掌握无菌技术，在无菌技术教学中巧妙地设置一些临床实际情境，加深对无菌观念的理解和认识，从而加强学生无菌观念，提高了无菌技能教学质量。
1.情境的设置
1.1认真备课，是教师上好课的前提
备课包括备教材和备学生，教师课前应根据教学内容和学生的学习特点进行备课，除准备理论内容外，应结合临床护理和实际生活中收集情境案例材料，如案例图片、案例视频以及文字案例材料等，同时要仔细分析这些材料分别适合什么样的情境，进而将材料进行分类，为设计不同的课堂情境氛围做好准备。
1.2在教学中合理安排情境的插入和应用
1.2.1课堂理论授课中情境导入
在讲授无菌技术这一节理论时可用临床实例导入，如一手术患者术后发生伤口感染（语言文字、图片或视频）。手术所用器械是经过严格的灭菌处理，而患者术后发生感染，其原因是什么？再如注射、输液中所用物品经过消毒灭菌处理，给患者进行治疗一定不发生医院内感染吗？（让学生回答），那么怎样才能预防和控制医院内感染的发生，这第二个环节就是无菌技术，从而引出无菌技术。
1.2.2 多媒体辅助教学
多媒体辅助教学就是以多媒体计算机为核心，集文字、声音、图像、动画效果、影音文件等多种媒体为一身的一种教学方式。它突破了“1支粉笔、1块黑板、1本教科书”的传统教学模式，使教学过程趋向开放，激发学生的学习兴趣。教师制作多媒体教学课件时，充分利用计算机技术，增强教学内容的表达力及直观性，多媒体课件与教师讲解相结合，易于学生理解教学内容[2]。在多媒体课件中把收集到的无菌技术六项基本操作技术正、误图片展示给学生，教师每讲完一个操作，让学生判断正误，加深对所学知识的理解。最后通过Powerpoint的超级链接功能，把操作录像链接到课件中进行播放。
1.2.3 实验课中情境的设置
无菌技术实验课通过实物演示、分组练习、随堂测验、结束考试及技能竞赛等方式进行。在每一阶段的学习中均可设置教学情境，如在实物演示中可用一个临床实例引出本次实验的目的，先逐项演示，再综合演示；在分组练习中逐项学习每一小组有一个情境要求，各小组的临床情境随练习项目不同而不同，最后综合练习。随堂测试和结束考试以抽签来定考试项目，每签上是一个临床情境，学生抽到一个临床意境后，有10-20分钟的准备，首先考虑是某一项无菌技术，还是几项的综合，然后准备用物等待考试。
1.3 课后总结和布置作业
每上完一次实验让学生写实验报告，实验报告不仅要求学生写无菌技术操作正确步骤和方法，更重要的是让学生对照正确步骤和方法，结合自己实验课中的表现，找出自己在操作中的错误及原因，总结本次实验课的收获和不足，下一次实验课练习中应重点注意和练习问题。
2.体会
2.1创设有效教学情境，激发学习兴趣，提高学习积极性
学习兴趣是学习活动的强化剂，它在学生的学习活动中，起着巨大的推动和内驱作用。在无菌技术教学中学生存在着思想不重视、认识不明确；无菌技术学而不能致用等问题[3]。通过创设教学情景，使学习与生活、临床实际相联系，以生动有趣的情境来引起学生学习的兴趣，从而让学生感受到学习的快乐，促进课堂的有效教学。“让学生在生动具体的情境中学习”，“让学生在现实、有效的情境中体验和理解知识”，从而提高学生学习的积极性、主动性，提高了教学质量。
2.2 教学中教师要溶入情感
教学情境包括两个方面，即“情”和“境”，二者有机结合，构成教学情景。所以教学中教师首先要溶入情感，要做到热爱教育事业，要用真情、真爱、真心去投入到教学之中，因为课堂教学是师生面对面的情感交流，教师要用情感去激发学生的学习兴趣。如果教师上课冷漠，学生听课也就冷漠，如果教师无激情讲课，学生必然无激情听课，如果教师无真情上课，学生必然无真情听课。没有激情和真情，课堂教学就像一潭死水，毫无生机和活力。有了激情和真情，才会在师生间产生一种相互感染的效应，从而不断激发学生学习的热情，唤起学生的求知欲，诱发学生进入课堂学习的欲望。所以，情感激发的目的在于为课堂教学提供一个良好的情绪背景。
2.3进行情境教学对教师提出更高要求
在护理教学中如何针对学生的心理和结合教材内容创设各种临床情境和情感情境或让学生直接参与到情境中，使学生深刻理解掌握教材内容。情境设置的内容来自临床实践和教学实践中，这就要求教师必须有丰富的临床经验，积累足够的病例、图片和视频资料，才能在护理教学中合理、有效、巧妙地设置情境，起到引导、启发、激励学习的作用，与传统教学相比，对教师的要求就更高了。
参考文献：
[1] 黄虹.强化医院感染知识对无菌技术教学效果的影响[J].护理学杂志，2009，1(5)：44.[2] 樊子双.无菌技术教学方法的改革体会[J].吉林医学，2010，31(30)：5471.[3] 杨凤玲、庞红威.无菌技术操作教学中存在问题及对策[J].中国中医药现代远程教育，2010，8(14)：71.作者简介：
近年来, 随着社会经济发展水平的不断提升, 人们对于医疗保健的投入越来越大, 而作为常见的诊疗器具, 无菌医疗器械的安全性和有效性要求也越来越高。人们常说, 质量是企业的生命, 这一点在医疗器械行业尤为突出, 不管是面向医疗机构还是面向个体消费者, 如果医疗器械产品的质量有问题, 那么企业损失的不仅仅是利润, 而更是信誉, 客户甚至企业的生命。因此, 产品质量往往决定了一个企业的命运。
尽管这个道理并不难懂, 企业也总是会采取一些措施去保证和提高产品质量, 但如果没有一个好的分析、评价工具, 而仅凭感觉去做改进的话, 往往是事倍功半, 甚至越改错误越多。笔者曾在多家无菌医疗器械生产企业进行调研, 一次性使用无菌医疗器械生产的特点是存在大量的特殊过程和人工装配过程, 因此, 如何去保证产品质量的稳定性, 减少生产过程中的残次品, 杜绝不合格品的出厂, 成了每个无菌医疗器械生产企业都需要首先解决的问题。
2 失效模式及后果分析
失效模式及后果分析 (Failure Mode and Effect Analyse, 简称FMEA) 是一种用来确定潜在失效模式及其原因的分析方法, 它对各种可能的风险进行评价、分析, 以便在现有技术的基础上消除这些风险或将这些风险减小到可接受的水平。这一分析工具起源于汽车零组件的设计生产, 由于其操作相对简单, 且其质量缺陷预防能力较为突出, 目前己经成功地应用在包括军用航空产品在内的各项工业产品的设计和生产过程控制中。FMEA通过在产品设计和生产过程中, 对产品的零件、系统以及构成过程等各个环节进行一一分析, 发现潜在的失效模式及其产生的影响或后果, 并采取设计、工艺、操作等方面的改进或补偿措施, 从而提高产品质量的稳定性。
FMEA的基本过程为:根据产品的技术要求, 结合历史资料和客户需求, 对系统的各个环节进行分析, 鉴别出潜在的失效模式, 分析引起失效的原因。并利用统计学的方法, 估算失效发生时的严重度S (severity) , 失效发生的频度O (occurrence) 以及该失效情形的探测度D (detection) 等, 计算出风险级别指数RPN (Risk Priority Number, 为严重度、频度和检出度三者的乘积) 。并根据RPN的大小来判断是否有必要采取改进措施, 或者对需要改进的过程根据事件的轻重缓急进行排序, 从而保证以较低的成本来减少损失, 提高系统的可靠性。
FMEA根据使用的目的, 一般可分为设计FMEA (DFMEA, design FMEA) 和过程FMEA (PFMEA, process FMEA) 两大类。DFMEA应在一个设计概念形成之时或之前开始, 并在产品开发各阶段中, 当设计发生变化或者相关信息改变时不断进行修改, 最终于产品设计完成之前结束。其关注内容包括产品所用的原材料品种、零部件的结构尺寸及组成、产品整体的安全性和有效性, 以及加工经济性、可检验性和可维护性等。PFMEA则在生产工装准备之前开始, 于批量投产之前结束, 并充分考虑从单个零件到设备总成的各个生产工序, 其主要内容包括工艺的合理性、安全性、质量保证能力以及经济性和设备易保养性。作为一种质量管理工具, FMEA的全部过程均应有相应的记录, 并保证处于文件的控制之下, 最终以FMEA报告的形式反映出来。
3 无菌医疗器械生产PFMEA的建立
将FMEA应用于无菌医疗器械生产过程中, 可以大大减少批量投产后出现的各种错误和不良后果, 避免产品投放市场后出现大面积的不良事件, 提高企业信誉和美誉度, 在保证产品质量的前提下最大限度地提升企业的经济效益。而要建立无菌医疗器械生产的PFMEA, 必须首先收集以下信息:
(1) 潜在失效模式。一次性使用无菌医疗器械生产PFMEA的潜在失效模式是按照生产工艺中可能出现的各种问题来进行描述的。主要包括原材料储运过程中可能导致的材料污染, 注挤塑过程中可能出现的变形、杂质, 清洗过程中可能出现的清洗不彻底, 组装过程中可能出现的各种失误, 以及最终灭菌过程可能出现的灭菌不彻底或灭菌剂泄漏等等问题。
(2) 潜在失效后果。一次性使用无菌医疗器械生产PFMEA的潜在失效后果是指潜在失效模式可能导致的对后续工序、成品质量、客户体验的影响, 甚至可能触发某些法规。例如最终灭菌过程中灭菌不彻底会导致成品检验不合格, 继而整批产品报废, 或者未能检出不合格而使产品投入市场, 导致客户体验不佳 (发生术中感染等) , 又或者被药监部门监督抽查发现不合格而被处罚等等。
(3) 潜在失效起因或机理。潜在失效起因是形成潜在失效模式的原因, 以最终灭菌不彻底为例, 造成灭菌不彻底的原因可能是灭菌剂投放不足, 或者待灭菌产品在灭菌柜中的位置偏离最初设计, 导致中心部分产品未能接受足够剂量的灭菌剂, 或者是灭菌过程中温度控制不到位, 灭菌温度偏低, 或者灭菌器密封不够严密, 灭菌剂泄漏, 或者灭菌时间不足等等。
(4) 严重度 (S) 。严重度用来描述潜在失效后果的严重程度, 按照从轻到重分为10级。不同类型的产品, 其严重度往往也不一样, 本文根据一次性使用无菌医疗器械中的特点对严重度进行设定, 分数等级从1到10分别表示无影响、产品可正常使用, 少部分客户 (≦25%) 能够发现瑕疵或对后续工序造成轻微不便、产品可正常使用, 约50%的客户能够发现瑕疵或部分产品可能在本工序完成前返工、产品可正常使用, 大部分客户 (≧75%) 能够发现瑕疵或全部产品可能在本工序完成前返工、产品次要功能下降, 使用轻微不便或部分产品可能在后续工序完成后返工、产品使用功能下降或部分产品报废、产品使用功能丧失或全部产品报废, 生产停顿、在有警告的情况下危及使用者或在有警告的情况下危及后续工序操作者、在无警告的情况下危及使用者或在无警告的情况下危及后续工序操作者。
(5) 频度 (O) 。频度用来描述潜在失效后果的出现概率, 按照从低到高分为10级。不同企业可以根据产品不同对频度进行修正, 本文根据一次性使用无菌医疗器械的特点设定频度, 分数等级从1到10分别表示通过预防控制可消除、发生几率小于十万分之一、发生几率小于万分之一、发生几率约1/2 000、发生几率约1/400、发生几率约1/80、发生几率约1/20、发生几率约1/8、发生几率约1/3、发生几率大于1/2。
(6) 探测度 (D) 。探测度用来描述潜在失效后果的可检出性, 按照从低到高分为10级。本文同样以一次性使用无菌医疗器械为例进行设定, 分数等级从1到10分别表示现行控制下不可能出现该失效模式、几乎肯定能在本工序中发现该失效模式、本工序中发现该失效模式的可能性中等、本工序中发现该失效模式的可能性较小、几乎肯定能在后续工序中发现该失效模式、后续工序中发现该失效模式的可能性中等、后续工序中发现该失效模式的可能性较小、能在成品检验阶段发现该失效模式、不一定能在成品检验阶段发现该失效模式、现行控制下不可能发现该失效模式。
(7) 现行过程控制。现行过程控制是指目前已在执行的对已知潜在失效模式的控制措施, 主要包括预防控制和探测控制。
(8) 风险级别指数 (RPN) 。风险级别指数即严重度、频度、探测度三者的乘积, 最小为1, 最大为1 000, 数字越大, 风险越高, 采取措施的优先级也越高。FMEA的中心思想就是通过RPN数值将定性的风险评估进行量化, 从而判断是否应该采取控制措施以及采取措施的先后顺序。
(9) 建议措施。任何建议措施都应该是能够使RPN值降低的, 一般而言, 当RPN值大于100时, 才会考虑采取措施。
4 实例
下面以某一次性使用脉冲冲洗系统的生产为例, 进行PFMEA分析。限于篇幅原因, 本文就部件粘合这一过程进行分析, 见表1。从该表可以看出, 通过对部件粘合过程实施PFMEA后, 特定失效模式发生的概率下降, 或者可探测性提升, 使其RPN值下降到了合理的区间, 从而达到了质量控制的目的。
5 结语
FMEA运用在无菌医疗器械生产上, 对于产品质量的控制、生产成本的降低以及人员素质的提升都有重要的意义。当然, FMEA也不是尽善尽美的, 有几个问题需要在实际操作中予以关注, 一是FMEA是根据过往经验和故障进行的分析, 因而未必能够识别可能出现的新问题、新情况。二是FMEA不能光依靠工程技术人员, 客户的信息反馈必不可少。这些都决定了FMEA是一个长期的过程, 需要全体员工通过不懈的努力, 在实践中不断加以完善。
摘要：对无菌医疗器械安全性和有效性的高要求, 决定了提高其生产稳定性的重要性。本文试图通过运用失效模式及后果分析这一工具, 对无菌医疗器械生产过程进行分析, 建立FMEA模型, 并通过实例进行验证。
关键词：无菌医疗器械,失效模式及后果分析
参考文献
[1]王毅.刘江涛.陈庆新等.失效模式及后果分析在注射模设计中的应用[J].模具工业, 2006, 32 (9) :10-13.
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