动物源医疗器械（共8篇）
一、前言
本指导原则旨在指导申请者/制造商对动物源性医疗器械的注册申报资料进行准备。某些医疗器械可能含有动物来源的材料，这些材料是多种多样的，可以构成该器械的主要部件（例如牛/猪源心脏瓣膜、羊肠缝合线、止血材料等）、涂层或者浸渗剂（例如肝素、明胶、胶原等），也可成为生产过程中所用的辅助材料（例如牛脂等）。动物组织及其衍生物的使用可能会比非动物来源的材料（例如金属、塑料以及织物等）使医疗器械具有更好的性能，但是在另一方面，它们应用到人体则又会增加病毒传播和免疫原性等方面的安全风险。因此，对于动物源性医疗器械安全性的评价，需要考虑比常规医疗器械更多方面的内容。如果申请者/制造商在准备医疗器械注册申报资料时有这方面的考虑，将有助于更加充分、科学地评价医疗器械产品的风险受益比，进而提高产品注册申报的效率。
本指导原则是在注册申报资料中有关的技术性文件（技术报告、风险分析报告、注册产品标准及产品说明书）满足一般性要求的基础上，针对动物源性医疗器械产品的特点提出的需特别关注和增加论述的内容要求。对于其他注册申报资料的要求，申请者/制造商应按照《医疗器械注册管理办法》的相关要求并参照《医疗器械临床试验规定》、《医疗器械标准管理办法(试行)》、《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》、《关于含有牛、羊源性材料医疗器械注册有关事宜的公告》（国食药监械［2006］407号）、《无源植入性医疗器械产品注册申报资料指导原则》等其他相关法规文件的要求。申请人/制造商应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人/制造商还应当依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。若不适用，应详细阐述其理由及相应的科学依据。
本指导原则是对申请人/制造商和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围
本指导原则适用于全部或部分采用无生命动物组织制成的
或取材于动物组织的医疗器械产品（体外诊断用医疗器械除 外）的注册申报。本指导原则同样适用于采用动物组织衍生 物或由动物体自然获取物质（例如：牛奶、羊毛等）制成的 医疗器械产品注册申报。
三、基本要求
（一）动物源性医疗器械产品注册申报资料要求
1．境内动物源性医疗器械产品注册申报资料在满足一般性要求的基础上，还应增加下述内容：
（1）技术报告
对于动物源性医疗器械，这一部分的资料需要增加涉及控制病毒和/或传染性病原体感染以及免疫原性风险方面有关的技术内容。
鉴于不同种类和不同数量的病毒和传染性病原体感染人体的概率不尽相同，而不同动物种类易感染病毒和传染性病原体的种类和程度也千差万别，因此动物种类的确定对于动物源性医疗器械的风险起着重要作用。此外，动物的地理来源、年龄、取材部位的不同也直接影响着动物源性材料所具有风险的高低。
对于感染病毒和传染性病原体的风险控制需至少从源头控制和病毒灭活两方面着手，仅依靠源头控制或仅依靠病毒灭活都无法确保风险降至最低。为确保风险的可控性，企业需建立起一套追溯体系，以便在发现不良事件时能够及时查出原因并采取措施以防止类似不良事件的再次发生。此外，定点饲养、定点采购、定点屠杀，以及根据国家相关规定进行动物防疫、检疫，都是降低病毒和传染性病原体传播风险的必要手段。
对于动物源性材料带来的免疫原性风险的降低，一般采用在生产工艺中降低其免疫原性的方法，包括脱细胞、去除杂蛋白，以及使蛋白质变性等物理的和/或化学的处理步骤，生产企业需对其降低材料免疫原性的有效性进行验证。然而，这些处理步骤以及灭活和去除病毒和／或传染性病原体的处理步骤有可能是以牺牲材料本身的使用性能为代价的，生产企业需充分评估其对产品的不利影响，以保证产品最终能够安全有效地使用。因此，产品技术报告至少应增加以下内容：
① 动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及取材部位的组织性质的具体描述；
② 对于常规定点饲养的动物种类，提供与动物定点饲养单位签订的长期供货协议及饲养单位的资质证明；如果涉及中间商，应提供所有中间商的有关供货协议及资质证明；
③ 对于常规定点屠宰的动物种类，提供制造商与屠宰单位签订的合同及屠宰单位的资格证明；
④ 对所执行的检疫标准的描述，以及所取材动物的检疫/防疫证明性资料,一般包括动物检疫合格证、动物防疫合格证、对动物进行防疫接种的兽医卫生合格证等；
⑤ 制造商对保存每一批动物可追溯性文件（该文件中至少应包括：该产品所用动物的地理来源、取材部位、动物的可追溯性标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面的情况）的承诺；
注：这里提到的批是指在同一环境中饲养、检疫、屠宰或加工的一组动物。
⑥ 对生产过程中灭活和去除病毒和／或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料（具体内容可参见本章第（二）节）；
⑦ 对清除（或降低）动物源性材料免疫原性工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料。
（2）风险分析报告
对于动物源性医疗器械，这一部分的资料需要增加对病毒和/或传染性病原体感染以及免疫原性风险的分析、控制以及残余风险的分析。
鉴于使用动物源性材料所带来的潜在风险，申请者/制造商需具体说明在所申报的医疗器械中使用动物源性材料同使用非动物源性材料相比具有哪些优势，以便充分评价使用动物源性材料的风险/受益比。
对于不同的动物源性医疗器械，其免疫原性风险也会因取材动物的种类、取材部位的不同而不同，因此需在充分分析免疫原性风险的基础上再对其进行有效地控制。
对感染病毒和/或传染性病原体的风险分析需包括动物的饲养、运输、屠宰，动物源性材料的取材、加工处理，以及动物源性医疗器械在人体的使用等各个环节。因此，产品风险分析报告应至少增加以下内容：
① 使用动物源性材料的原因，对于所用动物源性材料可否用其他材料替代，以及动物源性材料与其他材料的比较分析；
② 对动物在饲养过程中可能感染病毒和/或传染性病原体的风险分析（包括饲养方式、饲养条件、饲料种类、防疫情况、运输等方面）和相应的控制措施；
③ 对取材和加工处理等过程中产品可能感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施；
④ 对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施；
⑤ 对产品使用过程中人体可能因为接触动物源性材料而产生的免疫原性方面的风险分析和相应的控制措施。
（3）注册产品标准
作为产品的重要技术信息，所取材动物的种类和部位应在注册产品标准中予以明确。当产品的免疫原性风险很大程度上取决于生产过程控制时，应在注册产品标准中制定出产品免疫原性或相关性能的控制指标。这些控制指标可能是通过生物化学方法测定的免疫学指标，也可能是通过物理的或化学的方法测定的能够间接地反映产品免疫原性可得到有效控制的产品技术指标（例如残留细胞数量、杂蛋白含量等）。注册产品标准的编制说明中应给出制定这些具体指标及检测方法的科学依据以证明产品的免疫原性可控制在可接受范围。
（4）产品说明书
出于对患者知情权的考虑，应在产品说明书中明示出产品取材于何种动物的何种组织。
2．境外动物源性医疗器械产品注册申报资料
境外动物源性医疗器械应用于人体的风险同境内动物源性医疗器械一致，因此新增的技术内容可参照境内动物源性医疗器械，但鉴于不同原产国对于动物源性医疗器械的管理方式不同，导致相关技术资料的格式不尽相同，因此对技术资料的格式和编排顺序可以不遵循本指导原则，但对技术内容应全部涵盖，若有不适用的条款应逐条阐述不适用的理由及科学依据。
（1）动物源安全性技术资料
这一部分的资料可参照境内医疗器械产品技术报告和风险分析报告的内容，至少应包括：
① 使用动物源性材料的原因，对于所用动物源性材料可否用其他材料替代，以及动物源性材料与其他材料的比较分析；
② 对所取材动物的种类、地理来源、年龄、取材部位及取材部位的组织性质的具体描述；
③ 对饲养、取材和加工处理等过程中产品可能感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施（若附有国外官方或第三方出具的证明性文件，应提交原件或公证件），以及对产品使用过程中人体可能由动物源性医疗器械感染病毒和/或传染性病原体的风险分析和相应的控制措施；
注：该项内容可按照ISO 22442提供。
④ 对产品使用过程中人体可能因为接触动物源性材料而产生的免疫原性方面的风险分析和相应的控制措施，以及清除（或降低）动物源性材料免疫原性工艺过程的描述、质量控制指标与验证性实验数据或相关资料；
⑤ 对生产过程中灭活和去除病毒和／或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料（具体内容可参见本章第（二）节）；
⑥ 制造商对保存每一批动物可追溯性文件（该文件中至少应包括：该产品所用动物的地理来源、取材部位、动物的可追溯性标识、动物饲养、检疫、屠宰及加工方面的情况）的承诺。
注：这里提到的批是指在同一环境中饲养、检疫、屠宰或加工的一组动物。
（2）注册产品标准
在注册产品标准中应明确所取材动物的种类和部位。必要时，在注册产品标准中应制定出产品免疫原性或相关性能的控制指标，并在标准编制说明中给出这些具体指标及检测方法制定的科学依据。
（3）产品说明书
出于对患者知情权的考虑，应在产品说明书中明示出产品取材于何种动物的何种组织。
（二）病毒灭活有效性验证资料
为了提高动物源性医疗器械的安全性，生产过程中需有特定的灭活和去除病毒和／或传染性病原体工艺。因此，在境内和境外动物源性医疗器械产品注册申报资料中需增加对生产过程中灭活和去除病毒和／或传染性病原体工艺过程的描述及有效性验证数据或相关资料。
对这些工艺的去除/灭活病毒有效性的验证，应至少遵循以下原则：
1．指示病毒的选择
首先，需要选择与生产过程中采用的原材料可能含有病毒种类的相关病毒，不能用相关病毒的，要选择与其理化性质尽可能相似的指示病毒；第二，所选择的病毒理化性质应有代表性（病毒大小、核酸类型以及有无包膜），其中至少应包括一种对物理和/或化学处理有明显抗性的病毒；第三，指示病毒滴度需要尽可能高（病毒滴度一般需≥106/mL）。
表1列举了已用于病毒清除研究的病毒。这些病毒根据生产工艺研究情况，对物理和/或化学处理具有不同的耐受性。病毒的耐受性与特定的处理方式有关，只有在了解病毒生物特性和生产工艺特定情况下才能使用这些病毒，而且实际结果会随着处理情况的变化而变化。表1 已用于病毒清除研究的病毒举例
天然宿基因囊大小(n主
组 膜 m）
70×175
耐受性 病毒 科 属 形状
小囊状口腔炎弹状病水泡性病病毒 毒
毒
马牛 RNA 有 子弹状 低 副流感病毒 副粘属 鼠白血病病毒副粘液病
毒 C型肿瘤多种 RNA 有
100-20多面体/0
球形
低
逆转录 小鼠 RNA 有 80-110 球形 低
（MulV）
病毒 阿尔发病辛德比斯病毒 外衣 毒
牛滤过性腹泻黄热 疫瘟病毒病毒（BVDV）疱疹病伪狂犬病毒 水痘病毒毒
脊髓灰质炎萨微小RNA肠道病毒宾1型病毒 病毒
脑心肌炎病毒微小RNA心病毒（EMC）病毒 正呼肠病呼肠病毒3 呼肠
毒
SV40 乳多孔 多瘤病毒人类免疫缺陷Lentivir逆转录 病毒
us 甲型肝炎病毒 Picorna 肝病毒 人 RNA 牛 RNA 猪 DNA 人 RNA 小鼠 RNA 各种 RNA 猴 DNA 人 RNA 人 RNA 60－70 50－70
120-20 0
25-30 25-30 60-80 40-50 80-100 25-30 球形
/球形 球形 二十面体 二十面体 球形 二十面体
球形
二十面体
低
低
中
中
中
中
很高低
高
有多面体 有 有 无无无
无
有无细小病毒(犬、猪)细小 细小病毒 犬猪 DNA 无 18-24
二十面体
很高
2．效果的判定
验证的目的是为了确定生产工艺去除/灭活病毒的能力，获得生产全过程中估计去除/灭活病毒的总量。如果制品的生产工艺中包含了两步或两步以上病毒去除/灭活步骤，应分别进行病毒灭活效果验证。一般降低的总量是各步降低病毒量的总和。但是由于病毒验证的局限性，如分步骤中病毒降低量≤1 log则不应将其计算在总量中。原则上病毒降低量（log10）≥4 logs表示该工艺去除/灭活病毒有效。如因检测方法造成病毒降低量＜4 logs时，应盲传三代，如无病毒检出,才可认定是有效的病毒灭活工艺。
3．关于朊蛋白
由于目前尚无朊蛋白（如疯牛病因子）的指示病毒/因子，而且对去除朊蛋白的工艺还很难验证，因此对牛、羊源性材料制品的安全性还主要是对源头进行控制。基于目前对朊蛋白灭活工艺验证的认知程度，对于牛、羊源性医疗器械，可以接受按照本节第1、2条规定的原则所进行的病毒灭活有效性验证资料。随着对朊蛋白研究水平的不断提高，相应的要求也将随时调整。
四、其他需要注意的问题
（一）对于由无脊椎动物的组织及其衍生物或天然获取的物质（如壳聚糖、蚕丝、蜂蜡等）制成的医疗器械，也应参照此指导原则。对于一些可能不直接适用的条款，申报者/制造商应进行相应说明，阐述不适用的理由。
（二）利用具有药品注册证的动物源性药品作为医疗器械的原料投入生产的，可提供药品生产企业的相关资质证明文件（如药品生产许可证、药品注册证、GMP证书等），若能证明已经达到了以上提到的对动物源性医疗器械的要求，则可不提交相应的资料。
（三）对于某些组成成分中不含动物组织或其衍生物，但在生产过程中使用或接触了本指导原则所包括的动物源性材料的医疗器械（如在采用微生物发酵法制备透明质酸钠的过程中使用了含动物源成分的培养基），原则上也应提交相应的风险分析和控制措施（若附有国外官方具体的证明性文件，应提交原件或公证件），以及相关的验证数据或资料，并提供所使用的原料可用于生产医疗器械的证明资料。
（四）对于通常情况下不用于医疗器械方面的动物种类应提供该物种适合用于人体使用的相关研究资料。
（五）对于ISO 22442-1:2007附录C中提到的动物油脂衍生物、兽炭和氨基酸，若证明其处理过程符合ISO 22442-1:2007 附录C，则可不提交其处理过程的病毒灭活有效性验证试验资料，但其他部分资料仍应符合相关法规和本指导原则的要求。
五、名词解释
动物：任何脊椎或无脊椎动物［包括两栖动物、节肢动物（如甲壳纲动物）、鸟、珊瑚、鱼、爬行动物、软体动物和哺乳动物］，不包括人（智人）。
无生命的：无新陈代谢或者繁殖功能的。
衍生物：通过制造工艺从动物材料中获得的物质。例如：透明质酸、胶原、明胶、单克隆抗体、壳聚糖、白蛋白。
组织性质：指所取材动物组织的健康状况。
传染性病原体：未被分类的病原体、朊蛋白以及类似的实体，如疯牛病因子、羊痒病因子等。
去除：使病毒和传染性病原体的数量减少的过程。
灭活：降低病毒和/或传染性病原体引起感染或者致病反应的能力的过程。
六、参考文献
1．ISO 22442-1:2007, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives
委员会法规草案取代关于利用源自牛、绵羊或山羊种类、鹿、麋鹿、水貂或猫(即,疯牛病(TSE)易感物种)的组织生产的医疗器械的现行要求。本草案扩展现行要求(指令2003/32/EC)的范围到有源植入医疗器械。为了把通过医疗器械将动物海绵状脑病传染给患者或其他人的危险减至最低程度,本文件指出了生产商在其风险分析和风险管理的过程中必须考虑的各个方面。本文件同样还对指定的合格评定机构(即公告机构)在合格评定程序中应当考虑的各个方面做出了规定。
该通报法规的拟批准日期为2012年4月,实施日期为一年后。
【摘 要】 目的：分析动物源中药易引起的不良反应（ADR），为药物临床应用及新药研发提供一定参考依据。方法：收集1980～2015年于国内公开报道的动物源中药在用药过程中出现ADR的文献，经筛选归纳后应用R软件（version 325）进行Meta加权分析，对易引发ADR的动物源中药材及其主要累及的器官系统进行归类统计。结果：不同动物源药物的ADR发生率差异显著；ADR的发生与剂型及给药途径有明显的相关性；ADR可累及全身器官系统，又以神经系统损害最为常见。结论：动物源中药ADR发生原因复杂但相关研究不足，会对动物医药资源的开发利用造成不利影响，应加强对相关方面的研究和分析。
【关键词】 动物源中药；不良反应；统计；Meta分析
【中图分类号】R93174 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2016）20-0066-05
中国中药文化源远流长、博大精深，自古以来，我国人民便利用动植物和矿物药来防治疾病。动物药是中药主要组成之一，早在《山海经》、《内经》中就已有关于药用动物麝、鹿、犀、熊、牛等的记载[1]。《中国中药资源志要》调查结果显示，中国药用动物有记载的1590种，占全部中药资源总数的1253%[2]。动物整体或动物某部位、分泌物等在中药处方、民间医药中有广泛应用。近年来，随着药物化学及药理药效研究的深入，许多源于动物药的单体成分或组分在临床上的使用也越来越多。如斑蝥中提取的斑蝥素能治疗原发性肝癌和病毒性肝炎；水蛭中提取的水蛭素、蝮蛇毒中的抗栓酶、蚯蚓中的溶纤酶等用于治疗脑血管疾病和静脉血栓、弥漫性血管内凝血；蟾酥中的脂蟾毒配基用于呼吸、循环衰竭和失血性休克等[3]；蜂房提取物用于支气管炎的治疗[4]，蜂毒针灸用于帕金森病的治疗[5]等。大理大学昆虫生物医药研究院团队近年来一直致力于动物药，特别是昆虫药的研发，已有多个相关专利[6-8]。
药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）是指用药后产生与用药目的不相符的并给病人带来不适或痛苦的有害反应，包括副作用、毒性反应、过敏反应、后遗效应、继发效应、特异质反应及“三致”（致癌、致畸、致突变）作用等[9]。动物源中药对某些疾病临床疗效显著，使许多患者趋之若鹜，更有甚者认为可以“有病治病，无病养生”[10]。其实不然，中药必须是在中医药理论指导下的用药，临床应用时应“辨证用药，配伍解毒，中病即止”，中药的毒性往往是其治疗作用的基础[11]。动物源药物成分大多为高分子化合物，结构复杂，特别是其中的某些肽类、酶类物质，药效显著，ADR也更容易出现。而对于一些药食两用的动物源中药，往往药性温和，ADR不表现或表现不明显。随着动物源中药的临床应用越来越广泛，研究、分析ADR类型、危害及程度，探寻避免或降低ADR发生的有效途径至关重要。
Meta分析主要应用于对相同研究对象的众多独立原始研究结果进行汇总及定量分析，R软件是一套完整的数据统计软件，有多种Meta分析程序包，可以进行多模型的拟合运算[12-13]。
本文通过收集1980～2015年有关动物源中药临床使用中存在ADR的文献报道并进行发生率、发生类型、累及器官等的分析和比较，以探索不同动物源中药之间ADR发生的差异，为动物源中药的临床使用及研发提供参考。
1 资料与方法
11 资料来源 中国期刊全文数据库（CNKI）（1980～2015年）、中文科技期刊数据库（VIP）（1980～2015年）、万方数据库（1980～2015年）。以药用动物或相应动物药名称及“不良反应”为关键词，搜索各数据库年限范围内所有相关文献。例如：以“水蛭”（“水蛭素”）和“不良反应”为关键词搜索1980年～2015年的所有文献，其他药物以此类推。
12 文献筛选标准 ①文献内容涉及动物源中药不良反应的研究或分析；②文献为一次文献，源于各级不良反应中心或各医院的不良反应总结报告，研究者自发收集的不良反应病例分析，或者医院集中监测的临床用药的病例报告。
13 文献剔除标准 ①源于个案病例的综述或文献分析（二次文献）。②来源相同或部分相同的文献，即文献来源于同一地区或者同一医院，且采集时间相同或部分重叠。③相关统计指标不全，无法利用的文献。④部分治疗例数过少的文献，将治疗例数及ADR例数统计到发生率中，但并未在参考文献中列出。⑤仅报道临床ADR特例的文献，计入累及器官、系统的统计，但不计入发生率中。针对同一药物的多篇单病例报道，仅列出代表性文献。
14 统计学方法 用R软件（version 325）对入选文献进行Meta分析。首先对纳入的各研究项目进行异质性检验以确定后续分析模型，如果P>01，可认为多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型分析；如果P<01，I2>50%，时，则采用亚组分析或随机效应模型分析。分析结果用95%可信区间（95%CI）及P值表示，P<005为差异具有统计学意义。
2 结果
按上述筛选标准共检出涉及动物源中药ADR文献165篇，依据剔除原则剔除后，最终选出符合要求的文献34篇[14-47]，共涉及病例7532例，其中ADR537例；病例来自于山东、河南、湖南、浙江、安徽、广西等14个省市，采集时间为1990年1月～2015年6月，病例的来源不存在时间和地区上的重复引用。另有9篇[48-56]文献仅报道临床ADR，所有病例计入“累及器官、系统”部分。
21 常用动物源药物ADR发生率Meta分析 对所选取纳入的34篇文献ADR发生率数据进行异质性检验：Q=97406，H=552，I2=967%，P< 00001，所选34篇文献不具同质性，以药物来源动物的不同，采用“亚组分析”计算同动物源药物ADR发生率的加权平均值，结果见表1。
对表1中10个亚组的加权ADR发生率数据进行异质性检验：Q=2699，P=00014，差异具有统计学意义，可认为这10类常用动物药在临床治疗疾病的过程中ADR发生率有显著性差异。其中，阿胶的加权发生率最高，为01746[95% CI：00194；03298]；其次为蛇毒，为01593[95% CI：00884；02301]。
22 动物源中药ADR累及的器官系统及临床表现 纳入统计的34篇文献，有12篇[15，19，25，28，32-37，41，45]报告了不良反应累及的器官系统及临床表现情况。另有9篇[48-56]文献，仅报道药物临床ADR，此类文献计入ADR累及器官、系统的统计；此类文献大多仅报道个别临床病例，针对同一药物的多篇单病例报道，仅列出代表性文献，涉及到的药物主要有蟾酥[48]、蜂房[49]、蜂胶[50]、僵蚕[51-52]、羚羊角[53]、鹿茸[54]、全蝎[55]、熊胆[56]等，具体情况见表2。
统计结果显示，动物源中药ADR累及器官系统以神经系统损害及全身性反应最为常见，分别占2871%和2799%。
23 临床常用动物源中药不同制剂ADR发生情况 所选取的7532例病例剂类型包括注射液、口服制剂及外用制剂三种。其中，注射液ADR例数490例，占总治疗例数5790例的846%。口服制剂47例，占总治疗例数1085例的433%。其余为外用制剂，未发生明显ADR。
3 讨论
本文结合R软件进行Meta分析，对纳入统计的34篇文献中10种主要动物药的ADR进行了合并分析。结果表明，不同种源及种类的动物源中药在临床应用中，ADR的发生率有统计学意义（P<005）。阿胶的发生率最高（1746%），但主要为腰膝酸软、疲倦乏力、恶心呕吐等，多属轻度反应，停药后可在48h内缓解[25]。其次为蛇毒（ADR：1593%），主要由蝮蛇抗拴酶引起，累及神经系统及全身系统，这可能与蝮蛇抗拴酶主要成分为蛇毒中的特异蛋白酶有关，这些特异蛋白酶具有嗜神经性，会激发某些敏感抗体引起过敏，引发相应的临床表现[34-35]。也有纳入分析的文献范围内，ADR发生率为零的，如牛黄、斑蝥和麝香。这一方面可能与文献筛选后符合统计要求的相关文献数量较少，涉及病例有限有关，并不说明该类药物无毒副作用。比如麝香的使用，需要严格控制其使用剂量及适用人群，由于其很强的兴奋子宫作用，含有麝香的药物对孕妇是禁止使用的[57]。
药物ADR是一个复杂的过程，其发生与否及严重程度，与药物配伍、主要组成、炮制方法、剂型、用药剂量、用药部位等有关，也受使用者的体质、病灶部位、疾病严重程度等影响。这需要严格遵循中医中药理论来用药，注意药物的合理剂量及给药途径，注意配伍禁忌，尽量避免中西药混用，同时，加强药物毒副作用机制、评价相关研究。
动物源中药开发潜力巨大，仅大理大学多年来以美洲大蠊不同有效部位研发出的就有康复新[58]、心脉隆注射液[59]和肝龙胶囊[60]等，但是目前尚缺乏对动物源中药在临床治疗疾病过程中ADR的系统分析及报道，本文通过量化的Meta分析对此进行系统综述和评价。由于动物药物选择的局限性，文献检索、选择的不全面性，以及更多的临床病例可能并未被报道，本文的分析结果仅为动物源中药的临床使用及研发提供一定参考。
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推行动物疫病(牲畜口蹄疫、猪瘟、猪蓝耳病、禽流感、鸡城疫)的净化消灭源工作，根据《生猪养殖消毒、强化免疫及染疫猪扑杀无害化处理技术要点》(华坪县重大动物疫病防制指挥部办公室2008年6月17日编写)的要求，严格按照《农村居家生猪养殖消毒技术要点》和《畜禽强化免疫及染疫扑杀无害化处理规程》的规定进行操作。
一、选用合适的消毒药物：常用的消毒药有生石灰、草木灰、高锰酸钾、40％甲醛溶液、烧碱、消毒灵（精）、百毒杀等，可将生石灰配成10﹪-20﹪石灰乳、草木灰配成10﹪-20﹪的草木灰水（配制方法：1公斤生石灰或草木灰加8-9公斤水，兑成10﹪-20﹪的比例的溶液），消毒灵（精）、高锰酸钾等按使用说明配制成消毒液进行浸泡或喷洒。根据不同环境特点，选择与其相适应的消毒药物。1.饮水消毒：选用漂白粉、消毒灵（精）、百毒杀等；2.地面和环境的消毒：选用消毒灵（精）、百毒杀、烧碱和生石灰等；3.清洁空舍的薰蒸消毒：选用高锰酸钾与40％甲醛溶液配合使用。
二、正确使用消毒药物：选择有效杀灭病原微生物的最低浓度。疫病期的消毒浓度应提高2倍～10倍。消毒药物的用量要按规定执行，不可减少用量，但如用量过高也会对畜禽机体产生毒害作用。消毒过程中要尽可能使药物长时间与病原微生物接触，一般消毒时间不能少于30分钟。消毒药物应现用现配，当天配制的当天用完，防止久置受氧化或日照分解而失效，在露天场所需长期使用的消毒药物应定期更换，以保证有足够的活性物质。
三、交替或配合使用消毒药物：对各种病毒、细菌、真菌、原虫等只用一种消毒药物是无法将所有病原体消灭干净的，而且长期使用一种消毒药物会使病原微生物产生抗药性。根据不同消毒药物的消毒特性和原理，可选用多种消毒药物交替使用或配合使用，以提高消毒效果，但应注意药物间的配伍禁忌，防止配合后反应引起减效或失效。
近些年来，食品安全事件频发，给人民健康带来严重危害和潜在威胁，国内相继发生的 “瘦肉精”, “三聚氰胺”,兽药残留等问题日益受到关注,对畜产品的生产和销售产生了很大的负面影响.人类不应以牺牲自身健康为代价，换取畜产品量的增加，生产安全动物源性食品是保障人民健康的需要。
在全球经济一体化的今天，如不能保障动物源性食品质量安全，就无法参与国际市场的竞争，连国内市场也将失去立足之地。美国从1998年1月开始，实施危害分析关键控制点（HACCP），明确规定了食品中的有害物质（包括细菌，药物等）的临界值，超标的一律不准上市，在动物源性食品中残留量的检出，已成为世界肉类贸易中重要的技术指标和技术壁垒之一，目前已成为制约我国动物产品出口的瓶颈。我国仅2000年上半年就有634批出口食品因药残，食品卫生问题被美国FOA扣留；近几年，我国出口到俄罗斯，日本等国的鸡肉中常有被检出违禁药物超标事件； 2002年初，欧盟从中国进口的虾、对虾中发现强力抗生素的药物残留，其后不久，欧盟委员会有关机构通过了全面禁止进口中国动物源食品的决议。该决议称：近期欧盟食品兽医局所做的调查显示，中国对药物残留的控制体系存在严重缺陷，问题出在兽医使用了受禁的药物。因此，只有生产安全动物源性食品，才能提高我国畜禽产品的国际竞争力，保障我国畜牧业长期持续发展。
畜产品安全生产隐患主要来自于动物疫病传播微生物污染、滥用抗生素、饲料添加剂、兽药残留、化学物质污染和残留等，同时还包括如营养、食品质量、安全教育等问题。涉及畜禽养殖环节，畜禽运输，流通环节以及畜产品的加工环节。本文仅就畜产品生产阶段不安全动物源性食品产生的原因及对策加以探讨。
1畜产品生产过程中的不安全因素
1.1 饲草、饲料的污染饲草、饲料安全是畜产品安全的前提和保证。它包括饲料的金属毒物污染，饲料的霉菌毒素污染和农药污染。污染饲料的金属毒物有汞、镉、铅、砷等，上述有毒的污染源主要来自地区土壤，饲料原料和饮水中某些有毒元素含量过高以及工业三废污染；饲料的霉菌毒素污染危害最重的当属黄曲霉毒素污染，感染霉菌后饲喂动物，可使动物中毒；我国每年有数万吨有机氯和有机杀虫剂撒在地上，直接导致饲料的农药污染。长期食用被污染的饲料，不仅诱发各种疾病，而且严重影响畜禽肉品质的质量。
1.2 疾病多年来，一些严重的畜禽疾病，特别是畜禽传染病在严重危害畜牧业生产的同时，也给人们的身体健康造成了严重威胁。
1．3 滥用激素、抗生素激素、抗生素的不合理使用也是影响畜产品质量安全的一个原因。有的饲料生产企业为降低成本，在饲料配方中大量使用激素、抗菌素类药物，以达到加速畜禽生产的效果，有些个体养猪户在生猪出栏前的一段时间给猪喂食含瘦肉精的违禁饲料，以提高瘦肉率。
1．4 药物残留畜禽产品的药物残留，主要是由饲料添加剂和兽药中的抗菌类药物、激素、安眠酮类药物所致。由于饲养者对药物添加剂的性能和使用添加剂的有关规定缺乏了解，对药物残留的危害性认识不足，盲目追求生产利润，不严格按规定使用国家批准的兽药和添加剂，随意在饲料中添加某些药物，出栏前又不注意休药期，导致药物残留严重超标。畜禽肉中、植物里的药残，通过生物大循环，都会作用与人体，影响人类健康,污染环境.1．5饲养环境生产规模小，畜禽养殖组织化程度不高。很难做到畜种统一、饲料统一、饲养技术统一、饲养环节净化，对生产过程的监管难度大，此外,养殖户无公害养殖意识淡薄，养殖环境污染。畜舍选址、栏舍设计不科学，不符合动物防疫要求，畜舍周围环境、空气和水源污染。客观上造成了无公害畜产品生产的难以规范，严重制约了畜产品安全生产。生产安全畜产品的措施
防重于监，注重源头监管是确保食品安全的一项国际通行做法。
2．1 加强饲料的质量控制，开发无公害饲料添加剂首先，重视饲料生产加工过程中的质量控制，控制和防止饲料中外源性污染物和病原微生物的污染，控制农药残留和工业“三废”对饲料的污染，切断传染性病原微生物进入食物链，确保畜产品的安全生产，其次，开发无公害的饲料添加剂。微生态制剂具有提高机体免疫力，降低发病率、死亡率，提高饲料转化率，促进生长，改善环境，减少污染的作用；中草药添加剂可促进机体新陈代谢，蛋白质和酶的合成，保健防病，提高繁殖力，生产性能和饲料报酬及畜禽产品的质量和数量，增加效益；最新研究的免疫调节剂及抗菌肽作为饲料添加剂均取得了良好的效果，有益于生产安全畜产品。
2．2发展规模化饲养、标准化生产，推进健康养殖。要创造合适的动物生长、发育环境，培养健康的种畜群，推广无公害标准化生产技术。建立畜产品安全生产可追溯制度，抓好产品质量认证。
2．3 严格防疫，搞好生物安全措施畜产品的安全生产与疾病的防治密不可分，尽管有些疾病可以治疗，但疾病所带来的危害和治疗的药物所产生的残留都会严重影响畜产口的品质。防重于治，保持清洁的饲养环境，防止病原微生物的增殖和蔓延，适时接种，科学免疫，将疫病消灭在萌芽之中。
2．4 控制药物残留合理、规范使用饲料添加剂及抗菌药物，遵守《饲料和饲料添加剂管理条例》和《兽药管理条例》，《食品动物禁用兽药及其它化合物清单》，在必须使用抗生素时，通过药敏感试验选择高敏药物，抗生素的交替使用等方法延缓耐药性产生，提高疗效。同时遵守休药期。在出售或屠宰前`5-7天停止使用抗生素或激素类添加剂。
2017年02月22日 发布
为进一步加强动物源性食品生产经营环节兽药残留管理，禁止违法违规使用兽药，规范动物源性食品生产加工行为，根据《中华人民共和国食品安全法》及相关法律法规有关要求，现将有关规定公告如下：
一、动物源性食品生产者应严格落实原料进货查验记录制度，禁止使用《动物性食品中兽药最高残留限量》（农业部公告235号）附录
2、附录3所列出的兽药超标的畜禽肉和水产品作为原料加工食品；禁止使用含有农业部公告235号附录4所列出兽药的畜禽肉和水产品作为原料加工食品；禁止使用含有《食品动物禁用的兽药及其它化合物清单》（农业部公告193号）所列兽药及国家明令禁止的其他兽药的畜禽肉和水产品作为原料加工食品。
二、动物源性食品生产者应严把进货关，禁止采购无畜禽产品检验检疫合格证明和肉品品质检验合格证以及注水、注胶、病死、来源不明或记录不完整等畜禽肉。猪肉必须选用生猪定点屠宰企业的产品。
三、动物源性食品生产者在生产加工过程中禁止使用《食品安全国家标准食品添加剂使用标准》（GB 2760—2014）规定以外的化学物质和其他可能危害人体健康的物质。
四、动物源性食品生产者应建立从原料到产品的追溯记录制度，如实记录畜禽和水产品的名称、数量、进货日期以及供货者名称、地址、联系方式等内容，保存相关凭证，并保证采购的畜禽产品来源可追溯。
五、动物源性食品经营者应严格落实食品安全主体责任，履行法律义务，规范经营行为，严把畜禽肉和水产品进货关，应严格查验相关检验检疫合格证明，索取相应的产地证明或者购物凭证、合格证明文件等，并做好查验记录。
六、动物源性食品经营者禁止销售病死、毒死、或者死因不明的畜禽肉；禁止销售无检验检疫合格证明和肉品品质检验合格证的畜禽产品。
七、动物源性食品经营者禁止在动物和水产品运输过程中给动物注射、饮用增加动物储水率和提高水产品运输存活率的药物或其他化学物质。
八、所有规模化的动物源性食品生产企业、经营企业、餐饮企业逐步建立相应稳定的供货渠道，并进行供应商审核，签订质量协议，进货时查验，确保购进原料和产品符合食品安全标准。
九、动物源性食品生产者发现其生产的食品不符合食品安全标准或者有证据证明可能危害人体健康的，应当立即停产，召回已经上市销售的食品，通知相关经营者和消费者，并记录产品召回和通知情况。
十、动物源性食品经营者对抽检中发现兽药残留超标的应立即停止销售，依照有关法律法规的要求予以销毁，防止再次流入市场。
十一、各地食品药品监管部门要按照《中华人民共和国食品安全法》（以下简称《食品安全法》）等法律法规要求，加大对动物源性食品兽药残留监管力度，对违反上述规定的生产经营者，要依照《食品安全法》等法律法规规定严厉处罚。
十二、各地食品药品监管部门要按照《食品安全法》《食品安全抽样检验管理办法》等法律法规要求，加强动物源性食品监督抽检工作。所有参与抽检的工作人员要严守保密纪律，禁止泄露抽检时间、抽检样品、抽样地点、抽检商户、抽检结果等相关抽检信息。对违反相关规定的人员要依法追究责任。
十三、各地食品药品监管部门要与农业部门密切配合，协同行动，加大对动物源性食品非法使用违禁药物或滥用兽药等违法行为的打击力度。及时向农业部门提供非法使用兽药或者兽药残留超标的线索或监督抽检兽药残留超标的信息。涉及刑事犯罪的，及时移送公安机关。
十四、各级食品药品监管部门要进一步加强宣传和科普教育，主动开展风险交流，要将查处非法使用农兽药案件列为宣传工作重点，普及饲料、饲养和安全使用农兽药知识，努力提高社会各方面对农兽药使用管理重要性的认识，形成社会共治良好氛围。
特此公告。
在动物生产过程中,应科学选择药物,合理、规范用药,控制畜禽产品源头污染,确保畜禽健康及产品安全,无残留。在《兽药管理条例》、《食品动物禁用兽药及化合物清单》等相关文件中,严禁将新近开发的人用新药作为兽药使用,禁用兽药有:克伦特罗、沙丁胺醇、西马特罗、己烯雌酚、玉米赤霉醇、去甲雄三烯醇酮、醋酸甲孕酮、氯霉素、氨苯砜、呋喃唑酮、呋喃它酮、呋喃西林、呋喃妥因、呋喃苯烯酸钠、硝基酚钠、硝呋烯腙、安眠酮、甲基睾丸酮、丙酸睾酮、苯丙酸诺龙、苯甲酸雌二醇、氯丙嚷、地酉泮、甲硝唑、地美硝唑、簪硝唑、洛硝达唑、卡巴氧、万古霉素、林丹、毒杀芬、呋喃丹、杀虫脒、酒石酸锑钾、锥虫胂胺、五氯酚酸钠、孔雀石绿、氯化亚汞醋酸汞、吡啶基醋酸汞。
2安全动物源性食品用药
目前,常用的兽药有中草药、溶菌酶、益生素、抗菌肽等。
2.1益生素
益生素作为一种微生态制剂,通过在肠道的生态占位、耗氧,产生有机酸、分泌抗生素等物质,有效地对抗病原菌侵袭并抑制其生长,调整、维持肠道微生态平衡。同时活化全身的免疫系统,有效增强机体免疫力,使畜禽发病率和死亡率降低。在提高饲料转化率、促进生长、改善环境、减少污染等方面起到了很好的作用。无任何毒副作用。“促菌生”、“调痢生”、“抗痢灵”等多种微生态制剂以应用于临床治疗畜禽腹泻和饲料添加剂。
2.2益生原
益生原是一类低分子多糖(寡聚糖),具有耐热、稳定、安全、无毒等良好的理化性质,可以促进肠道双歧杆菌及乳酸杆菌等肠道有益菌的增殖,同时抑制沙门氏菌和大肠杆菌等病原菌的增殖,提高免疫等保护功能。其作用优于益生素,可防治动物细菌性腹泻。
2.3中药
某些中药具有抗菌、抑菌、调节机体的免疫力、无残无副作用、无耐药性、引起三变等优势,已推广应用于饲养环境。如三黄加白散治细菌性腹泻、如牛至油治腹泻,六西素治疗奶牛乳房炎。
2.4生物酶
生物酶具有抗病毒、抗菌谱广,特别对耐药菌效果尤佳,不会造成药害残留和蓄积,没有任何副作用和影响,安全可靠。对兽医临床危害较大的致病菌抑菌效果明显,对乳酸杆菌,双歧杆菌,腊样芽胞杆菌等兽医临床常见的益生菌无抑菌作用。
生物酶能完全替代抗生素单独治疗使用,也可以与抗生素配伍使用,具有增效功能。实验证明,溶菌酶治疗动物细菌性腹泻,奶牛乳房炎,子宫内膜炎有良好的疗效。生物酶对猪腹泻也有良好疗效。
2.5抗菌肽
抗菌肽是生物体内存在的一种天然抗菌活性物质,具有分子量小,热稳定性好,无毒副作用,无残留,无致细菌耐药性,无免疫原性,抗菌谱广等特点,对畜禽具有促生长,保健和治疗疾病等功效。在动物养殖和提高畜产品品质方面也具有重要的潜在的应用价值。细菌素是最常见的一类抗菌肽,它能特异性杀死与它相应的不同菌株的细菌以及与它相近的细菌,乳酸菌素已用于临床,治疗细菌性腹泻取得良好疗效。
3抗生素类药物的选用
由革兰氏阳性菌引起的疾病,如猪丹毒、破伤风、炭疽、马腺疫、气肿疽、牛放线菌病、葡萄球菌性和链球菌性炎症、败血症等,可选用青霉素类、头孢菌素类、四环素类和大环内酯类、林可霉素等;由革兰氏阴性菌引起的疾病,如巴氏杆菌病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、肠炎、泌尿道炎症,则选用氨基糖苷类和氟喹诺酮类等;对耐青霉素G金黄色葡萄球菌所致的呼吸道感染、败血症等,可选用耐青霉素酶的半合成青霉素,如苯唑西林、氯唑西林,也可选用大环内酯类和头孢菌素类抗生素;对绿脓杆菌引起的创面感染、尿路感染、败血症、肺炎等,可选用庆大霉素、多黏菌素等;对支原体引起的猪喘气病和鸡慢性呼吸道病,则应首选氟喹诺酮类药,如恩诺沙星、红霉素、泰乐菌素、泰妙菌素等。
要严格遵守休药期的规定,降低可食性组织中药物残留浓度。要在畜禽出栏或屠宰前,或其产品上市前及时停药,以避免残留药物污染畜禽及其产品,进而影响人体健康。
摘要：近年来,瘦肉精,三聚腈氨等畜产品质量安全事件频频发生,严重伤害了消费者对畜产品的消费信心,阻碍了畜牧业的发展。生产安全畜产品要从预防和监管两方面下手,实现从农场到餐桌的严格管理。生产安全动物源性食品应从加强产地环境管理,使用科学的免疫程序、用药程序、消毒程序等方面着手,预防为主,建立严格的生物安全体系,防止畜禽发病,减少化学药品和抗生素的使用频度、使用量。
我国虽然为海洋大国，海洋生物资源相当丰富，但是在海洋天然产物应用基础研究以及海洋药物的研究与开发方面却与发达国家的差距非常显著。究其原因，主要是我国在海洋药物先导化合物发现方面的基础研究力量薄弱，从事相关研究、尤其是从事海洋天然产物发现和研究的科研机构相对偏少、人才匮乏，药物发现的活性评价模型不够全面、科学，未能提供足够的新型结构化合物用于生物活性和新药研发筛选，致使新药先导化合物发现的几率偏低。因此，建立合理、科学的药物发现和评价模型，加强对我国海洋动、植物化学成分的研究，从中发现、鉴别得到大量的海洋天然产物以供新药研发筛选是我国产生具有自主知识产权的海洋药物的关键。
海洋软体动物主要生活于海底，以海绵、海藻、水螅虫、苔藓虫、海葵和珊瑚为食，可以是肉食性的、也可以是草食性的，生命周期及生长特性与生活习性密切相关，寿命的长短取决于其食物寿命的长短。这些软体动物色彩艳丽、行动缓慢，主要依赖次生代谢产物形成的化学防御机制对抗天敌的捕食以求得生存。这种由生物进化形成的化学防御策略为我们从自然界寻找某种具有生物活性的化合物提供了一条简洁、有效的途径。在此基础上再进行高通量活性筛选无疑将更容易发现新的活性天然产物，大大提高新药先导化合物的发现几率。
软体动物个体较小，且多生长在深海，导致样品采集非常不易，这给对其化学成分的研究以及随后的生物活性筛选带来极大的困难和挑战。这一矛盾可以通过研究软体动物的食源生物得到解决：研究发现，很多软体动物的次生代谢产物同样可以从其食源生物中获得。这是因为除少数软体动物能够生物合成自身所需要的化学物质而建立其化学防御体系外，多数软体动物是通过选择适当的食物并将其中有用的代谢物质经过进一步的生物转化或直接积累到身体的特定部位以保护自己不受天敌捕食的。这样，对软体动物的食源生物的研究不但可以从化学角度确证它们的生态学关系（捕食-被捕食）、拓展其次生代谢产物的生物多样性，而且可以补充由于软体动物难以采集造成的因化合物得量太少所致对随后生物活性研究的制约。
对海洋软体动物及其食源生物的化学成分的研究不但有利于发现新药先导化合物，而且可以从化学角度阐明其食物链上的生态关系。因此，这一研究领域越来越得到世界海洋天然产物界的重视，成为近年来海洋天然产物研究的热点。意大利的Cimino教授是国际同行公认的海洋软体动物研究权威，他近年来发表的一系列综述总结了其研究小组在此研究领域所作出的贡献[1]。
我国海洋中蕴藏着丰富的海洋软体动物资源。据不完全统计，我国海洋中生活着2 500余种软体动物[2]。由于海洋软体动物标本的采集极为困难，加上生物样本不易富集，致使研究者们经常只能在极少样本量（有时只有1个个体）的情况下对样本进行化学成分的研究，这就要求研究人员必须具有较高的分离和结构解析技能，同时也对配套的仪器性能和分析方法提出了较高要求。基于上述在海洋软体动物研究方面存在的诸多困难，我国虽然在海洋天然产物研究方面已有20多年历史，但对软体动物的研究报道却非常少。我们希望通过对我国南海软体动物及其食源生物的深入研究获得大量有关我国软体动物的资源分布、生物学、生态学、化学及药理等方面的信息和知识。同时，通过课题的开展，还可以开辟一个提供新型结构海洋天然产物的重要来源，大大提高新药先导化合物的发现几率，并从中筛选出一批化学结构新型、生物活性显著的海洋新药先导化合物，提高我国新药研发的自主创新能力和知识产权的保护能力。
1研究与结果
东南沿海是我国海洋生物种类最丰富的海域，我们经过多次采集得到了30余种海洋软体动物及其70余种食源生物（海绵、珊瑚各30余种，海藻10余种）。通过现代分子药理学（靶受体、靶基因）、高通量筛选技术、药效学、毒理学、海洋生态和分类学、海洋天然有机化学等多学科的密切配合和综合应用，对其中40种海洋生物的活性成分进行了系统研究，考察食物链关系；同时，对得到的化学成分进行抗肿瘤、抗艾滋病毒、降血糖、抗菌和抗真菌活性评价，并对具有显著生物活性的化合物的药理及构效关系进行了系统研究，为进一步发现新药先导化合物打下了实验基础。
1.1软体动物及其食源生物的化学成分研究和生态食物链关系考察
1.1.1软体生物的化学及化学生态学研究
软体生物与其食源生物之间的生态学关系是国际上海洋天然产物研究的前沿和热点。但因其研究难度大（个体小、生物量少、采集难、化学成分研究更难），国内相关研究基本上是空白，国际上也只有欧美少数几个国家在从事相关研究。我们在国内率先开展了这方面的研究，先后完成了15种软体动物的化学及化学生态学研究。这15种软体动物包括后鳃亚纲裸鳃目海神鳃科（Glaucidae）软体动物Phyllodesmium magnum和Phidiana militaris[3]，车轮海牛科（Actinocyclidae）软体动物日本车轮海牛（Actinocyclus papillatus）[4]，杜五海牛科（Tritoniidae）软体动物Tritoniopsis elegans[5]，六鳃科（Hexabranchidae）软体动物血红六腮（Hexabranchus sanguinus）[6]，片鳃科（Arminidae）软体动物美丽拟皮片鳃（Dermatobranchus ornatus）[7]，舌尾海牛科（Glossodorididae）3种软体动物双色玻缘海牛（Glossodoris cincta）、地母多彩海牛（Chromodoris geometrica）和Chromodoris reticulate，刺海牛科（Kentrodorididae）软体动物烟囱壶形海牛（Jorunna Funerbris），叶海牛科（Phyllididae）2种软体动物丘凹叶海牛（Phyllidia pustulosa）及未定名叶海牛（Phyllidia sp.），肺螺亚纲石璜科（Onchidiidae）软体动物瘤背石璜（Onchidium verruculatum）[8]，前腮亚纲腹足目海兔螺科（Ovulidae）软体动物海兔螺（Ovula ovum）以及鲍科软体动物耳鲍（Halotis asinine）。我们从中发现了一系列的生物活性物质，如二聚四氢异喹啉生物碱（图1中的化合物1）以及新骨架吲哚生物碱菲地鳃甲素（图1中的化合物2）和菲地鳃乙素（图1中的化合物3）等，其中化合物1正是ecteinascidin系列化合物中ecteinascidin-637（ET637）的去乙酰化物，而菲地鳃甲素和菲地鳃乙素为首次从自然界中分离得到的具有1, 2, 4-oxadiazole结构片段的化合物，对多种肿瘤细胞生长显示有强烈的抑制活性（表1）[3]，为新药先导化合物的发现提供了物质基础。通过对上述软体动物的捕食生物进行化学成分研究或与文献中相关生物化学成分进行比对，我们发现美丽拟皮片鳃和软体动物P. Magnum与柳珊瑚，血红六腮、Glossodoris属和Phyllidia属软体动物与海绵以及Halotis属软体动物与Cladophora属绿藻间可能存在捕食与被捕食的生态学关系，部分实验结果仍在整理之中。
上述软体动物多为后鳃亚纲软体动物，这是因为该种群动物基本失去了物理外壳的保护，它们的化学防御体系更加重要和完善，具有可有效地将活性物质积累到身体中容易受到攻击的部位以抵御天敌捕食的特点，使我们更容易通过化学成分的研究获得具有强力生物活性的化合物，为新药先导化合物的发现提供物质基础[9]。
1.1.2海绵的化学及化学生态学研究
海绵是肉食性软体动物的重要食源生物，也是新药先导化合物的重要来源。我们先后对10种海绵及两株海绵内生菌的化学成分进行了系统研究，它们分别是4种Dysidea属海绵[10-15]、2种Axinyssa属海绵[16-19]、蜂海绵Haliclona sp.[20]、海绵Acanthella sp.[21]、海绵Hyrtios erectus[22]和海绵Neopetrosia exigua[23]以及海绵内生菌Streptomyces sp.和Bacillus vallismortis[24]，获得了倍半萜、倍半萜二倍体、二萜、二倍半萜、噻唑生物碱、大环二胺生物碱和二酮哌嗪等许多结构新型的活性化合物，并探讨了这些化合物的可能的生物防御作用及生物来源，证实了Dysidea属海绵与丘凸叶海牛属和Doriopsilla属软体动物间[12,19]以及海绵Acanthella与Hexabranchus属和Phyllidiella软体动物间存在着捕食与被捕食的化学生态学关系[21]。体外活性筛选结果显示，这些化合物具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤和降血糖等多种生物活性，其中来自海绵Dysidea villosa的dysidine（图2中的化合物4）[11]和来自海绵Hyrtios erectus的hyrtiosal（图2中的化合物5）[22]分别显示具有良好的蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制活性及抗艾滋病毒活性，IC50分别为1.50和9.60 µM，具有进一步研究的价值。
1.1.3珊瑚的化学及化学生态学研究
珊瑚是肉食性软体动物的另一类重要食源生物，全球约有7 000多种，主要分为八放珊瑚和六放珊瑚两个亚纲。化学成分研究集中在八方珊瑚、包括软珊瑚和柳珊瑚上，萜类和甾醇化合物是它们的特征性化学成分。
我们对采自中国南海的10种软珊瑚和3种柳珊瑚的化学物质进行了系统研究。软珊瑚包括3种短指软珊瑚（Sinularia sp., S. depressa, S. parv）[25-27]、3种肉芝软珊瑚（Sarcophyton glaucum, S. latum, S. tortuosum）[28-31]、2种豆荚软珊瑚(Lobophytum sp., L. Crassum)[32-34]、多棘软珊瑚（Spongodes sp.）[35-37]和软珊瑚Scleronephthya sp.[38]；柳珊瑚包括中华小尖柳珊瑚Muricella sinensis[39]、小月柳珊瑚Menella sp.和弯曲小尖柳珊瑚Muricella flexuosa[40,41]。化学物质的类型主要涉及倍半萜、二萜、二萜二聚体和甾体等。软珊瑚中富含cembrane型二萜，其二聚体是肉芝软珊瑚的典型次生代谢产物。这类大环化合物的绝对构型的鉴定是天然产物结构鉴定的难点之一，我们首次将固体圆二色谱/含时密度泛函方法应用到此类化合物的结构鉴定中并取得了良好效果[34]。从多棘软珊瑚中得到的新甾体化合物多棘酸酯（图2中的化合物6，methyl spongoate）对人肝癌细胞BEL-7402显示有较强的抑制活性，IC50为0.14 µg/ml，具有进一步研究的价值[35]。从中华小尖柳珊瑚中分离得到的二萜化合物与软体动物美丽拟皮片腮中得到的化合物结构相似，但含量不到后者的1/20，故推测中华小尖柳珊瑚可能是美丽拟皮片腮的食源动物，且美丽拟皮片腮具有极强的从食物中选择并富集次生代谢产物并将这些化学物质转移到身体的特定部位以形成自身化学防御体系的能力[39]。
1.1.4海藻的化学成分研究
海藻是许多素食性软体动物的食源生物。我们从我国东海海域采集到了红藻冈村凹顶藻（Laurencia okamurai）和绿藻杉叶厥藻（Caulerpa taxifolia）。从红藻冈村凹顶藻中分离得到20余种laurane型倍半萜及其结构重排物，这些化合物在抗真菌以及环氧化酶-2和PTP1B抑制活性测试中均显示阴性結果。但它们在结构上与Aplysia属海兔中分离鉴定出的倍半萜类化合物相似，提示Aplysia属海兔与Laurencia属红藻间可能存在捕食-被捕食的化学生态学关系[42]。从绿藻杉叶厥藻中也分离并鉴定出了11种化合物、包括芳香化valerenane型倍半萜类化合物和吲哚生物碱caulerpin，其中caulerpin具有显著的PTP1B抑制活性，IC50为3.77 µM[43]。
1.2活性化合物的活性评价、合成及构效关系研究
对在前期活性测试中分别显示具有PTP1B抑制活性、抗艾滋病毒和抗肿瘤活性的3个不同类型化合物dysidine[10]、hyrtiosal[21]和多棘酸酯[35]进行活性的重新评价及合成研究，以初步探讨它们可能的作用机制，为新药先导化合物的发现提供实验依据。
利用分子水平的PTP1B抑制剂筛选技术发现，dysidine能够显著抑制PTP1B的活性（IC50为1.5 µM），且其主要选择性地作用于PTP1B，对PTP家族其它成员的影响则较小。在细胞水平上，dysidine能够显著激活胰岛素信号通路中的2个关键因子I受体和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT）的磷酸化，对胰岛素通路的下游效应因子糖原合酶激酶-3和细胞外调节蛋白激酶同样也有激活作用。dysidine还可显著增加3T3-L1细胞吸收葡萄糖的能力，20 µM浓度的激动能力与胰岛素相当。
抗艾滋病毒系统研究显示，hyrtiosal能够竞争性地抑制艾滋病毒整合酶与艾滋病毒的结合。使用表面等离子共振技术进行活性测试证实，hyrtiosal作用于艾滋病毒整合酶的N端域。利用定点突变技术发现，hyrtiosal能与艾滋病毒整合酶N端域结合位点中3个影响活性的重要氨基酸残基Ser17、Trp19和Lys34发生相互作用。hyrtiosal也具有PTP1B抑制作用，能在细胞水平上对胰岛素信号通路进行调控、包括促进AKT和葡萄糖转运蛋白-4的激活。
多棘酸酯对人肝癌细胞BEL-7402的良好抑制活性促使我们对其进行了系统的活性考察。研究发现，多棘酸酯对多种非多药耐药人肿瘤细胞株和正常细胞株都具有抑制活性，平均IC50为5.72 μM。多棘酸酯对肝癌细胞的作用最强，对白血病、结肠癌、生殖系统肿瘤、胃癌和肺癌细胞的作用次之，对乳腺癌细胞的作用相对较差。应用多种凋亡检测方法进行研究，结果表明多棘酸酯有很强的凋亡诱导活性。值得注意的是，多棘酸酯作用24 h后对肿瘤细胞周期基本没有影响，这与很多抗肿瘤化合物、尤其是细胞毒药物都会引起细胞周期阻滞的作用不同。进一步的细胞凋亡通路研究表明，多棘酸酯会引起caspase-8激活以及Bid蛋白的切割，表明有外源性死亡受体凋亡途径的参与。同时，多棘酸酯也可激活caspase-9、降低Bcl-2/Bax比率并引致细胞色素C从线粒体释放进入胞浆，表明内源性线粒体途径亦参与了多棘酸酯的凋亡诱导作用。此外，Rh123和JC-1染色试验结果也表明，多棘酸酯可浓度依赖性地降低BEL-7402的线粒体膜电位，从而进一步表明了有内源性线粒体途径的参与[44]。
為进一步研究多棘酸酯的抗肿瘤活性，我们对其进行了化学合成及构效关系研究。经以孕烯醇酮醋酸酯为起始原料，经10余步反应（图3）合成得到了多棘酸酯，其为+57º，与天然产物的+64°十分接近，说明合成产物与天然产物一致，且此结论也通过1H NMR和13C NMR分析得到了确认[45]。
对多棘酸酯的进一步的结构衍生及构效关系研究表明，其结构中A环上的α,β-不饱和酮功能基是活性中心；侧链对抗肿瘤活性有显著影响，不同侧链可选择性地抑制不同肿瘤细胞株；不同的肿瘤细胞模型对不同衍生物的活性应答也有区别[46]。
2讨论和结语
本研究是我国国内首次开展的对海洋软体动物及其食源生物间化学生态学关系的研究，标志着海洋天然产物研究从以活性成分为主导的传统研究模式到海洋生物化学生态学研究的转变。这是我国海洋天然产物研究方向和理念的重要转变，具有重要的引领和示范作用。海洋软体动物并不懂得化学知识，但它们却能通过选择适当的食物并从中汲取有用的化学物质而有效地保护自己。考察后鳃亚纲软体动物及其食源动物的化学防御性物质可为我们寻找有生物活性的新化学物质提供另一条可能的途径。在此基础上再进行高通量活性筛选无疑将更容易发现新的活性天然产物，从而进一步提高新药先导化合物的发现几率。
通过开展本研究课题，从学术的角度看，可以帮助我们了解这些海洋生物资源、分布化学和生态学特征以及它们在海洋生物系统食物链中所起的作用，从而加深我们对海洋生命现象、进而对人类自身的了解，为促进海洋天然产物化学、海洋生物学和生态学的发展提供理论基础；从药用角度看，从海洋软体动物中提取分离并发现有生物活性的新化合物、进而将其开发成为新药或新药先导化合物必会产生巨大的社会和经济效益，同时也可对我国南海软体动物资源的保护、合理开发和利用提供科学依据。
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（收稿日期：2012-03-20）
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