药物临床试验协议（精选8篇）
药物临床研究协议书
委托方（甲方）： 受托方（乙方）:
年 月
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目录
1.委托概况 ······································· 3 2.合作程序 ······································· 3 3.双方的权益与义务 ··································· 3 4.研究费用和支付方式 ·································· 4 5.其它 ·········································
4第 2 页 1.委托概况
XXXXX已获得国家食品药品监督管理局的批准（临床研究批件第 号）进行临床研究，现甲方邀请乙方作为参加单位，进行 的多中心临床研究。甲乙双方在平等互利的基础上，按照GCP和国家新药临床研究的相关规定，对临床研究中涉及的主要条款达成以下一致意见。为确保临床研究工作顺利进行和双方的权益，甲乙双方签署本临床研究协议书。
2.合作程序
在与乙方签订协议之后，临床研究前，甲方应免费向乙方提供以下的物品或文件。（1）提供相关的临床前研究资料与文献资料，供乙方在临床研究时参考。（2）提供合格的临床试验用药及试验用药的药检报告。
（3）提供临床试验方案、病例报告表和知情同意书；由乙方根据有关规定和药品性质确定正式的试验方案、病例报告表和知情同意书。
在与甲方签订协议之后，乙方将开始着手该项目的临床研究工作,安排相应的科室和研究人员参加临床研究并向甲方提供以下物品或文件。
（1）按GCP要求提供研究开始前必备的相关文件（研究人员简历、研究职责表、研究人员签名样张、有关实验室资格证书、有关实验室检测方法及质控证明、有关实验室检查项目正常值范围等）；临床研究过程中，如需补充提供任何与试验相关的文件，乙方应尽量协助解决。
（2）在研究结束后出具符合新药审评要求的签章的本中心小结报告及总结报告、经研究者签字的CRF表、验单等原始资料的复印件等相关资料。（3）将所有临床研究原始资料按新药临床研究相关法规要求保存备查。
3.双方的权益与义务
甲方的权益和义务
（1）组织临床研究会议，并承担参会人员的食宿、交通相关费用。
（2）委派监查员履行GCP规定的相应职责，在临床研究全过程中，对与本试验有关的全部临床研究资料（如原始病历记录、病例报告表、化验报告及其它检查报告、病人签字的“知情同意书”等），进行监查与审核。并回收研究剩余药物。（3）承担临床试验过程中发生的由试验药物引起的不良反应治疗处理费用和受试者的相关赔偿,但由医疗事故所致者除外。
（4）临床研究成果归甲方所有，乙方若要公开或发表，应征得甲方书面同意。乙方的权益和义务
（1）负责在 个月时间内（从收到甲方的研究药品和有关费用后，开始计算工作时
第 3 页 间）完成约定数量并符合试验方案要求的病例。
（2）所有参加研究人员必须详细阅读和了解试验方案的内容，严格按照方案规定的方法、标准操作规程进行临床研究，并将观察所得数据准确、完整、及时地记录于病例报告表中。
（3）按试验方案和GCP要求管理试验用药品，研究过程中有责任配合甲方委派的监查员的监督、检查，并向上述监查员提供全部药品管理资料（如剩余药品和药品发放记录等）和与本试验有关的全部临床研究资料，以确保临床研究的质量。试验结束后，乙方须将剩余药品交还甲方。
（4）负责对受试者在试验期间出现的不良事件进行治疗及必要的救护，在发生严重不良事件时应在24小时内立即向甲方和相关部门报告。
（5）在药品注册过程中有义务，对药品审评中心提出的发补意见，及时解答、补充和完善。
（6）乙方有义务对研究结果进行保密，不得向第三方提供研究结果。
4.研究费用和支付方式
（一）研究费用
（1）甲方应按每个合格病例人民币 元整的标准，向乙方提供临床研究费用。本次研究乙方拟完成该类合格病例 例，研究费用共计人民币 元整。
（二）支付方式
（1）整个临床研究费用由甲方以汇票方式分二期支付，临床研究开始时支付50%，计 元整，临床研究结束提交临床总结报告后支付50%，计 元整。（2）乙方在收到甲方的每笔研究费用后的十个工作日内，向甲方出具同等面值正式发票。
5.其它
（一）协议未尽事宜，均按GCP及新药研究相关规定，由双方协商解决。
（二）本协议经双方签字、盖章后生效，协议开始生效后，任何一方不得单独终止协议。
（三）本协议一式四份，甲、乙双方各执贰份，每份具有同等法律效力。
签名页
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甲方（盖章）： 代表签字：
日期： 年
月 日 邮编： 电话： 地址：
乙方（盖章）：代表签字：
日期： 年 邮编： 地址： 开户行： 帐号：
传真：
1 一般资料
2012年9月至2016年2月入组受试者103例, 均为慢性肝病。其中, 慢性丙型肝炎92例;慢性乙型肝炎11例。男45例, 女58例;汉族79例, 维吾尔族12例, 回族8例, 满族3例, 俄罗斯族1例;年龄18~64岁, 平均年龄36岁。文化程度:研究生6例, 本科17例, 大专19例, 中专25例, 高中23例, 初中11例, 文盲2例。
2 试验药品管理
试验药品只能用于该临床试验的受试者, 试验药品的管理、储存、领取和使用直接影响临床试验结果。
2.1 试验药品的领取
研究医师根据受试者病情及当日化验指标开具试验处方, 研究护士前往GCP (药物试验质量管理规范) 药房, 与药剂师一同核对试验处方。
2.2 试验药品保存
药物领回后必须及时注射, 对暂时不在的受试者, 药物临时存放于冰箱冷藏且上锁, 对房间湿度、冰箱温度、药物数量进行登记。冰箱储藏药物时, 如发生温度超过8℃或低于2℃时, 必须将试验药返回GCP药房。对于携带药物回家的受试者, 根据路程长短及时间备好保温箱及低温冰袋[1]。
2.3 常用试验药品使用的注意事项
注射药物, 如长效干扰素是最常用的注射药物, 领取后应及时注射, 注射前研究护士和研究医师双人再次核对, 严格无菌操作, 准确吸取药量。口服药, 如丙型肝炎受试者常规服用利巴韦林, 严格按照试验处方发放, 不同访视期发放药量不同, 可将每天用量分别注明服药时间, 然后配发口服药盒。日记本记录直接反映受试者用药情况, 告知受试者仔细填写日记本, 采用24 h制, 如ⅹ月ⅹ日上午ⅹ时ⅹ分服用利巴韦林ⅹ片。如漏服1次, 正确填写0片。每页设计一周用药量的填写时间, 用药后及时记录。
2.4 剩余药品处理
受试者的访视期3~7 d, 发放口服药量:基础服药量+备用量, 在剩余药物回收时, 仔细清点;当实际服药量、应服药量、日记本登记不一致时, 要查明原因并记录在研究病历中。所有药物注射后药瓶 (剩余药量) 、药盒、空药板、剩余药片分别统计并及时送至GCP药房, 研究护士和药剂师2人复核详细登记, 定期由申办方收回销毁。
2.5 药物剂量的调整
药物试验访视中, 用药量由研究医师根据受试者实际情况进行调整。注射药量调整依据血常规中性粒细胞计数, 血小板计数水平;口服药量调整依据血红蛋白水平。
2.6 受试者药物发放和回收记录表
一份是受试者和研究者的交接记录, 一份是研究者和GCP药房药师的交接记录, 记录表反映每位受试者在药物试验全程中的依从性。独立页登记每次访视日期, 发放药品的名称, 编号、批号、有效期、回收药盒、药板、药片, 注射药瓶及剩余试验药物剂量 (精确到小数点后3位) , 标签张贴于黏贴单, 研究护师和药师签名, 受试者签姓名缩写。
3 做好试验药物健康宣教
在临床药物试验中, 受试者的依从性与试验结果的质量密切相关, 降低受试者脱落率, 提高受试者依从性, 在工作中积极开展健康教育, 使受试者正确理解药物临床试验[2]。
4 防止失联
为顺利开展试验, 防止受试者失访, 详细记录受试者住址、联系方式, 要求每人留2个以上电话号码。建立交流平台, 如括微信、QQ群, 电话及现场交流, 研究者定期向受试者集中做健康宣教。
本组103例试验人员, 其中1例受试者不能耐受不良反应自行退出 (治疗5周) ;研究者终止试验2例 (1例治疗40周时血小板下降明显;1例治疗12周时病毒无应答) , 其余均完成试验。规范试验药物的应用并严格管理是保证药物临床试验结果科学可靠和受试者安全的有效措施, 值得临床推广。
摘要：目的 探讨临床药物试验中肝病试验药物的应用与管理。方法 选取我院肝病中心承担长效干扰素治疗慢性肝病4项药物临床试验共103例受试者为研究对象, 随机分为对照组 (27例) 和试验组 (76例) , 其中对照组慢性丙、乙型肝炎的情况为24、3例, 试验组为68、8例。详细记录并描述此次受试者药物试验过程中医护人员对药物的具体应用和管理。结果 本次试验中有一例受试者不能耐受不良反应自行退出;试验组终止试验2例, 其余均完成试验。结论 规范试验药物的应用并严格管理是保证药物临床试验结果科学可靠和受试者安全的有效措施。
关键词：临床药物试验,试验药物,应用与管理
参考文献
[1]乙树枝.肝病药物临床试验的管理探究[J].中国卫生产业, 2015 (11) :63-64.
关键词：药物临床试验；侵权责任
药物临床试验，是指在医药领域，以自然人作为试验对象，以验证新药物疗效的研究行为。药物临床试验为医学的发展作出了巨大贡献，但是如何在保障受试者的权利方面却遭受了阻碍，侵权责任的出现为受试者主张自己的权利带来了福音，是救济受试者最重要的途径。
二战时期，《纽伦堡法典》的制定解救了纳粹集中营里的囚犯，《赫尔辛基宣言》提出的基本原则为国际上药物临床试验相关规定的制订提供了重要依据，1966年，联合国通过了《公民权利和政治权利国际公约》，明确禁止非法人体试验。[1]除国际法规外，德国、法国、美国等国家也专门对药物临床试验进行了相关立法，且以施行多年。我国目前并没有关于药物临床试验侵权责任的相关立法，虽然医疗损害赔偿责任在《侵权责任法》中有所体现，但并未涉及药物临时试验侵权责任。
药物临床试验中，受试者与试验者签订的药物临床试验所构成的侵权责任区别于一般医疗损害赔偿责任。一般的医疗损害赔偿责任发生于医生对于病人的治疗过程中，而药物临床试验构成的侵权责任发生在验证新药物疗效的过程中，两者之间有完全不同的目的，在我国，一般医疗损害赔偿案件的归责原则为过错责任，医疗机构违反诊疗规定、拒绝提供或伪造、篡改、销毁病历资料的定过错推定责任，医疗产品责任为无过错责任。在学术界，对于药物临床试验的侵权责任存在不同的声音，有的学者认为药物临床试验采取“过错责任原则”，因为受试者是自愿承担相应风险，且在试验中获得相应报酬；有的学者主张“无过错责任原则”，因为药物临床试验的过程复杂，数据及信息量大，受试者缺乏专业的医学理论知识，对试验者的过错举证存在困难。而笔者认为，药物临床试验构成侵权所适用的归责原则为过错责任的特殊形态即过错推定责任。不能适用过错责任的原因在于，虽然受试者在试验过程中获得一些潜在收益，并有些许报酬，但在试验过程中，受试者一直受控于申办者和试验者的安排之下，处于弱势地位，缺乏专业的医学理论知识，举证试验者存在过错确实困难。无过错责任同样不能适用在药物临床试验的侵权责任中，无过错责任为受试者规避了责任风险，但将全部责任归于试验者，会严重打击药物临床试验的积极性，不利于我国医学事业的长远发展。与此同时，试验者为合理分担风险，一般会为受试者购买保险，但采用无过错责任则会大大加重保险公司的负担，使保险公司望而却步。[2]
药物临床试验侵权责任的构成要件：①行為，即药物临床试验的机构、申办者、试验者等对受试者进行了药物临床试验的行为。②过错，主要是知情同意问题，也就是试验者在药物临床试验进行前或者进行过程中，没有完全履行告知或说明义务，也就是告知义务履行瑕疵，“告知义务履行瑕疵是指研究机构或者研究者没有按照法律的规定或者生物医学研究伦理规范的要求，安全、适当、充分、及时履行对受试者的告知义务。”告知义务履行瑕疵主要包括两部分，一部分是药物临床试验进行前，向受试者说明进行药物临床试验的内容、试验方法、注意事项及可能存在的潜在危险等，这是主要的告知义务。其次，在试验进行的过程中，同样也需就受试者不明白或者突发的情况进行告知或者说明。一般情况下，判断试验者是否履行告知和说明义务的标准为理性研究者标准，此标准意为一个正常的理性研究人员对于受试者的告知标准，但是，在特殊情况下，如受试者为无民事行为能力人或者限制民事行为能力人时，试验者应当根据受试者的理解水平和接受能力，以适合的方式来履行告知和说明义务，并应向无民事行为能力和限制行为能力的监护人告知和说明进行药物临床试验的内容、注意事项、潜在风险等一系列问题。若试验者未履行或未完全履行告知和说明义务，则存在过错，在诉讼中，试验者需就自己已经履行了告知和说明义务进行举证。此外在试验过程中发生不能遇见的风险，也属于过错。[3]但是，对于已经具体、明确告知受试者，并经伦理委员会审查批准的试验风险属于受试者自身需要承担的责任风险，不属于过错的范围。③因果关系，因果关系向来是认定侵权责任的关键点，在药物临床试验中更是这样的。药物临床试验的专业性和试验过程的复杂性决定了认定侵权责任中的因果关系的困难程度。药物临床试验过程中，受试者相比较试验者，在试验中处于的弱势地位，试验数据和记录等材料也是由试验者保存，当侵权行为发生时，受试者很难收集试验的相关材料进行举证，况且，试验者也可以通过销毁数据材料或者更改数据材料的方式，让受试者无法提供有力证据。鉴于此，笔者认为，在药物临床试验这种特定领域，基于研究者和试验者之间存在的落差，可以减轻受试者的举证责任，即只要受试者能够对自己接受药物临床试验的行为和身体或肌能产生的损害之间有盖然性说明，受试者就履行了举证责任。[4]④损害后果，药物临床试验的损害后果同一般的医疗损害后果相同，即《侵权责任法》16条的相关规定。包括医疗费、护理费、交通费等为治疗和康复支出的合理费用，以及因误工减少的收入。致受试者残疾的，还应当赔偿受害人残疾生活辅助工具费和残疾赔偿金；致受试者死亡的，还应赔偿丧葬费和死亡赔偿金。
参考文献：
[1]周凯莉，中国每年800多种新药进行人体试验[EB/OL].人民网.[2014-11-21].
[2]满洪杰，论人体医学试验中的民事责任[J]，法学论坛，2012，27（5）：113-120.
[3]司文洁，李莉，论人体医学试验中的民事法律责任.[J]，医学与社会，2015，28（6）：84-93.
2003年9月1日《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）
国家食品药品监督管理局令第3号
《药物临床试验质量管理规范》于2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予发布。本规范自2003年9月1日起施行。
局 长
郑筱萸 二○○三年八月六日
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目 录
第一章 总则..............................................................................3 第二章 临床试验前的准备与必要条件...................................3 第三章 受试者的权益保障......................................................4 第四章 试验方案......................................................................6 第五章 研究者的职责..............................................................8 第六章 申办者的职责............................................................10 第七章 监查员的职责............................................................11 第八章 记录与报告................................................................12 第九章 数据管理与统计分析.................................................14 第十章 试验用药品的管理....................................................14 第十一章 质量保证................................................................15 第十二章 多中心试验............................................................16 第十三章 附 则....................................................................17 附录1.........................................................................................20 附录2：临床试验保存文件.....................................................25
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第一章 总则
第一条 为保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》，参照国际公认原则，制定本规范。
第二条 药物临床试验质量管理规范是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。
第三条 凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验，均须按本规范执行。
第四条 所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》（附录1），即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。
第二章 临床试验前的准备与必要条件
第五条 进行药物临床试验必须有充分的科学依据。在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。
第六条 临床试验用药品由申办者准备和提供。进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其它地区正在进行与临床试验有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范》。
第七条 药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行 3 / 28 《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）
临床试验的需要。所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。
第三章 受试者的权益保障
第八条 在药物临床试验的过程中，必须对受试者的个人权益给予充分的保障，并确保试验的科学性和可靠性。受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。
第九条 为确保临床试验中受试者的权益，须成立独立的伦理委员会，并向国家食品药品监督管理局备案。伦理委员会应有从事医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位的人员，至少五人组成，并有不同性别的委员。伦理委员会的组成和工作不应受任何参与试验者的影响。
第十条 试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告。
第十一条 伦理委员会对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定，参与该临床试验的委员应当回避。因工作需要可邀请非委员的专家出席会议，但不投票。伦理委员会应建立工作程序，所有会议及其决议均应有书面记录，记录保存至临床试验结束后五年。
第十二条 伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议试验方案：
（一）研究者的资格、经验、是否有充分的时间参加临床试验，4 / 28 《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）
人员配备及设备条件等是否符合试验要求；
（二）试验方案是否充分考虑了伦理原则，包括研究目的、受试者及其他人员可能遭受的风险和受益及试验设计的科学性；
（三）受试者入选的方法，向受试者（或其家属、监护人、法定代理人）提供有关本试验的信息资料是否完整易懂，获取知情同意书的方法是否适当；
（四）受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施；
（五）对试验方案提出的修正意见是否可接受；
（六）定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。
第十三条 伦理委员会接到申请后应及时召开会议，审阅讨论，签发书面意见，并附出席会议的委员名单、专业情况及本人签名。伦理委员会的意见可以是：
（一）同意；
（二）作必要的修正后同意；
（三）不同意；
（四）终止或暂停已批准的试验。
第十四条 研究者或其指定的代表必须向受试者说明有关临床试验的详细情况：
（一）受试者参加试验应是自愿的，而且有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响；
（二）必须使受试者了解，参加试验及在试验中的个人资料均属保密。必要时，药品监督管理部门、伦理委员会或申办者，按规定可以查阅参加试验的受试者资料；
（三）试验目的、试验的过程与期限、检查操作、受试者预期可 5 / 28 《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）
能的受益和风险，告知受试者可能被分配到试验的不同组别；
（四）必须给受试者充分的时间以便考虑是否愿意参加试验，对无能力表达同意的受试者，应向其法定代理人提供上述介绍与说明。知情同意过程应采用受试者或法定代理人能理解的语言和文字，试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料；
（五）如发生与试验相关的损害时，受试者可以获得治疗和相应的补偿。
第十五条 经充分和详细解释试验的情况后获得知情同意书：
（一）由受试者或其法定代理人在知情同意书上签字并注明日期，执行知情同意过程的研究者也需在知情同意书上签署姓名和日期；
（二）对无行为能力的受试者，如果伦理委员会原则上同意、研究者认为受试者参加试验符合其本身利益时，则这些病人也可以进入试验，同时应经其法定监护人同意并签名及注明日期；
（三）儿童作为受试者，必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书，当儿童能做出同意参加研究的决定时，还必须征得其本人同意；
（四）在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意；
（五）如发现涉及试验药物的重要新资料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。
第四章 试验方案
第十六条 临床试验开始前应制定试验方案，该方案应由研究者 6 / 28 《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）
与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。
第十七条 临床试验方案应包括以下内容：
（一）试验题目；
（二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能；
（三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址；
（四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平；
（五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法；
（六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；
（七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；
（八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等；
（九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件；
（十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施；
（十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定；
（十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析；
（十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续；
（十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；
（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下 7 / 28 《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）
破盲的规定；
（十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择；
（十七）数据管理和数据可溯源性的规定；
（十八）临床试验的质量控制与质量保证；
（十九）试验相关的伦理学；
（二十）临床试验预期的进度和完成日期；
（二十一）试验结束后的随访和医疗措施；
（二十二）各方承担的职责及其他有关规定；
（二十三）参考文献。
第十八条 临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。
第五章 研究者的职责
第十九条 负责临床试验的研究者应具备下列条件：
（一）在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格；
（二）具有试验方案中所要求的专业知识和经验；
（三）对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导；
（四）熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献；
（五）有权支配参与该项试验的人员和使用该项试验所需的设备。
第二十条 研究者必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案执行。
第二十一条 研究者应了解并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性(包括该药物临床前研究的有关资料)，同时也应掌握临床试验进行期间发现的所有与该药物有关的新信息。
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第二十二条 研究者必须在有良好医疗设施、实验室设备、人员配备的医疗机构进行临床试验，该机构应具备处理紧急情况的一切设施，以确保受试者的安全。实验室检查结果应准确可靠。
第二十三条 研究者应获得所在医疗机构或主管单位的同意，保证有充分的时间在方案规定的期限内负责和完成临床试验。研究者须向参加临床试验的所有工作人员说明有关试验的资料、规定和职责，确保有足够数量并符合试验方案的受试者进入临床试验。
第二十四条 研究者应向受试者说明经伦理委员会同意的有关试验的详细情况，并取得知情同意书。
第二十五条 研究者负责作出与临床试验相关的医疗决定，保证受试者在试验期间出现不良事件时得到适当的治疗。
第二十六条 研究者有义务采取必要的措施以保障受试者的安全，并记录在案。在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名及注明日期。
第二十七条 研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表。
第二十八条 研究者应接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。
第二十九条 研究者应与申办者商定有关临床试验的费用，并在合同中写明。研究者在临床试验过程中，不得向受试者收取试验用药所需的费用。
第三十条 临床试验完成后，研究者必须写出总结报告，签名并注明日期后送申办者。
第三十一条 研究者中止一项临床试验必须通知受试者、申办者、伦理委员会和药品监督管理部门，并阐明理由。
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第六章 申办者的职责
第三十二条 申办者负责发起、申请、组织、监查和稽查一项临床试验，并提供试验经费。申办者按国家法律、法规等有关规定，向国家食品药品监督管理局递交临床试验的申请，也可委托合同研究组织执行临床试验中的某些工作和任务。
第三十三条 申办者选择临床试验的机构和研究者，认可其资格及条件以保证试验的完成。
第三十四条 申办者提供研究者手册，其内容包括试验药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的（包括以前的和正在进行的试验）资料和数据。
第三十五条 申办者在获得国家食品药品监督管理局批准并取得伦理委员会批准件后方可按方案组织临床试验。
第三十六条 申办者、研究者共同设计临床试验方案，述明在方案实施、数据管理、统计分析、结果报告、发表论文方式等方面职责及分工。签署双方同意的试验方案及合同。
第三十七条 申办者向研究者提供具有易于识别、正确编码并贴有特殊标签的试验药物、标准品、对照药品或安慰剂，并保证质量合格。试验用药品应按试验方案的需要进行适当包装、保存。申办者应建立试验用药品的管理制度和记录系统。
第三十八条 申办者任命合格的监查员，并为研究者所接受。
第三十九条 申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。
第四十条 申办者应与研究者迅速研究所发生的严重不良事件，采取必要的措施以保证受试者的安全和权益，并及时向药品监督管理部门和卫生行政部门报告，同时向涉及同一药物的临床试验的其他研 10 / 28 《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）
究者通报。
第四十一条 申办者中止一项临床试验前，须通知研究者、伦理委员会和国家食品药品监督管理局，并述明理由。
第四十二条 申办者负责向国家食品药品监督管理局递交试验的总结报告。
第四十三条 申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所致者除外。
第四十四条 研究者不遵从已批准的方案或有关法规进行临床试验时，申办者应指出以求纠正，如情况严重或坚持不改，则应终止研究者参加临床试验并向药品监督管理部门报告。
第七章 监查员的职责
第四十五条 监查的目的是为了保证临床试验中受试者的权益受到保障，试验记录与报告的数据准确、完整无误，保证试验遵循已批准的方案和有关法规。
第四十六条 监查员是申办者与研究者之间的主要联系人。其人数及访视的次数取决于临床试验的复杂程度和参与试验的医疗机构的数目。监查员应有适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的训练，熟悉药品管理有关法规，熟悉有关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及其相关的文件。
第四十七条 监查员应遵循标准操作规程，督促临床试验的进行，以保证临床试验按方案执行。具体内容包括：
（一）在试验前确认试验承担单位已具有适当的条件，包括人员 11 / 28 《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）
配备与培训情况，实验室设备齐全、运转良好，具备各种与试验有关的检查条件，估计有足够数量的受试者，参与研究人员熟悉试验方案中的要求；
（二）在试验过程中监查研究者对试验方案的执行情况，确认在试验前取得所有受试者的知情同意书，了解受试者的入选率及试验的进展状况，确认入选的受试者合格；
（三）确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致。所有错误或遗漏均已改正或注明，经研究者签名并注明日期。每一受试者的剂量改变、治疗变更、合并用药、间发疾病、失访、检查遗漏等均应确认并记录。核实入选受试者的退出与失访已在病例报告表中予以说明；
（四）确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件在规定时间内作出报告并记录在案；
（五）核实试验用药品按照有关法规进行供应、储藏、分发、收回，并做相应的记录；
（六）协助研究者进行必要的通知及申请事宜，向申办者报告试验数据和结果；
（七）应清楚如实记录研究者未能做到的随访、未进行的试验、未做的检查，以及是否对错误、遗漏作出纠正；
（八）每次访视后作一书面报告递送申办者，报告应述明监查日期、时间、监查员姓名、监查的发现等。
第八章 记录与报告
第四十八条 病历作为临床试验的原始文件，应完整保存。病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致，试验中的任何观察、12 / 28 《药物临床试验质量管理规范》（局令第3号）
检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中，不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辩，由更正者签署姓名和时间。
第四十九条 临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上，在正常范围内的数据也应具体记录。对显著偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实。检测项目必须注明所采用的计量单位。
第五十条 为保护受试者隐私，病例报告表上不应出现受试者的姓名。研究者应按受试者的代码确认其身份并记录。
第五十一条 临床试验总结报告内容应与试验方案要求一致，包括：
（一）随机进入各组的实际病例数，脱落和剔除的病例及其理由；
（二）不同组间的基线特征比较，以确定可比性；
（三）对所有疗效评价指标进行统计分析和临床意义分析。统计结果的解释应着重考虑其临床意义；
（四）安全性评价应有临床不良事件和实验室指标合理的统计分析，对严重不良事件应详细描述和评价；
（五）多中心试验评价疗效，应考虑中心间存在的差异及其影响；
（六）对试验药物的疗效和安全性以及风险和受益之间的关系作出简要概述和讨论。
第五十二条 临床试验中的资料均须按规定保存（附录2）及管理。研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年。申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后五年。
中华心血管病杂志编委会心血管药物对策专题组
（按姓氏笔划排序）
刘国仗 吴宁 胡大一 陶萍 诸骏仁 郭林妮 郭静萱 游凯
Ⅳ.抗心律失常药
心律失常可以发生在器质性心脏病或无明显心脏病的患者。心律失常发生机制复杂，临床上常分为缓慢或快速心律失常。缓慢心律失常引起临床症状或伴有血液动力学障碍时，常需要安装临时或永久起搏器。快速心律失常的种类很多，机制是单个或多个折返环激动，单个或多个异位节奏点主动兴奋，或是触发活动。抗心律失常药主要用于快速性心律失常，目的是终止快速性心律失常的发作及预防其再发。
七十年代订正的Vaughan-Williams分类方案将抗心律失常药按药物的主要电生理-药理作用分为四类。Ⅰ类是钠通道抑制剂，其中再分为ⅠA、ⅠB和ⅠC三个亚类；Ⅱ类是β受体阻滞剂；Ⅲ类有延长复极时间作用，现认为与钾通道抑制有关；Ⅳ类是钙离子拮抗剂。不属于上述四类而有治疗心律失常作用的药物可称为其它类，如洋地黄制剂、阿托品及腺苷等。分类虽然按药物的主要药理作用划分，但是未能体现一种药物的多种电生理－药理作用及疗效和副作用的多样性。但是上述分类表达简单，基本体现了药物的主要作用，至今国内外临床上仍在普遍应用。
九十年代提出的“西西里策略”(Sicilian Gambit)在Vaughan-Williams分类的基础上，以心律失常发生机制和药物作用的离子通道为基础，扩展抗心律失常药物的分类，但目前尚不适宜在临床普遍应用。
一、病例选择
入选条件要根据药物的特征及试验目的而定。基本要求：一是心律失常的表现比较恒定而便于评价，二是保证安全。诊断心律失常的种类应有可靠的证据，一般通过心电图及动态心电图检查获得正确诊断。为观察阵发性心律失常的预防疗效，需要对发作的频度、持续时间及间隔时间作出明确规定。如室性早搏（室早）每分钟或每小时多少次，或者室性心动过速（室速）发作连续多少次以上等。患者的主诉只能作为参考，不能作为依据。
心律失常发生太少者，由于不易观察而不宜作为对象。心律失常的基础心脏病也须在入选条件中加以规定。对有自愈趋向的疾病，如急性心肌炎，除非以安慰剂对照，一般不列为评价对象。有些情况下特地规定急性心肌梗塞后患者为对象，如在CAST试验中［19］。心功能也是常须考虑的条件，除非专为研究药物对心功能的影响，由于多数抗心律失常药有抑制心功能的作用，一般不考虑重度心力衰竭患者为对象。对有严重肝或肾脏疾病者、严重疾病试验期间有寿命影响者、对药物过敏者以及孕妇、乳母均不作为研究对象。
二、试验设计
设立对照组并随机入选病例是获得科学结果的关键。当前的临床试验除了用安慰剂作对照，不少试验将一种确知疗效的药物作为对照进行比较，以便了解另一试验药物效果的优差。有条件可采用双盲或交叉盲法。对照可以是平行也可以是交叉的。无论平行或交叉设计，都应该随机分配。在进入随机之前都有一个导入期，如原已用过抗心律失常药则尚需有一个冲洗期，该期长短视原用抗心律失常药的半衰期长短而定，应历5个半衰期。一般的抗心律失常药半衰期较短，冲洗期为2周；但如原服用胺碘酮，则至少须有5个月的冲洗期。冲洗期间给安慰剂。
三、疗效评价
根据1979年中西医结合会议制定的疗效标准：显效为心律失常消失或减少90％以上，有效为心律失常减少50％以上，无效为未达到有效水平。若治疗后心律失常比治疗前增多则属于恶化，或反映药物有致心律失常作用。按此法可以统计达到显效、有效、无效的病例数及其百分比。
对设立安慰剂或有效药物作对照组者，应该统计各组治疗后的心律失常发生频率数的差别，并对治疗组与对照组作统计分析，以了解有否达到显著性。对快速持续的心律失常，如心房颤动（房颤）用药物转复为窦性心律，除了观察窦性心律的转复之外，还要统计用药剂量、开始用药到转复成功的时间等。
对一种药物疗效的评价，不仅是统计其对心律失常控制的效果，更为重要的是降低总死亡率，至少不能增加死亡率。对于高危心律失常，如心肌梗塞或心力衰竭合并的室性心律失常，药物对心脏和总死亡率的影响至关重要。因此，减少心律失常率及降低死亡率都是评价抗心律失常药物疗效的重要指标。
四、评价疗效的方法
许多种类心律失常自身变异性大，例如室早的次数在2天间计数的差别可达到85％；又如持续性房颤中自行恢复窦律者可达20％～30％，因此须设立对照组并随机选样，把各种影响因素均衡分配到各试验组。
可靠而客观的检查方法能够评价药物对心律失常控制的疗效，同时了解药物的毒副作用。下列是目前常用的方法。
1.静息心电图：常规12导联心电图是最基本的评价方法，尤其是观察药物的毒副作用，如延长PR间期、QRS时间和形态、JT和JTC间期及频率、QT和QTC间期及频率变化等。
2.动态心电图：动态心电图用以辨识并计算异位搏动的性质和次数。异位搏动的阳性检出率随记录时间延长而提高，一般至少要连续记录24小时，短于24小时就可能遗漏较多的阳性结果。记录要求用磁带盒或高容量固态记录盒，能够将24小时的心脏搏动全部记下，不能采用低容量固态记录盒，以免丢失信息。室性心律失常这类每日间变动较大的心律，有时要求连续记录48小时。用动态心电图衡量药效时，记录的次数或间隔则按试验的设计而决定，至少在入选前、随机入组时、治疗结束时各检查一次。在设计中有剂量调整者，则每在剂量调整后须检查一次，检查时间视药物作用长短而定。
3.心电生理检查：折返性心动过速有自然发作史者，应用心内电生理程序刺激法往往可以诱发与自然发作相同的心动过速，并可用以评价短时间内药物的疗效。电生理检查主要用于快速或高危室性心律失常患者。
单形性室速、心室颤动（室颤）或疑为室速引起的晕厥，电生理检查时应重复诱发两次以证实是否和自然发作相同。电生理检查应用正规的程序刺激方案。高频率的成串刺激一般少用。
有效标准是，使用药物以后再用相同的程序刺激不能诱发室速或诱发出来的室速连续不超过15个心室搏动。反之为无效。
4.运动负荷试验：随年龄增长，运动诱发室早的机率增加，但没有临床诊断疾病的意义。临床上有持续性室速者，在运动中多数诱发的是反复室早，10％～15％可诱发室速。室速患者用药后，运动试验仍可诱发连续15个以上的室性搏动时认为药物无效。
房颤患者中60％～70％在运动时心室率增快，应用地高辛、β受体阻滞剂或维拉帕米后，运动时的心室率可以降低，提高患者对运动的耐力。因此运动试验可用以评价药物控制房颤心室率的效果。
ⅠA、ⅠC及Ⅲ类药物有延长QT时间（包括QRS延长、JT正常或二者均延长）的作用，运动可能使上述作用更为显现。
以上各种方法中，临床上主要采用动态心电图检查，其它方法只作为必要时的补充。
五、抗心律失常药的致心律失常问题（proarrhythmia）
抗心律失常药物试验中最重要的问题是安全性。药物直接对心肌细胞的电生理作用既能治疗也可能造成严重的心律失常，如ⅠA类中的奎尼丁，ⅠC类的普罗帕酮或氟卡胺及Ⅲ类的索他洛尔都可能延长和离散复极时间，导致扭转型室速的发生。
致心律失常的机制、发生率、定义及预测高危性的心律失常目前都不清楚。就现在所知，心脏病情严重、心功能障碍明显、电解质和机体内环境不平衡及合并用药都是诱发的不利因素。致心律失常在严重的心律失常（如持续性室速/室颤）患者较轻度的心律失常患者更易发生，在左室射血分数低于35％者较高于此值者更易发生。
在确定致心律失常问题前，必须除外原有的心律失常的恶化。若确认为致心律失常，则应立即停药；若是原有心律失常的恶化，则需要加药或改药。目前对致心律失常判断通用Morganroth［20］的判断标准：(1)出现治疗前没有的心律失常，包括①缓慢心律失常，涉及窦房结、房室结及希浦氏系统，引起相应的传导起搏障碍，②室上性早搏及室上性快速心律失常，③室早>5次/小时，④非持续性或持续性室速，⑤扭转型室速，⑥室颤；(2)室性心律失常增多：①室早增多，用药前每小时1～50次、51～100次、101～300次、300次，分别增加10倍、5倍、4倍、3倍，②非持续性室速的平均每小时频率比基线时增多10倍；(3)室速或室颤频发，难以终止；(4)治疗开始后或剂量增加后发生猝死。
Ⅴ.抗心力衰竭药
心力衰竭（心衰）不是一个独立的疾病，是各种病因心脏病的严重阶段。心衰的临床类型，按起病发展的速度可分为急性或慢性心衰；按心衰发生的部位可分为左心、右心和全心衰竭。治疗心衰常用的药物有正性肌力药、利尿药和扩血管药。近年来多中心临床试验的结果表明，血管紧张素转换酶抑制剂能降低心衰患者的死亡率，β-肾上腺素能受体阻滞剂的应用也有一定发展。
一、病例选择
轻－中度慢性心衰患者常是药物长期观察的适宜人群。研究也需要老年患者的资料，故60岁以上患者应有一定比例；对女性患者的特殊性也要考虑在内。心衰的类型必须统一，入选指标必须具体客观。如严重心衰多指心功能Ⅲ或Ⅳ级，左室射血分数（LVEF）<30％。排除指标要设计周全，对死亡率有影响的因素：如心源性休克、严重室性心律失常、完全性房室传导阻滞、肥厚性心肌病、未修补的瓣膜病等宜剔除。其他，如近期发生的心肌梗塞、近期行主动脉－冠状动脉旁路转流术或经皮腔内冠状动脉成形术等，以及可能增加死亡率的因素及有限制运动或影响心衰症状的疾病：如周围血管疾病、肺病、关节炎、慢性肝或肾脏疾病以及没有控制的高血压等，均不宜入选。初选病例后，应设立用药前观察期，该期至少2周，一些大规模临床试验要求2～3个月。观察期内可接受基础治疗，如利尿剂、强心甙或血管紧张素转换酶抑制剂等。必要时允许合用硝酸酯类，但不可使用其它血管扩张剂。
二、试验设计
多采用公认已知有效的药物对照，或选择作用相似的同类药物中疗效确实的药物作为对照进行比较。
三、观察疗效的终点
结合心衰的临床特点及药物动力学，宜将近期疗效和远期疗效区分开来。
1.近期疗效：目前多以1个月为一个疗程，着重以临床症状、血液动力学异常的改善为终点，如评价静脉制剂治疗急性心衰。
2.远期疗效：多以3～6个月为一个疗程，不但观察临床症状的改善，而且考虑患者运动耐量和生活质量的提高。也有以心衰的再住院率及心衰用药量的增加作为次要终点，但这些事件的判别往往带有主观成分，需注意。
无论近期疗效还是远期疗效，其终点均应包括死亡（所有原因引起的死亡）和心血管事件的发生（如肺水肿、心肌梗塞、严重心律失常等）。近年来的临床试验表明，某些正性肌力药物能改善急性期的血液动力学，但长期应用则增加了死亡率。
四、评价心功能的方法
选择评价的方法要依心衰的临床类型而定。目前临床常用的有以下几种。
1.心功能分级：（1）应用美国纽约心脏学会（NYHA）分级法。Ⅰ级：体力活动不受限，一般体力活动不引起过度的或不相应的乏力、心悸、气促或心绞痛；Ⅱ级：轻度体力活动受限，静息时无不适，日常体力活动可致乏力、心悸、气促或心绞痛；Ⅲ级：体力活动明显受限，静息时无不适，但低于日常活动量即致乏力、心悸、气促或心绞痛；Ⅳ级：不能无症状地进行体力活动，休息时可有心衰或心绞痛症状，任何体力活动都会加重不适。必须认识到该分级法主观性强，仅适用于左心衰和收缩性心衰者，而不适于单纯舒张性心衰和右心衰竭者。（2）Killip分级，以临床症状及体征来判定。Ⅰ级：无心衰的征象；Ⅱ级：轻度至中度心衰，心尖部舒张期奔马律，肺野50％以下有湿音；Ⅲ级：严重心衰，肺野50％以上有湿音或出现肺水肿；Ⅳ级：心源性休克。Killip分级仅适用于急性心肌梗塞的心衰。
2.血液动力学监测:以右心导管或Swan-Ganz导管监测右房压、右室压、肺动脉压、肺毛细血管楔压、心排血指数、肺及周围血管阻力。压力监测需注意：（1）0点的校正；（2）测定任何压力均应在患者平静时进行，若有呼吸性压力波动，应连续记录一个呼吸周期的图形，求其平均值；（3）保持管道的通畅；（4）测心输出量，应取3次均值，且3次差异应在10％以内。
3.心衰症候群的全面评估［21］：由受试者和医生双方评定。按不变，轻度、中度、明显改善，恶化分级。
4.LVEF：应用平衡法心室造影或二维超声心动图测定。(1)用平衡法心室造影所测LVEF正常值为60％±7％，此法重复性好，相关性也佳。显影剂采用 99m锝－红细胞体内标记。要坚持仪器与药物的质量控制。操作中须注意：①在30～45°左前斜位时，左、右心室是否分得清楚，如左、右心室分不开，应改选其他体位以便计算；②心电图导联接触是否良好，如果导联与皮肤接触不良，则门电路采集不成功。(2)超声心动图采用单平面Simpson氏法，此法不受心室几何形状的影响。测定时应注意：①患者左侧卧位30°或平卧位(以图像清晰为准)；②连接心电图，显示心尖四腔切面；③房颤患者，须连续测定10个LVEF值，取其平均值。
5.左心室舒张功能测定：大多采用多普勒超声心动图，指标为等容舒张时间（IVRT）、舒张早期充盈减速时间（DT）和E峰、A峰、E/A比率。左室前后负荷及心率均可影响E峰、A峰、E/A比率和DT。
6.运动耐量测定：采用活动平板或踏车运动试验，以症状限制极量或心率限制次极量强度为运动终点。应用核素心血管造影、超声心动图测定LVEF或连续测定呼吸终末气体的O2和CO2浓度，衡量患者对运动负荷的反应。观察指标：运动总时间、运动作功量［1代谢当量（MET）＝3.5ml*min-1*kg-1］、运动时LVEF增高程度、运动时最大氧摄入量（VO2max）和无氧代谢阈（AT）。老年人、平时活动少和肥胖者的心脏作功限度原来就降低，评价时要考虑到。
7.生活质量评分：在临床研究中，生活质量已变成一项与疗效相关的检测指标。生活质量通过自行评估的调查问卷，以正常日常活动中的心理、生理状况来表达。国外多采用明尼苏达心衰生活调查表［22］。此表是否适用于我国患者有待商榷。
8.6分钟步行试验［23］：理想的试验要有温度控制的通廊，受试者由通廊一端走向另一端，在指定的6分钟内，记录下能走的最大距离。在初选时进行2次步行，并至少休息1小时后再进行，以使受试者熟悉试验过程。在基准期再至少步行2次。若4次距离的差异在10％以内，则4次的结果可作为基础值。如差异大于10％，则需增加1次试验。该试验尤适宜老年人、体弱者、严重心功能不全者，而对轻度心衰者不敏感。达到步行距离150～425米为入选标准，步行距离<150米或>425米者宜剔除。
9.9分钟踏车(运动)试验［24］:设备采用带里程计的踏车装置。按标准方式进行，倾斜度为6.7%(6°)。受试者以一定的速度,踏完最大里程,每3分钟作为一个间隙,记录其里程，必要时,中间可休息。一般2周内完成3次。该法简便,便于督视,适宜于轻度心功能不全者。
对急性心衰主要观察心衰症候群、血液动力学指标的改善及急性期死亡率。
对慢性心衰，除考察心功能分级、LVEF的变化外，要有运动耐量的指标。对慢性患者的随访，每2周要进行一次，记录其心脏事件。每2～3个月要复查步行或运动试验。试验结束前再评价LVEF值，LVEF值评价的方法前后要统一，检查条件要一致。
Ⅵ.抗心肌缺血药
抗心肌缺血药指以治疗心肌缺血为主要目的的药物，也称抗心绞痛药。心肌缺血的主要原因是冠心病，心绞痛则是冠心病发展到临床上有一定症状的阶段。抗心绞痛应与抗心肌缺血同样要求，不仅为缓解心绞痛，而须达到抗心肌缺血的目的。引起心肌缺血的机制有多种，包括冠状动脉内粥样斑块和血栓形成、冠状动脉痉挛、心肌内小动脉病变。但是，以防止动脉粥样斑块形成或消退动脉粥样斑块、防止血栓形成或消除血栓的药物通常不列为抗心肌缺血药，而分别列入调血脂药和溶血栓、抗凝血、抗血小板药等范畴。因此，抗心肌缺血药主要是扩张冠状动脉、促进冠状动脉侧支循环、改进心肌代谢、减轻心肌负荷的药物。
一、病例选择
一般选择有心肌缺血证据，例如有阳性冠状动脉造影、运动核素显象、心肌梗塞史、心电图上特征性改变包括运动试验阳性（运动后ST段呈水平或下斜型降低，J点后0.08秒降低≥0.1mV）的患者。稳定性心绞痛患者比较适于研究抗心肌缺血新药，无症状性心肌缺血患者亦可入选。不稳定性心绞痛患者作运动试验必须小心，除非以不稳定性心绞痛作为研究的指证，不宜作为对象。年龄在18～80岁。
新药临床方案设计研究中，常以下列作为排除标准：（1）育龄妇女、怀孕或哺乳妇女；（2）有心力衰竭、中或重度贫血、血压剧烈波动；（3）不稳定心绞痛或有心肌梗塞前兆、近3个月内发生过心肌梗塞；（4）卧位收缩压<100mmHg（1mmHg=0.133kPa）,卧位、立位舒张压>110mmHg；（5）明显的心动过缓（<50次/分）；(6)
二、三度房室传导阻滞，左束支传导阻滞；（7）活动性肝病或明显肾功能障碍；（8）运动试验中收缩压未能持续升高；（9）使用或将要使用β受体阻滞剂、钙拮抗剂、长效硝酸盐、或其它抗心绞痛药；（10）对试验药或其同类药有过敏史；（11）有肺功能障碍、间隙性跛行或运动性疾病，不适于作运动试验者。
二、试验设计
通常采用平行对照或交叉对照法，对照药用已知的有效药。进入试验药使用前先有一冲洗期使先前应用的药物作用消除，其长短取决于原用药物的半衰期，此时给安慰剂，一般为2～4周。在此期间建立基础状态。当有心绞痛发作时含用硝基甘油片，并记录片数，但不用以预防心绞痛或胸闷发作。此期结束即进入试验期或治疗期。治疗期内随机给治疗药或对照药，给药应采取盲法（双盲或单盲）。治疗期不应短于4周。在安慰剂冲洗期末，进行一次运动试验；到治疗期末再作一次运动试验，并将二组结果进行比较。如拟进行交叉对照法，则在上述阶段结束后再给安慰剂2周，然后各组分别交换药物治疗，疗程同前一治疗阶段。在第二个治疗阶段前后分别作一次运动试验。
有些设计，在进入研究时先停用原先应用的药物1周作为冲洗期，再继以1周安慰剂服用期，然后进入治疗期。在冲洗期与安慰剂期间作一次运动试验。
在研究方案完成后撤除试验药时，须注意撤药反应，此时可逐渐减量并代以其它有效药物。
三、评价心肌血供的方法
心肌的血供来自冠状动脉，冠脉病变可以存在于较大的动脉及分支，或存在于小分支。冠状动脉造影可估计冠脉的病变，有助于判断心肌血供，但更多地反映冠状动脉主支或大分支的血管表现，而对小分支及心肌的血供状况则较难反映，故该法常用于评价调血脂药、溶血栓药对动脉粥样斑块的作用。
当前用于评价心肌缺血的方法包括临床观察和客观检查。前者主要用于有临床症状者，而后者无论有无症状均适用。
（一）临床观察
1．心绞痛史：记录心绞痛的发作状况，包括次数、发作时间、持续时间、程度等参数。但由于心绞痛是一种感觉，带有一定的主观性，对这种感觉的敏感程度个体差异较大，可比性较差。药物评价宜将各种参数量化，而心绞痛的程度则很难精确地进行量化。轻度的心绞痛是胸闷，而胸闷的特异性又很低。因此，在有症状的患者进行抗心肌缺血药评价时虽常采用此法，但不作为决定性的方法。
2．硝基甘油应用史：试验过程中常记录硝基甘油的耗用状况，包括应用次数、时间、用量。该方法的参数可以量化，便于比较；但因患者对心绞痛、胸闷症状的判断存在主观性，导致硝基甘油的使用存在主观性，从而影响评价的可靠性。故该方法在评价抗心肌缺血药时虽常用，也不作为决定性的方法。
（二）客观检查
客观检查是判断抗心肌缺血药的决定性的方法。目前常用的方法和指标主要有二类，一类以心肌缺血时产生的心电变化作为检测指标，另一类以心肌缺血时的核素分布变化作为衡量指标；其中以心电变化指标最常用，检查可在静息和运动状态下进行。
1．静息心电图：适用于有缺血性ST段降低及（或）T波倒置的患者。治疗后ST段回升0.15mV以上，或主要导联T波倒置变浅达50%以上，或T波由平坦转为直立，均反映治疗有效。
2．心电图运动试验［25～27］：应在标准化的运动前后作心电图进行比较。运动的方式通常采取活动平板或踏车，二种方式各有其优、缺点：前者缺点为心电图基线有时不稳、血压测量不便；而后者对于不会骑车的人，下肢很快疲劳而达不到目标心率。其工作要求如下：（1）设备：活动平板或脚踏车须是合格产品，定期进行度量核定。运动中要求有多个（至少有3个）心电图导联连续记录，能自动监测ST段变化。心电数据由计算机分析报告。每3分钟能监测血压一次。必须备有供氧、除颤、插管、输注抢救药物等设备。（2）运动方案：人体摄氧（VO2）与作功成正比，静息时约为3.5ml*kg-1*min-1，此称为1MET，常用于表达运动所达到的耐量。常用的运动方案采用随时间而分级增加运动负荷。活动平板试验应预先设定运动程序，通常用Bruce方案和其修改方案。踏车试验中用功率计中的瓦（W）表达，常从20W开始，每分钟一级增加20W；对重度心绞痛从10W开始，每分钟一级增加10W。（3）对有明确冠心病者终止运动试验的指证为［27］：①症状限制，如胸痛、过度疲劳、虚弱、呼吸困难；②ST段变化，缺血性ST段下降≥0.3mV或在无Q波导联的缺血性ST段上升≥0.1mV；③出现心律失常（如心房颤动、室性心动过速、房室传导阻滞、心动过缓）或心率反常性减慢；④收缩压的不正常升高或收缩压的持续下降。（4）观察指标：运动前静息时及运动高峰时的心率、血压、心率与收缩压双乘积；运动达到的最大无症状时间；运动期内最大ST段降低幅度（静息时如无ST段变化，取ST段呈水平或下斜型降低的幅度；如静息时已有ST段变化，则为二者的差）及其时间；运动到ST段降低0.1mV的时间；运动达到最大运动量的MET数，即运动的耐量；运动中的心律变化。（5）疗效判断：对上述量化参数的运动前后数值比较，进行统计学分析，作出结论。如拟作非量化的评价，则有效标准为：静息或运动试验心电图示缺血性ST段降低，治疗后回升0.15mV以上或运动耐量上升一级。运动达10分钟或达到最大年龄相关心率而无缺血性心电变化，认为无心肌缺血表现。
上述心电图运动试验的各项参数均为美国和欧洲标准，我国的适合指标尚待研究总结，临床应用中需酌情考虑。
3．动态心电图：24小时连续记录心电图，适用于症状少或不能进行运动试验的患者。至少记录2个反映不同部位心肌的导联，并由计算机分析24小时ST段降低的量；比较治疗前后ST段变化的量，进行统计学分析，作出结论。
4．核素心肌显象：心肌摄取亲心肌核素示踪剂的量与局部心肌血流灌注成正比，观察心肌显象中放射性浓集稀疏的程度被用于衡量心脏各部位的血流灌注。应用的设备为γ照相机，常用技术为单光子发射断层扫描。最常用的示踪剂为201铊和99m锝的化合物。核素心肌显象也有静息与运动二种方法。运动试验同样采用活动平板或踏车，运动的方案与心电图运动试验相似。核素心肌显象可以检出不同部位的心肌灌注状况，但其判断未能完全量化，可以有观察者间的变异。
以上各种方法中，以心电变化指标衡量心肌缺血的方法最为临床常用。
Ⅶ.溶血栓、抗凝血和抗血小板药
近年来，血栓形成在心血管疾病中的地位和作用得到了基础和临床研究的证实，血小板激活和凝血酶形成在许多和血栓相关的病理生理过程中所起的作用也得到广泛的共识。溶血栓和肝素、阿司匹林辅助的抗血栓治疗在临床得到广泛应用，大量多中心临床试验不但证明这些药物对血栓的作用，更为重要的是近10年来，由于这些药物的应用，使近、远期心血管事件的发生率和病死率明显下降。溶血栓、抗血栓药物种类繁多，作用于纤维蛋白溶解（纤溶）与凝血的不同环节。
一、溶血栓、抗血栓药物分类
溶血栓药即为纤溶药。抗血栓药主要为抗凝血药和抗血小板药［28］，分述如下。
1.纤溶药［29］：所有纤溶药都是纤溶酶原激活剂，在体内激活循环的或与纤维蛋白结合的纤溶酶原形成纤溶酶，使纤维蛋白(原)降解，溶解已形成的血栓。纤溶药包括尿激酶(urokinase，UK)、链激酶(streptokinase，SK)，不具有纤维蛋白选择性；组织型纤溶酶原激活剂(t-PA单链alteplase或双链duteplase)、单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(scu-PA)即前尿激酶(pro-urokinase，pro-UK)、重组葡萄球菌激酶(recombinant staphylokinase)及其衍生物等，具有纤维蛋白选择特性；乙酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(anistreplase，APSAC)是具有相对纤维蛋白选择特性的纤溶药；近来，新的纤溶药也已应用于临床，主要特点是增加了纤维蛋白亲和力和延长了半衰期，包括t-PA的变异体(reteplase，r-PA和TNK-rTPA)、嵌合型纤溶药、抗体导向纤溶药和磁导向纤溶药等。
2.抗凝血药［28］：(1)间接凝血酶抑制剂(抗凝血酶Ⅲ依赖性)：肝素、低分子肝素；(2)直接凝血酶抑制剂：水蛭素及其衍生物等；(3)凝血酶生成抑制剂：因子Ⅹ抑制剂、因子Ⅶ抗体、组织因子途径抑制物；(4)重组内源性抗凝剂：激活的蛋白C、抗凝血酶Ⅲ、肝素辅因子Ⅱ、组织因子途径抑制物；(5)凝血酶受体拮抗剂：凝血酶受体拮抗肽；(6)维生素K依赖性抗凝剂：双香豆素类；(7)去纤维蛋白原制剂：去纤酶。
3.抗血小板药［28］：(1)环氧化酶抑制剂：阿司匹林；(2)血小板膜糖蛋白Ⅰb 受体拮抗剂：单克隆抗体、Von Willebrand 因子样肽、Von Willebrand 因子多聚抑制剂；(3)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂：噻氯吡啶(ticlopidine)及其衍生物氯吡格雷(clopidogrel)、单克隆抗体(阿昔单抗)、KGD环肽(integrelin)、艾替巴(eptifibatide)、拟肽类衍生物如lamifiban、tirofiban、口服制剂如xemilofiban；(4)其它：纤维蛋白降解产物、前列环素、前列腺素E1及其类似物、一氧化氮和硝酸盐类制剂。
二、病例选择
(一)应有具体、客观、能够简便实施的入选标准。
1.溶血栓药：急性心肌梗塞溶栓的入选标准［30］为：(1)持续胸痛大于30分钟，舌下含服硝酸甘油不缓解；(2)2个以上肢体导联，连续2个或2个以上胸导联ST段上升大于0.1mV；(3)发病12小时以内。
2.抗血栓药：例如为观察某抗凝血或抗血小板药对不稳定性心绞痛的治疗效果，应明确规定不稳定性心绞痛的范围和程度，如(1)初发劳力性心绞痛、恶化性劳力性心绞痛；(2)48小时以内有2次以上的心绞痛发作；(3)Braunwald分级ⅢA、ⅢB；(4)有心肌缺血的客观证据：① 胸痛伴心电图ST段上升或降低≥0.1mV，或倒置T波假性正常化；② 既往患急性心肌梗塞、行经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)或冠状动脉旁路转流术(CABG)；③ 既往冠状动脉造影明确了冠心病的诊断。
(二)排除标准
1.溶血栓药［30］：(1)已知出血倾向；(2)活动性消化性溃疡；(3)2个月内接受大手术或创伤；(4)出血性脑卒中病史，>6小时～6个月的缺血性脑卒中（包括短暂脑缺血发作）；(5)感染性心内膜炎；(6)高度怀疑有夹层动脉瘤；(7)肝或肾功能不全；(8)妊娠；(9)未控制的高血压（≥180mmHg/110mmHg）。
2.抗血栓药：如对不稳定性心绞痛的抗栓观察可包括(1)CPK-MB大于正常上限2倍；(2)有抗凝禁忌者；(3)梗塞后心绞痛；(4)依从性差；(5)6个月以内作过PTCA或CABG者；(6)准备行PTCA或CABG手术者；(7)24小时以内应用静脉肝素抗凝者。
另外，还应规定入选病例在何种情况下退出试验，何种情况下终止试验用药而不停止观察。如入选后冠脉造影结果正常，则规定退出研究。应特别留意行PTCA和CABG手术者，如在观察期内因药物治疗无法控制病情必须手术治疗者，列为主要终点事件；如为其它因素选择了手术治疗，则此例应退出研究。
三、试验设计
必须选用已知有效的经典药物作为阳性对照，并且采用已知最为肯定的给药方法及疗程。如肝素最为肯定的给药方法是静脉用药，根据活化的部分凝血活酶时间(aPTT)或活化的全血凝固时间(ACT)调整剂量，而低分子肝素则多采用皮下给药法；在上述二药作对比时，亦应采用各自肯定的用药方法。
理想的所有试验都应有安慰剂对照，但安慰剂的应用宜慎重。由于溶栓的疗效已十分肯定，如欲证明一种新的纤溶药疗效，不宜单用安慰剂作对照。溶血栓与抗血栓药不宜或不能作自身前后对照。急性冠状动脉综合征和PTCA患者不宜设用药前观察期和安慰剂期，也不宜用交叉试验。尽量采用双盲法，但有的药物难以作双盲处理，如皮下低分子肝素和静脉肝素的对比研究、纤溶治疗和急诊PTCA的对比研究等；但必须随机分组。
四、评价疗效的方法
(一)溶血栓药
1.观察终点：溶血栓药观察的主要终点可定为溶栓后30天死亡、脑卒中；另外视研究目的不同，可观察冠脉造影下梗塞相关血管再通、溶栓对心脏功能的影响、再梗塞、其它出血并发症等。复合终点可定义为各种原因导致的死亡加脑卒中。
2.观察指标：评价纤溶药再通率一般以90分钟冠脉造影为“金指标”，GUSTO试验证明TIMI Ⅲ 级的预后明显不同于TIMI Ⅱ 级，现多采用TIMI Ⅲ 级作为纤溶再通的标准［31］。如观察纤溶治疗后血管有无再闭塞，常规应作3次冠脉造影，第一次肯定为血管完全闭塞，第二次为纤溶后血管开通达TIMI Ⅲ级，第三次确定血管是否发生再闭塞。而对再梗塞的观察则无须冠脉造影，心肌酶学指标是必须的。又如对心肌缺血的观察，动态心电图指标要比患者感觉更加可靠。
观察指标时间点的规定也很重要，如链激酶纤溶治疗存在追赶现象，虽90分钟冠脉造影链激酶溶栓再通率低于t-PA，但至3小时这种差别已不明显。对再闭塞的观察也应规定时间，纤溶后再闭塞的发生率随时间而增高(5%～30%)。
安全性观察指标包括轻度出血和严重出血：轻度指小量出血，经一般处置可止住或无需处理，无需停用溶血栓或抗血栓治疗；严重出血指大量出血需输血或出血危及生命，如脑出血、腹膜后出血或出血使血色素下降50g/L。
3.使用纤溶药的实验室监测指标［32］：纤维蛋白原定量、纤维蛋白降解产物测定、凝血酶时间、活化的部分凝血活酶时间。激活的纤溶酶(PL)与α2抗纤溶酶(α2-AP)结合成1:1复合物(PPI)灭活，PPI是纤溶激活的重要标志物，血浆纤溶酶原随纤溶消耗。D二聚体是交联的纤维蛋白降解产物，是血栓溶解的特异标志物。
(二)抗血栓药
1.观察终点：在无急性心肌梗塞的不稳定性心绞痛患者和施行血管重建手术的患者，30天～6个月的死亡率只有3%～5%，欲证明某种抗血栓药在死亡率方面有显著性差异是非常困难的，此时可采用死亡和非致命性心肌梗塞作为主要终点。另外可将几项事件合并作为复合终点，如在不稳定性心绞痛患者，观察死亡+非致命性心肌梗塞+需急性血管重建率，或死亡+非致命性心肌梗塞+难以控制的心绞痛的发生率。复合终点中各事件的重要性并不一致，有些事件的判别带有主观成分，如难以控制的心绞痛和需急性血管重建率。
2.观察指标：实验室指标选择主要依据药物的作用机制和试验目的而定，与药效和副作用有良好的相关性，应具有充分的可行性和良好的质控。另外，血红蛋白定量、红细胞压积和血小板计数与出血合并症有关，应作为常规。口服噻氯吡啶应常规监测血白细胞的变化。
3.使用抗凝血药的实验室监测指标［33］：近年研究中常测定凝血酶原片断1+
2、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(凝血酶形成)和纤维蛋白肽A(凝血酶活性)等血浆标志物，作为抗凝血药的疗效指标。
肝素皮下小剂量应用可不监测，中等、大剂量皮下注射和静脉注射必须监测。常用ACT、aPTT监测，血浆肝素浓度测定也能反映肝素的抗凝活性。而低分子肝素常规剂量对aPTT影响不大，监测可用抗因子Ⅹa活性。
双香豆素类抗凝药物(如华法令)为口服制剂，主要影响外源性凝血系统，监测采用凝血酶原时间(PT)。每一种凝血活酶都应标明国际敏感指数(ISI)，以便计算国际标准化比率(INR)，INR=PTRISI，其中PTR=患者PT/正常参比血浆PT。
水蛭素是直接凝血酶抑制剂，通过对凝血酶的结合和灭活发挥抗凝活性，可以aPTT监测调整用药剂量，观察疗效及其安全性；另外，还可用酶联免疫的方法检测水蛭素的血浆浓度。
4.使用抗血小板药的实验室监测指标［33］：血小板粘附、聚集和释放(包括合成)，在血小板膜表面和血浆出现一系列激活标志物，如GMP-140(P-选择素)，并可伴有血小板数量的变化。流式细胞仪也被用来观察血小板的活化状态。
阿司匹林不可逆抑制血小板的环氧化酶，使血栓素A2的合成下降，常规小剂量应用无需监测。噻氯吡啶抑制ADP诱发的血小板聚集，监测可采用出血时间、血小板计数和血小板聚集试验，应观察血白细胞数量的变化。
血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂阻断引起血小板聚集的最后通路，对它的作用评价主要采用血小板聚集功能，以抑制率80%左右较为理想，还应观察血小板计数、出血时间［34］。
五、随访与资料整理
应明确规定出院随访的时间点和随访时限。如在家里用药，除监测出血倾向外，还需注意和改善患者的用药依从性。详细记录失随访者的原因与例数。整理资料尽量做到指标客观化，如冠状动脉造影对再狭窄的观察，读片人应不掌握分组情况，要求判读结果有较好的符合率。
志谢 本文承顾复生、陈在嘉、戴玉华教授提出宝贵意见
本项建议制定工作得到以下公司的支持协助：拜耳医药保健有限公司、辉瑞制药有限公司、广东天普生物化学制药有限公司、红惠医药发展公司、赫美罗 赫司特集团医药公司、杭州赛诺菲民生制药有限公司、法国施维雅国际公司
负责人：杨子中
医疗器械产品临床试验研究协议书样稿
甲方：XXX有限公司 乙方：XXX医院
经乙方同意，甲方委托乙方就医用xxxxxx产品进行临床试验事项。双方协商，达成如下协议。
一、甲方责任与义务
1、按照SFDA令第5号要求，提供研究者手册，其内容包括实验用医疗器械的（1）、注册产品标准或国家或行业标准;（2）、该产品的自测报告；（3）、SFDA认可的检测机构出具的产品型式试验报告；（4）、首次用于植入人体的//或需要动物试验确认产品对人体试验是安全的,均应出具该产品的动物试验报告；（5）、提供《医疗器械临床试验须知》其内容包括A、该产品原理、适应症、功能、预期达到的使用目的、使用要求说明、安装要求说明；B、受试产品的技术指标；C、可能产生的风险。推荐的防范及紧急处理方法；D、可能涉及的保密问题。（6）、与医疗机构共同设计、制定医疗器械临床试验方案；（7）、免费提供受试产品；（8）、对临床试验人员进行培训；（9）、向医疗机构提供担保；（10）、发生严重副作用应如实、及时分别向省和SFDA报告，同时向其他医疗机构报告；（11）、因使用产品造成损害的，甲方应给予受试者补偿。（12）、对于放入或植入或使用于体内而不取出的产品或若干年后再从体内取出的产品，待试验结束若干年后或更长时间出现有关的不良反应所引起的责任由甲方（实施者）承担；如果符合本条款的临床试验，本协议永久有效。（13）、提供同品种（若没有同品种则提供同类产品）在临床使用的综述资料（本产品与已有的品种相比所具有的优势和不足）。尽可能多提供临床使用情况的资料。(14)、SFDA令第5号全文。
2、任命监查员，并为乙方所接受，依照监查员的工作任务履行职责
3、提供产品临床研究用经费: ①每例（包括试验组和对照组）（XXX）整;其中包括检查研究费（xxxx）整，观察研究费（xxxx）圆整。共入选（xxxx）例，至少要完成（xxx）合格例。②组长费XXX(XXX圆整), ③伦理委员会审议费用XXX0圆整，④项目管理经费XXX圆整。
4、经费一次性总支付，费用是在协议签定后20天之内，支付各项费用的总和，伦理委员会审议费和项目管理经费一起支付。在本临床试验结束时，提供CRF和总结报告盖章之前，乙方计财处应收到应支付的所有费用。按照银行帐号（XXX银行支行：XXX）汇入乙方计财处，然后为乙方开出发票.5、注意：汇款时务必注明“科室负责人姓名和产品名称(两个名)”请您的财务人员一定亲自告诉银行职员，必须在“附言” 或“用途” 栏目中这样注明。
二、乙方责任与义务
1、了解并熟悉试验用器械的性质、作用、疗效及安全性。
2、具备承担该项临床实验的专业特长、资格和能力。
3、熟悉实施者所提供的与临床试验有关的资料与文献。
4、应当熟悉实施者提供的有关资料，并熟悉受试产品的使用。
5、与实施者共同设计、制定临床试验方案，双方签署临床试验方案及合同。
6、必须详细阅读和了解试验方案的内容，并严格按照方案和新药审批办法的有关规定进行试验，自协议生效，医院收到第一笔试验研究经费后开始本临床试验研究，并负责上会答辩及试验资料的补充、修改。
7、如实向受试者说明受试产品的详细的情况，临床试验前，必须给受试者充分的时间考虑是否参加临床试
克默迪医学科技（北京）有限公司
负责人：杨子中
验。
8、在发生副作用时，临床试验人员应当及时做出临床判断，采取措施，保护受试者的利益；必要时伦理委员会有权立即中止临床试验。
9、临床试验中止的，应当通知受试者、实施者、伦理委员会和受理该医疗器械注册申请的省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局，并说明理由。
10、提出临床试验报告，并对报告的正确性及可靠性负责。
11、对实施者提供的资料负有保密义务。、当发生不良反应时立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、申办者、伦理委员会和各参加临床试验单位，并在报告上签名并注明日期。
13、准确、完整、及时、合法地载入病历报告表和试验记录本。
14、对甲方提供的资料在征得甲方同意的条件下，可以发表有关的试验研究论文。
三、以上协议由甲、乙双方共同遵守。发生纠纷时，由违约方承担全部责任和损失。
四、其他未尽事宜，双方友好协商解决。
1 对护理人员的管理
1.1 对护理人员的要求
药物临床试验过程的管理直接关系到试验结果的准确性, 药物临床试验质量规范 (G CP) 有详细而严格的规定[1], 试验机构在研究过程中随时接受申办方的监查。机构内的护理人员必须受过G CP专业培训, 具备诚实的思想品格、严谨的工作态度、高度的责任心和创新精神, 具有丰富的临床护理经验, 扎实的理论基础, 娴熟的护理操作技术和抢救技能, 还应具备较强的组织协调能力和沟通交流能力。
1.2 加强护理人员培训
主要是接受G CP知识培训。G CP总则第4条指出:“所有以人为对象的研究必须符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》, 即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害”[2]。已取得药物临床试验资格认定的医疗机构和专业, 每3年需接受一次国家有关部门的资格复审。为使药物试验安全、顺利地进行, 参与药物临床试验的护理人员必须参加国家药物临床试验知识培训并取得合格证书, 掌握G CP的理论知识和实施原则, 明确临床试验的性质、目的和要求。研究护理人员通常由组长1名, 主管护师2名, 护师1名组成。试验机构制订各项标准操作规程 (standard operating procedure, SO P) , 要求护理人员进行操作时均按SO P执行, 以保证药物临床试验的质量[3]。
2 对受试者的管理
2.1 做好知情同意工作
知情同意是一个沟通交流及健康教育的过程。取得受试者的知情同意, 在新药临床试验中是不可或缺的一部分, 是保障受试者权益的主要措施。护理人员应根据受试者年龄、性格、文化、职业等特点, 选择适当的形式和方法在试验前以坦诚的态度耐心讲解药物临床试验的有关知识, 让其知道受试者的利益、安全和健康高于对科学与社会利益的考虑, 并主动介绍用药期间可能发生的不良反应、可能带来的不便和预期可能的受益等信息, 在试验过程中一旦出现任何不适, 都将给予积极的治疗。如发生与试验相关的损害时, 还将给予相应的补偿, 消除疑虑, 提高依从性。对院外受试者主动做好随访工作, 以取得治疗配合, 避免试验病例脱落, 影响试验进程。
2.2 建立互信的护患关系
受试者信任医护人员, 医护人员尊重、体谅、理解受试者, 有利于提高受试者的依从性[4]。我们通过提高护理人员的专业素质和服务质量获得受试者的信任。参与研究的护理人员必须具有娴熟的应急技能, 熟练掌握急救器材的使用。急救药物由专人保管、登记, 用后及时补充。当受试者在试验过程中出现不良反应或不良事件时能得到及时救治, 以确保受试者的安全。护理人员应经常巡视并与受试者沟通, 使受试者感到安全、放心。争取家庭和社会的支持, 对帮助受试者按医嘱用药有着积极的作用[5]。
3 对机构病房的管理
3.1 设施的管理
机构病房应设有抢救室和必备的抢救设施, 包括氧气、吸引器、多参数心电监护仪、心电图、呼吸机和除颤器, 要求设备性能良好, 随时处于待用状态;抢救车物品齐全, 无过期;有切实可行的抢救管理制度、抢救流程和应急预案;病区应有受试者接待室, 为受试者与研究者之间沟通交流和签署知情同意书提供空间, 以充分保护受试者的隐私和权益。要求室内基本设施齐全, 定期消毒, 专人管理。
3.2 药品的管理
G CP对试验药品的管理有严格的规定, 试验机构在研究过程中, 就药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理随时接受申办方的监查、有关部门的稽查和药政管理部门的视察。
3.2.1 药品的供给
试验药品由申办方准备和提供。试验药品应包装完整、“临床试验专用”标示醒目, 药品标签、有效期和试验编码清晰。双盲试验中的试验药与对照药或安慰剂的外形、气味、包装和其他特征应完全一致, 研究护理人员接收时需认真查对并做好记录。
3.2.2 药品的保管
管理原则是专人管理、试验专用、专柜专锁存放、专账记录。注意存放条件和药品有效期, 建立温湿度登记本, 每日监测室内和冰箱的温度、湿度, 存放间应设有空调和除湿装置。药品按试验编码顺序入橱放置, 对试验方案要求需低温保存的药品必须放入冰箱, 3名研究护理人员需做好存药柜和冰箱钥匙的交接工作, 以保证试验用药的正常使用。
3.2.3 药品的使用试验药品提供给受试者无偿使
用, 不得以任何理由收取费用。建立药品使用登记表, 内容包括:受试者姓名、年龄、性别、药品编码、领用日期、领用数量、发药人签名、受试者签名、医生签名等信息。住院受试者凭医嘱用药, 研究护理人员发药或执行医嘱时除了常规护理操作三查七对外, 还必须核实受试者是否已签署书面知情同意书, 查对受试者的年龄、实验室检查结果、生命体征指标、用药剂量、用药方法、用药时间、用药过敏史等信息是否符合试验方案。对不符合试验方案要求的处方或医嘱, 研究护理人员应及时向研究医生提出并拒绝执行, 以保障临床试验的安全性和受试者的权益。严格遵循试验方案, 根据药品编码顺序按时间窗发药和用药, 决不允许将多疗程用药一次性发放, 必须保证用药浓度和剂量准确, 注射给药应避免配伍禁忌。3.2.4剩余药品的处理试验用药的空药瓶、空药袋及剩余用药均要回收并建立药品回收记录表, 详细记录药品名称、编码及回收数量, 待试验结束后一并上交, 不得将试验药品用于非受试者和做其他用途。
4 对试验过程的管理
4.1 熟悉试验方案
临床试验既是一次临床治疗实践, 又是一次科学试验。由于试验方案的具体操作主要是由护理人员具体完成的, 所以护理人员应对方案有充分理解, 才能保证顺利完成临床研究任务。每次在接受一项临床试验任务之前, 首先仔细阅读研究者手册, 了解试验的背景与研究目的, 受试者入选的条件 (年龄、体质量、实验室检查项目、用药过敏史等) , 熟悉药物的作用及注意事项, 尤其是可能出现的不良反应, 以保证在试验中有针对性地进行观察。
4.2 协助制订S OP
护理人员应积极与医师、药师沟通, 参与SO P的制定, 并提出合理化建议, 以保证方案切实可行。SO P是为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程[1], 可以降低各种操作变异和试验误差。能否正确管理和使用SO P文件是成功实施G CP的关键, 也是在药物临床试验机构资格申报和检查中应准备的重点。SO P制订的原则是保证实用性和可操作性, 所有涉及临床研究的人员都必须严格遵循。
4.3 合理安排, 分工合作
研究护理人员根据日常工作流程及工作量特点, 结合药物临床试验进行合理安排, 尽量安排在工作日上班, 如果临床试验用药集中, 工作量大, 则实行弹性排班, 保证用药时间段有1~2名研究护理人员参与。研究护理人员作为助理研究者参与药物临床试验, 其工作与从事医疗方面的护理有着明显不同, 既有符合药物临床试验专业要求的严格分工, 又有病房临床工作互相配合、连续护理的密切合作。
4.4 准确执行医嘱, 认真观察病情
首先, 严格按医嘱给药, 给药时认真执行三查七对并认真核对药物编号, 保证药物剂量、剂型、用药时间、给药途径准确。口服的片剂或胶囊看受试者服下后才离开, 不能将药磨碎或掰开胶囊服用, 以免影响药物的药代动力学, 影响试验结果的准确性。其次, 认真观察用药后的反应, 及时、准确地做好记录。用药后受试者可能出现不良反应、不良事件或严重不良事件。这些是评价药物安全性的重要指标。受试者用药后出现的任何情况, 都应及时汇报医生, 并客观、准确地记录症状出现的时间、具体表现、采取的措施及效果, 便于医生判断是否属于药物的不良反应、不良事件或严重不良事件。
4.5 正确采集血液、体液标本
在临床试验中, 护理人员应按SO P采集血液、体液标本并由专人送检。报告出来后及时送交医生, 以免发生遗失。有关血药浓度测定的标本, 一定要按时投药, 按时采血, 认真记录好生命体征以及各项测量指标。临床试验多为随机双盲对照试验[6], 作为试验者不可擅自猜测受试者所用药物为试验药或对照药, 更不可任意改变随机入组的顺序。临床试验中有许多表格需要填写, 护理人员应协助医师进行检查报告的收集整理、认真及时真实地记录结果, 从而为试验结果的分析、评价提供客观、准确的依据。
5 小结
药物临床试验是一项严谨的系统工程, 研究团队中各成员 (医生、护理人员、受试者和监督者) 之间的良好沟通是保证临床试验工作顺利进行的重要因素。研究护理人员在药物临床试验过程中, 不仅参与大量护理工作, 保证临床试验顺利进行, 而且对观察新药的疗效和安全性起着重要作用。因此, 作为国家药物临床试验机构, 不仅要对护理人员加强专业理论知识和技能的培训, 还要进行职业道德和科研态度的培训, 探讨相对完善的护理管理方法, 拓宽护理工作范畴, 增强护理科研意识[7]。作为护理人员, 必须了解各期临床试验的目的和要求, 严格遵守SO P和准确执行医嘱, 认真观察受试者, 做好各项观察记录, 保证试验数据的真实可靠。随着医学科学的迅速发展, 新的药物不断涌现, 药物临床试验越来越多, 护理人员的职责和技能还需要进一步增强, 护理管理也需进一步完善, 护理工作将在药物临床试验中发挥更大的作用。
参考文献
[1]国家食品药品监管理督局.药物临床试验质量管理规范[S].2003:1.[1]State Food and Drug Adm inistration.Good ClinicalPractice (GCP) [S].2003:1.Chinese
[2]唐红梅, 张鸿飞, 王景华.FDA三期临床试验护理工作探讨[J].护士进修杂志, 2004, 19 (10) :903-905.[2]TANG H M, ZH ANG H F, W ANG JH.Study on the FDA three stage clinical experim ental nursing works[J].Journal of Nurses Training, 2004, 19 (10) :903-905.Chinese
[3]李金恒, 刘玉秀, 洪立基.新药临床试验的原理与操作[J].中国新药杂志, 2000, 9 (6) :380-382.[3]LI JH, LIU YX, H ONG LJ.Principle and procedure of clinical trial of new drugs[J].Chinese Journal of New Drugs, 2000, 9 (6) :380-382.Chinese
[4]肖惠敏, 姜小鹰, 陈晓春.高血压受试者服药依从性的研究进展[J].中华护理杂志, 2003, 38:46-47.[4]XIAO H M, JIANG XY, CH EN XC.Investigative progress on subjects’com pliance of hypertension m edication[J].Chinese Journal of Nursing, 2003, 38:46-47.Chinese
[5]施华芳, 姜冬九, 李乐之, 等.受试者依从性的研究进展[J].中华护理杂志, 2003, 38:134-135.[5]SH I H F, JIANG DJ, LI LZ, et al.Investigative progress on subjects’com pliance[J].Chinese Journal of Nursing, 2003, 38:134-135.Chinese
[6]奚悦文.临床试验设计中对照组的选择[J].中国新药杂志, 2000, 9 (8) :532-535.[6]XI YW.Choice of control group in the design of clinical trials[J].Chinese Journal of New Drugs, 2000, 9 (8) :532-535.Chinese
那么，他们的生活现状如何，这些“当代神农”又有着怎样惊心动魄的经历呢？
收入不菲却是“刀尖上的舞者”
2006年大专毕业后，因在洛阳家乡一时找不到工作，郝坤就像所有豪情万丈的年轻人一样，决定到繁华的京城闯荡一番。然而抵京后，他却在一次次求职中碰得“头破血流”。仅有大专学历的郝坤读的又是冷门专业—档案管理。遍地精英的京城似乎根本对这位异乡青年不屑一顾。
就在小郝身上的钱将要用光，北漂生活难以为继时，他终于看到一线幸运的曙光。那天，他偶然在晨报上看到这样一条招聘广告：“医学科学院紧急招聘临床试验人员多名，待遇优厚，应聘人员要求为男性，20到35岁之间，无药物过敏症，无家庭遗传病史，具有高中文化水平。”这时，小郝的眼睛不由猛地一亮：我身体健康，又具有大专文凭，完全符合对方的要求，应该去试试!
第二天一早，郝坤就按照招聘广告上的地址来到了医科院。这时他才明白，原来这家单位招聘的所谓试验员，其实就是药物实验者。这可是一种风险性极大的职业，弄不好不仅会造成药物的生理反应，甚至还会在身体上留下终生遗憾，甚至是残疾或死亡！
一瞬间，郝坤想到了离开，但想到自己贫困的家庭，以及数月来遭遇的辛酸苦涩，小郝坚定地咬咬牙，留了下来。接着郝坤和其他30多名应聘者一起，到医学科学院进行了体检抽血，做心电图，量血压，检查五官。一天后结果出来，他被录用了。
其实，直到小郝在厚厚的《知情同意书》上签字时，才完全弄明白试药人存在的意义。原来，每一种新药在批准生产推向市场使用之前，都必须要经过动物试验、人体实验和临床试验这三个过程。其中临床试验分三期，第一期是为了观察药物的安全性和代谢过程，需要在健康人身上试验，二三期实验是为了观察药物的有效性，受试对象为病人。“试药人”在医学界又被称作“受试者”，即人体实验中的实验对象。了解到这些，郝坤心里又紧张了起来……
但郝坤最终还是在《知情同意书》上签了字，勇敢地迈向了“战场”。他要试的是一种代号为“GJJ”的新药。当晚8点，美丽的护士小姐把5片灰黑色的片剂和一杯温开水端了过来。郝坤知道，这片剂就是有待试验的治癌药。有那么一刻，他心里挺害怕，怕自己吃下药后，万一有个三长两短……但他还是把药服了下去。
服药20分钟后，郝坤就感觉身上火辣辣的有些异样，这时他才吃惊地发现自己的全身都已经浮肿了，继而，恶心、呕吐、肠道不舒服、胃里翻江倒海般的难受……一连串的痛苦感觉潮水般向他袭来。好在两个小时后就没事了。
后面的几天时间里，在两名妙龄女护士的陪伴下，小郝可以在病房里看书、上网、看电视，其间要不停地抽血检查血液浓度。第一天抽血间隔时间依次为半小时、1小时2小时3小时，第二天是早晚各抽一次，再往后，2天抽一次，总共抽不过400毫升血。医生每隔几个小时就会进来询问、记录一下他的身体反应。
这样持续了7天，当郝坤从医科院出来时，身体并无什么不适的感觉。摸着口袋里这么短时间内挣来的数千元钱，他便决定做一个职业的“药物实验者”。
此后，郝坤主动与各大医院联系，每月都能有二三次试药机会，每次的报酬从2000元到6000元不等。因为北京各大医院平均每年都要承担70到100种新药的临床试验，时日一长，小郝与各家医院和药品研制单位混熟后，业务量就呈直线上升状态。
不为赚钱百万富翁的另类选择
试药，在很多人眼里还是件新鲜事儿，不少人听到这两个字后的第一反应是会不会有副作用甚至生命危险？是不是拿人当试验品？
对此，北京一位有着5年从业经验的资深试药人张铭解释说，国家对药品的管理非常严格，获得国家药监局临床试验批件的药物，均是在完成了动物实验、毒性实验等环节后，对药物的疗效和安全性已掌握了80%的情况下，才能够进行临床试验。并且现在试药过程有着一套完善的监控体系，所以，虽然做试药人有些风险，但还不至于像外行人想象的那么恐怖。
家住北京东城区的张先生看上去斯斯文文，甚至有些书卷气，但他在试药界却是位大名鼎鼎的人物。他曾在医药公司工作多年，后来又开过大药房。早在2003年时，他就拥有了百万资产。
百万富翁也去试药？这的确令许多人感到费解。然而更令人称奇的是，平时别的药物实验者不敢尝试的药，张铭都敢去试，无论多么可怕的新药，在他看来似乎都成了“小菜一碟”。每逢哪家医院或制药单位甩出高薪也找不到试药人时，张铭就会挺身而出，自告奋勇地去闯“雷区”。他说，自己这样做并不考虑能挣多少钱，“平心而论，我主要是出于一种社会责任感，才会不顾亲友们的反对把试药当成了职业”。
张铭说，他的母亲就是因为得了癌症，而当时又没有疗效显著的抗癌药物，才在50岁那年早逝的。如果说这件事对他的触动很大，那后来在看书时了解到一位科研专家的事迹后，就更坚定了张先生去做试药人的信念：一位老医学专家在野外观察一条毒蛇时，突遭它的袭击。他当时感到头晕目眩，呼吸困难。他知道自己会死，在求救无望的情况下，老人用颤颤发抖的手掏出口袋里的笔和纸，趴在地上记录自己死前的感受。直到与世长辞，他手里还紧攥着那份别样的遗书。这篇文章刀刻斧砍般“印”在了张先生的心底，他对老人敬仰不已。
后来一个偶然的机会，张铭从一位医生朋友口中了解到，他们医院正在招募一批身体健康的试药人，但许多应聘者一听说是“拿自己的身体做试验”，都吓跑了。于是，他毫不犹豫地表示，愿随朋友到医院试药，为人类的健康事业出一份自己的力量。
当时连张铭自己都想不到，此次“受试”成功后，他竟一发而不可收，渐渐爱上了意义重大的“试药”工作。后来他就干脆把大药房交给妻子经营，不顾家人的极力反对做起了职业试药人。
出人意料的是，拿到自己冒着很大风险挣到的钱后，张先生有时却分文不动，第二天就连同奖金全部捐给中国红十字基金会。他说自己做试药人并不为挣钱，而是为了更多像她母亲一样的病人能得到及时治疗，用健康的身体去拥抱阳光的生活。同时他还想以此呼吁更多有强烈的社会责任心与道德观的人，勇敢地加入试药人的队伍。
青春女孩“试”出财富和爱情
吴小曼第一次在试药领域“吃螃蟹”，是经一位朋友介绍去的，朋友的父母都是医生。那天朋友对小曼说，你不用担心，这次试验的只是一般的抗感冒药，没什么危险，我以前也试过两次。得知朋友也和她一块去做受试者，小曼也就抱着好奇的心态，前去做了一回试药人。
“记得临进医院时我越想越害怕，自己会不会像用来做实验的小白鼠那样被摆弄，但后来真正吃了那两小片药后，竟什么感觉也没有，只是在豪华病房里和女友一起下下棋、上上网，两天时间一到，就轻轻松松挣到了2000元钱，这可相当于我在那家小公司一个月的薪水呀，尝到甜头后，吴小曼索性转行做起了职业试药人。
小曼出现在京城试药人队伍中后，很快引起了一位帅气小伙的注意。他叫周宇清，也是一名职业受试者。有一天，当他看到一脸平静的小曼款款走进一家医院的试药室时，心里头立即对这位巾帼英雄萌生了几分敬意。
不久，一家曾与小曼有过业务往来的医院打电话给她说，他们医院有一种全新的妇科药急需试验，问她愿不愿意“上阵”。一听是妇科药，小曼当即就一口回绝了。因为她毕竟还是一位未婚女孩，试用这种药万一在身体上留下什么后遗症，那后果将不堪设想。可时间过去了整整12天，医院仍没有招到一名女试药人，那位负责招聘的女主任已经急得团团转了。
这时，小曼不由得想到了急需这种药治病的女性患者，仿佛她们正在用一双双充满期盼的眼睛望着她，女孩油然而生一种责任心和使命感。于是她最终决定，顶着风险也要去试这种新药。
不料，这次试药给小曼带来了意想不到的恶果。服药后，她产生了强烈的过敏反应，医院担心会给她留下终生不育的后遗症，马上对小曼实行了重点看护。
周宇清得知此事后，觉得女孩挺可怜。于是在小曼住院期间，他只要一有空闲就去监护室探望她。直到这时，他们才通过交谈惊喜地了解到，两人竟是江苏同乡。
后来女孩又得知，这位善良的小伙子毕业于一所名牌大学，毕业后他放弃了在机关当公务员的安稳生活，出来闯荡。在做试药人之前，他做过售楼先生，进过合资公司。后来之所以改做试药人，也不完全是为了挣大钱，更重要的是他觉得这份工作很有意义，是造福于人的好事。周宇清还告诉小曼说，他和她一样喜欢流浪的感觉，并觉得闯荡过的人生才最丰盈和富有……
通过这段相处，两颗年轻人的心慢慢地靠近了。此后，小曼病房里的床头桌上，每天都会出现一束馨香的百合，还有她最爱吃的德芙巧克力。
一个雨夜，女孩终于答应了他的求爱。
或许是爱情的力量太伟大了。出院1个月后，小曼再次到医院复查病情时，惊喜地获知由于救治及时，再加上小曼自身体质较好，她的过敏症状已经奇迹般消失了，终生不能生育的后遗症也完全被医生排除！得知这个好消息，男友紧紧地抱着她，热泪盈眶地旋转了一圈又一圈。
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