偏差处理管理规程
1.主题内容与适用范围
1.1本标准规定了药品生产或检验过程中出现的或怀疑存在可能会影响产品质量的偏差处理的管理内容和要求。
1.2本标准适用于公司药品生产或检验过程中出现的偏差处理管理。2.职责
2.1偏差发生部门及相关部门、质量保证部负责本规程执行。2.2质量受权人负责检查本标准的执行情况与监督管理。3.管理内容与要求 3.1管理基本要求
3.1.1药品放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核。审核内容应包括：
3.1.1．1生产过程中受控情况及记录：配料及称重过程中的记录和复核；各生产工序记录及检查情况；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；物料平衡率；
3.1.1．2检验过程中受控情况及记录：检验取样及称重过程中的记录和复核；各检验项目记录及检查情况；检验结果及计算；检验偏差处理等。
3.1.1．3经全面、全过程的审核应符合要求并有审核人员签字后方可放行。如发生或发现生产过程中产生偏差及检验过程中产生偏差，及时查明原因，并及时报告和记录。3.1.2各部门负责人应当确保操作人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。
3.1.3质量管理部门应制定和执行偏差处理操作规程，规定偏差的报告、记录，调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。3.2偏差分类 3.2.1偏差分类
3.2.1.1次要偏差：属细小的对法规或程序的偏离，不足以影响产品质量，无须进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。3.2.1.2主要偏差：属较大的偏差，该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响。必须进行深入的调查，查明原因，采取纠正措施进行整改。
3.2.2.3严重偏差：属大偏差，该类偏差可能对产品的质量、安全性或有效性产生严重的后果，或可能导致产品的报废。必须按规定的程序进行深入的调查，查明原因。除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施。
3.3偏差的种类
药品生产或检验过程中出现的或怀疑存在可能会影响产品质量的偏差处理的管理内容和要求。（举例）
3.3.1混淆：不同品种、同品种不同规格、同品种同规格不同批号、同品种同规格同批号不同包材的产品混在一起。
3.3.2异物：在原辅料、包装材料、成品或生产包装过程中发现的异物。3.3.3污染：如不能正确清除，可能导致产品的污染。3.3.4过期的物料：物料、中间产品超过规定的储存期限。
3.3.5设备故障：因设备故障导致质量缺陷或潜在的威胁，生产中断；因动力原因（停电、汽、气、水）导致生产中断。
3.3.6环境：与药品生产相关的空气净化系统、“五防”、照明设施等故障，以及洁净区温湿度、压差、尘埃粒子检测超标等偏差事件。3.3.7校验：仪器仪表超过校验有效期。3.3.8验证：超过验证周期。
3.3.9文件记录缺陷：使用过期文件，记录不规范，文件丢失。3.3.10未按规程执行：违反批准的程序、生产指令。3.3.11物料平衡：物料平衡超过限度。3.3.12工艺参数：工艺参数超过规定。3.3.13跑料：生产过程中物料泄漏。
3.3.14超标检验结果：原辅料、中间产品、成品检验结果超出标准。
3.3.15非期望检验结果：原辅料、中间产品、成品检验结果超出历史的、预期的或先前的趋势的一个或一系列结果。3.3.16其他：以上未列出的偏差。3.4偏差处理程序
任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。3.4.1偏差事件报告
3.4.1.1事件观察者发现了任何有可能引发偏差的事件后应填写偏差处理单或立即向主管
报告，由主管或相关人员随后填写偏差处理单。应进行初步调查并立即采取纠正措施。3.4.1.2质保部QA（偏差控制人）对偏差进行分级，并给予偏差编号，报质量保证部经理审批。
3.4.1.3偏差编号按年月流水号的形式进行，形式为：PCXXXXXXXXX，如PC201001001。3.4.2偏差事件报告评估
3.4.2.1发起部门经理和相关部门经理负责对事件报告进行评估，确保有关事件的详细内容包含其中。
3.4.2.2质量部在调查相关部门人员的协助下，评估是否有受事件影响的批次、系统或区域没有在事件报告，如果有，应将它们牌待验状态。质量保证部经理评估事件报告，确保包括事件的详细内容包含其中。
3.4.2.3质量部同样需评估过去一个月中是否发生类似事件。如发生过，过去事件的事件报告号需记录。如果当前事件是一定时间内多次发生，即使它符合只报告事件条件，该事件应经评估以确认是否需进入调查。3.4.3偏差事件报告批准
3.4.3.1.质量受权人是事件报告的批准人，利用质量分析工具审核和评估事件报告，以确认以下事实：
（1）问题得到了充分和适当的评估（2）结论合乎逻辑并有调查资料支持（3）建议的行动得到落实（4）确定了根本原因
3.4.3.2.质量部将事件报告分类，并在规定的工作日内完成事件报告的评估和批准。（1）无须根本原因调查事件，即次要生产偏差。同时批准关闭偏差。（2）如事件属于主要偏差或严重生产偏差，则需进入调查。3.4.4主要偏差或严重偏差的调查 3.4.4.1成立偏差调查组
调查组长应拥有足够的知识实施调查、确定参与调查相关专家的需求，调查组长根据实际情况决定由生产部门、质量部门和涉及部门等专业人员组成小组人员。3.4.4.2.调查过程（调查期限为自偏差发现日起25个工作日，如延期需说明原因）（1）确定事件的背景：调查应该包括技术和/或过程的信息，以便清楚阐明和容易理解所有后续的调查部分，该部分必须包括以下内容要：
①描述调查事件相关的正常操作
②描述在调查事件中怎样的作业、与正常作业有无区别 ③提供相关支持性文件（如设备、设施程序的标准）
（2）通过确定涉及的所有生产物料/设备/区域/工艺等，决定受影响的范围。评估包括相同产品其他批次、其他可能受影响的产品、一些类似发生情况的分析。（3）排除或涉及生产物料/设备/程序等方面的原因。3.4.4.3根本原因分析及纠正预防措施的制定 3.4.4.3.1.数据资料收集 3.4.4.3.2.数据资料分析
3.4.4.3.3.分析事实数据、记录和相关的文件，资料可能包括：批记录、设备记录、培训记录、变更控制、调查报告（历史的、第三方的、客户投诉）、校验和维护保养的记录和日志、技术或验证报告、环境记录、产品投诉历史、以前鉴定的纠正预防性措施、拒绝批次、通过面谈和观测过程收集的资料。3.4.4.3.4.根本原因确定：（1）记录最有可能的根本原因；
（2）附上确定和排除这些原因相应的支持文件和收集的资料；（3）挑战最有可能的根本原因以确保所有相关的数据资料支持结论；（4）如果原因不确定，需要记录所有可能的原因并进行趋势分析。3.4.4.3.5.偏差根本原因分类：
（1）人员与实施：违反TS、SMP、SOP进行操作，未经批准修改工艺参数，记录填写修改不规范等，导致偏差的发生。
（2）设备与设施：由于生产或实验室设备设施，如动力运行故障、设备、仪器故障；或对设备、设施、仪器的监测未能如期执行或监测结果超标等，导致偏差的发生。（3）产品与物料：原辅料、包装材料检验不合格，或检验合格，但在使用过程中发现异常，导致偏差的发生。
（4）文件与记录：现有TS、SMP、SOP、REC等文件存在缺陷，导致偏差的发生。（5）环境：因外界环境导致的偏差。（6）其他
3.4.4.3.6原因分析结束后，对照根本原因调查结果，调查组长与成员一起共同确定纠正预防措施。
3.4.4.3.7确定纠正预防措施的完成日期、条件和负责人。3.4.4.4调查报告的审阅和批准
3.4.4.4.1.相关部门负责人应审阅批准调查报告
3.4.4.4.2.质量受权人负责最后审阅批准主要偏差和重要偏差。
3.4.4.4.3.审阅人和批准人应确保调查是有条理的，并确认调查的范围，深度，根本原因和适当的纠正/预防措施，需考虑的方面包括：
（1）所有的文件已完成，包括附件/相关文件（如批记录、测试记录、检定结果等）（2）符合GMP要求
（3）对适用的根本原因进行了充分的评估
（4）最有可能根本原因的选择是依据支持数据和可靠的科学推理（5）适宜、充分和及时采取了立即行动和纠正措施（6）预防措施实施、跟踪和监控的有效性
（7）采取的措施和提出的建议是适当的、充分的、适时的（8）必要的相关人员进行了审阅和批准。3.4.4.4.4.尽可能记录所有的附件和引用的文件。3.4.5偏差处理
根据调查和纠正措施的结果、调查组的偏差处理建议、各部门审阅意见，质量受权人应作最后批准，并决定有问题的物料、批次、设备、区域或方法的最终处理。3.4.6偏差跟踪与关闭
3.4.6.1质保部QA（偏差控制人）对未按期完成的纠正及预防措施通知实施部门经理和质量受权人。规定按期完成的纠正及预防措施期限，并采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生
3.4.6.2纠正措施的实施部门在措施完成后，将实施情况及实施结果报告经本部门经理签字后交质保部QA（偏差控制人）；QA负责对纠正措施的完成情况和实施效果进行跟踪确认；质量受权人偏差确认后关闭该偏差。
一、风险管理的目标和基本准则
风险管理的目标是通过识别风险、衡量风险来降低风险。理想的风险管理是一连串排好优先次序的过程, 可以引起最大损失及最可能发生的事情优先处理, 而相对风险较低的事情则押后处理。现实情况下, 优化的过程往往很难决定。偏差则是偏离已批准的程序或标准的任何情况。质量风险评价应用于偏差管理基于两条基本准则:首先, 质量风险评价必须基于科学的认识, 并最终与对产品质量的影响和对患者的健康联系起来。其次, 风险管理要着眼于风险控制, 通常采用积极的措施来控制风险。通过降低其损失发生的概率, 缩小其损失程度来达到控制目的, 其采取的行动应当与所评价的风险水平相当。
二、风险管理在偏差处理中的应用
将风险管理的理念融入偏差处理中, 处理流程如下:
(一) 风险识别
1) 收集、组织信息:收集公司规章制度和标准操作规程、法规、资料、涉及的产品批号、数量等, 必要时, 收集医学相关信息。2) 定义风险因素:界定偏差影响的范围, 对可能造成的严重性、可能性及可检测性进行定义。我们必须考虑哪些风险因子对病人、符合性和公司产生影响危害发生的可能性是多少?你能否检测到风险?什么时候使用检测?
(二) 风险分析
1) 选择工具:尽量使用简单的工具;方法、工具不是一成不变的;可以更新, 为我所用。已知的信息和风险问题将很大程度上决定工具的选择。常用统计工具有流程图、图形分型、鱼骨图、检查列表等。2) 定义分度:可以使用不同分度, 如:高, 中, 低;严重, 主要, 次要, 可忽略的;分值:1, 2, 3, 4等。3) 定义矩阵结构和行动限 (如适用) 举例分析如下:潜在风险:a.风险1:可能性为低, 严重性为高, 则风险得分为中;b.风险2:可能性为中, 严重性为低, 则风险得分为低;c.风险3:可能性为中, 严重性为中, 则风险得分为中。
依据风险得分, 确定行动限。高:风险必须降低;中:可能的话风险必须降低;低:无须行动或接受风险。
(三) 风险评估
在使用工具时, 要认真看一下结果, 并审阅你的风险因子和分度定义, 不要为得到期望的答案而操纵工具。
(四) 风险降低
要考虑到措施/行动能够使风险降低, 如:降低严重性:咨询、听从医学意见。降低可能性:改善培训效果 (能力检查) 。增加检测性:做100%目检, 实施额外常规检查等。
(五) 评估和接受
一旦采取措施, 再次应用工具以说明:每一个风险是如何被降低的, 总的风险水平如何等。
(六) 审核事件
依据法规的要求进行记录, 并履行相应的审批程序。
三、示例分析
偏差事件:产品A经活性碳脱色和0.2微米过滤器过滤后进入精烘包。由于脱色锅运行时有异常声音, 立即请工程部检查, 发现:搅拌机械密封破损, 润滑油减少了约60毫升。只有一批受此偏差影响。
(一) 风险识别
1) 收集和组织信息, 包括:医学意见、涉及批号数量、润滑油和机械密封有关信息。如:脱色锅一批批量为300公斤A成品。润滑油是食用级的。查阅权威食品药品安全性资料知道一次食用1.2克, 一天三次对人无任何安全损害。A原料药用于生产A胶囊300毫克/粒。日用最高剂量为一天三次, 每次600毫克。2) 定义风险因素, 放行本批在病人和符合性方面有何风险?严重性:病人/消费者风险:作为药品可能不符合目标用途。法规符合性风险:可能未按注册生产药品。可能性:病人有可能收到不符合目标用途的药品。有可能违反注册。检测性:不相关, 金属微粒将被0.2微米滤器截留, 无须检测。
(二) 风险分析
1) 选择工具———风险等级过滤法。2) 定义分度———高、中、低。3) 定义矩阵和行动限。高:风险必须降低。中:可能的话风险必须降低。低:无须行动或接受风险
(三) 风险评估
1) 消费者/病人风险方面:a.不良反应—可能性为低, 严重性为低, 则风险分数等级为低;b.稳定性影响—可能性为低, 严重性为高, 则风险分数等级为中。2) 符合性风险方面:异物污染 (润滑油) —可能性为高, 严重性为低, 则风险分数等级为中。
(四) 风险降低 (定义降低风险的措施)
1) 消费者/病人风险方面:a.不良反应—风险分数等级为低, 则无须行动、接受风险。b.稳定性影响—风险分数等级为中, 则采取行动:把受影响的批加入稳定性试验, 明确负责人为:张三, 完成日期为:2011年10月。2) 符合性风险方面:风险分数等级为中, 基于不良反应风险分数等级为低, 在此可以不采取行动。
(五) 评估和接受 (再次使用工具)
1) 消费者/病人风险方面:a.不良反应—最初风险分数等级为低, 未采取行动、接受风险, 最终分数等级为低;b.稳定性影响—最初风险分数等级为中, 采取行动后则可能性为低, 严重性为低, 最终风险分数等级为低。2) 符合性风险方面:最初风险分数等级为中, 未采取行动, 则最终风险分数等级为中。
(六) 审核文件 (总结)
1) 风险评估:假定所有润滑油都在最终产品中, 浓度为万分之二。单次600毫克药品 (2粒胶囊) , 摄入润滑油为0.12毫克, 为安全摄入量1.2克的万分之一。因此, 不良反应很低。但是, 对产品稳定性的影响不可知。2) 风险控制:加入稳定性试验。3) 风险审阅:基于风险评估对该批作出处理决定, 完成偏差调查报告。
四、风险管理应用于偏差处理的效果
GMP培训教材
2014年药品生产质量管理规范培训教材
偏差处理
一概述
偏差：是指偏离已批准的程序（指导文件）或标准的任何情况。包括任何与产品质量有关的异常情况，如物料、产品检验结果超标；物料、产品存贮异常；设备故障；校验结果超标；环境监测结果超标；客户投诉等；以及与药品相关的法律法规或已批准的标准、规程、指令不相符的意外或偏离事件。
偏差管理：是指对生产或检验过程中出现的或怀疑存在的可能会影响产品质量的偏差的处理程序。即根据现场、现物、现实、发现问题，查找原因，制定纠正和预防措施，并通过PDCA循环，即计划---执行---检验---处理的循环来进行改进和创新。从而促进组织的整合能力和应变能力。建立偏差调查管理程序有利于产生偏差批次产品经过调查后得出正确的处理，及时纠正产生偏差的原因，通过采取预防措施避免事件的再次发生。
偏差分析是通过审核批生产记录、检验记录、现场考察、人员询问等方式，研究发生偏差的原因，随之展开实验室调查、生产过程调查和相关批次的质量追朔，进行偏差性质的分析和质量造成影响的评估并决定放行与否，同时探索更优化的工艺条件、生产、质量管理流程的过程。
偏差确认是指根据事先规定的标准程序，对偏差有效性进行确认的过程。在实验室偏差
中即确认为OOS或是OOE，在全面偏差调查中即确认为生产工艺偏差或是非生产工艺偏差。
偏差评估是指偏差经过确认后进人调查阶段，调查必须是完全的、及时的，不带有任
何偏见，记录是完整和规范的。
偏差管理作为一种发现问题、分析问题、解决问题并持续改进质量管理体系的有效手
段，对提升质量管理理念、提高质量改进的执行力具有重大意义。
二、偏差管理(一)偏差管理的目的
《药品生产质量管理规范(2010年修订)》规定，任何偏离预定的生产工艺、济宁市安康制药有限公司
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物料平衡限度、质量标准、检验方法及操作规程等的情况，均应有记录，并立即报告主管人员及产量管理部门，应有清楚的解释或说明，重大偏差应由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，形成调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门的制定人员审核并签字。企业还应米取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。
确保在制造和与质量相关的程序中出现的偏差被记录、调查并评估其对产品的影响，以保持与GMP执行的一致性，同时对所采取的措施进行记录及执行。(二)偏差分类
1.根据偏差管理的范围，偏差分流如下：
.根据偏差管理的范围可将偏差分为实验室偏差和生产偏差两类。
实验室偏差是指与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器；存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。实验室异常的检验结果包括超标结果(OOS)和非期望结果(OOE)。而超趋势结果(OOT)作为非期望结果(OOE)的一种，广泛应用于稳定性研究和产品年度质量回顾中。，OOS(Out。fSpecification)：超标结果，是指实验结果不符合法定质量标准或企业内控标准的结果，包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准的结果。
OOE(O：t。fExpectation)：非期望结果，是指实验结果超过历史的、预期的或先前势的一个或一系列结果。这类结果并未超标。以下类别的结果均称为非期望结果。
同一制备样品的重复检验结果或重复制备样品的检验结果显示不良的精密度。
基于对检验仪器、检验样品或检验方法的认识，实验结果超出正常的范围。
超趋势结果OOT(Out。fTrends)：是指随时间的变化，在质量标准限度内，但是超出历史的预期的或先前的一系列结果。(比如稳定性降解产物的增加)，形成一定的趋势。
非实验室偏差指在排除实验室偏差以外的由于其他任何因素所引起的对产品质量产生
实际或潜在的影响的偏差。非实验室偏差又可分为：
非生产工艺偏差系指因操作工未按程序操作，设备故障，生产环境或错误投料
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等原因所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。
生产工艺偏差：是指因工艺本身缺陷引起对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。
2．根据偏差对药品质量影响程度的大小，可将偏差类如下
重大偏差：违反公司质量管理体系政策或国家法规，危机产品安全及产品形象，导致或可能导致产品质量受到某种程度的影响，以致产品整批报废或成品收回等后果。
中等偏差：导致或可能导致产品质量受到某种程度的影响，造成返工、重新包装等后果。严重违反GMP及操作规程事件。
微小偏差：不会影响产品质量，或临时性调整。
三、偏差处理的职责及要求(一)偏差处理人员的职责 1．所有职员
(1)接受偏差处理管理制度相关的培训。
(2)按照偏处理管理制度的规定，定时限上报直接主管、生产部门部门或质量部门人员、质量受权人，不得私自隐瞒偏差或对偏差进行处理。
2．3.1质量受权人：
3.1.1 决定偏差所涉及的物料或过程的处理方法。3.1.2 负责确认相关偏差纠正措施实施的效果。3.1.3 负责偏差处理程序的批准。3.2 质量监督员
3.2.1负责对偏差进行编号，建立偏差台账，并对偏差进行汇总分析汇报，对相关文件记录及时归档。
3.2.2 参与评估偏差的风险等级，调查偏差产生的根本原因。3.2.3 负责跟踪纠正预防措施的实施。3.3 偏差发生部门：
3.3.1 偏差发现人负责及时、如实报告偏差。3.3.2 偏差发生部门负责人采取应紧急措施。
3.3.3 偏差发现人、偏差发生部门负责人协同质量监督员调查偏差的根本原因。济宁市安康制药有限公司
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3.3.3 执行纠正及纠正预防措施的实施。
4．管理层
(1)确保需要立即采取的措施完成，包括隔离整批或部分批次或停止生产操作。(2)为调查及措施跟踪提供足够、合格的资源，包括调查人员和调查团队。
(二)偏差调查的要求
1．所有可能参与调查的人员，包括从偏差事件的发现至文件保存的人员，都应接受适当的培训，使他们在实际工作中都能了解偏差作用及处理程序，便于在工作中发现偏差、报告偏差，并能够完成偏差调查组分配的工作任务。2．应规定报告及调查的时间周期，并根据事件的严重性，规定报告不同的管理层。
3.每个调查从时间发起之日起，需在在规定的周期内完成。
4．偏差管理要求任何人员出现或发现偏差必须立即报告，偏差管理人员按照批准的
偏差管理程序操作，任何人不能隐瞒不报告偏差及其产生原因或未经批准私自进行偏差 处理。
(三)实验室偏差与生产偏差的关系
实验室检验结果异常易于发现，当发现检验结果异常时应首先开展实验室内部的偏差调查，当检验结果异常存在不是实验室原因的可能性时，在实验室调查的任何阶段，均可启动生产偏差调查，尽可能减少生产偏差所造成的影响。
(四)偏差产生的范围
1.文件的制定和执行方面
文件、规程版本错误；文件的缺失；已批准文件存在错误或不完善的方面；具体操作人员未按照程序规定执行；记录与相应的规程不一致；各种记录未按规定执行。
2．物料接收、取样、储存、发放方面
货物损坏、标签错误、未经批准的供应商；未按照规定程序取样、取样过程对产品造成污染；储存过程中物料状态标志错误、物料超过有效期、物料储存环境超标；工艺用水个别监测项目如电导率超标；包装材料存在缺陷；检验过程中配置溶液未按规定条件放置等。济宁市安康制药有限公司
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3.生产、检验过程的控制方面
未控制或未监控规定的控制参数(如混合时间、温度、压力、喷雾率)；未执行设备／仪器测试参数；中间产品储存时间超期；超出工艺规程、检验规程规定的处理措施。
4．环境控制
无菌试验室或生产车间菌落数不符合标准、高效过滤器泄漏或未符合再确认要求、压差不符合标准、温度或湿度不符合标准、尘埃粒子数不符合标准、未授权人员出入控制区域、控制区域空气或水的泄漏；对温湿度有特殊要求的实验如IR、水分测定，实验环境不符合规定；
5．仪器设备校验
未按规定对计量仪器设备进行周期性校验；个别仪器使用前未校准。6．清洁方面
设备未按照规程进行清洁、消毒；检验用容器清洗不彻底；色谱柱未按规程进行清洗；清洁、消毒后容器具保存环境及时间不符合。
7．设备／设施
生产设备或重要的辅助器具(如扫描仪、金属探测器)出现故障，对产品质量产生影响；使用未经批准生产、检验设备；仪器、设备预防性维护中对仪器产生影响；公用设施(如水、HVAC、压缩空气)故障可能对产品质量产生影响。
8．生产过程数据处理
物料平衡限度不符合规定；平行样品检验结果相差较大，换算、计算错误；单位控制错误；计算过程中保留位数不正确；批生产指令处方有误。
9．其他
未在上述列出的、可能会对产品质量或质量系统产生潜在影响的事件。
四、实验室偏差管理
(一)超标结果(OOS)调查
超标结果(OOS)调查是偏差调查的一种类型。产生OOS结果可能是实验室原因导致，也可能是生产过程中的差错等原因导致的，所以OOS调查时首先应由实验室偏差调查后如有必要应扩展到生产全过程的调查。产生质量控制实验室应建立超标调查的书面程序。任何超标结果都必须按照书面规程进行完整的调查，并有相应的记录。济宁市安康制药有限公司
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1．实验室初步调查
当OOS检验结果出现时应该进行调查，调查的目的是确认引起OOS的原因。即使因OOS结果判断该批不合格，仍必须进行调查以确定该结果是否影响到同类产品其他批号或其他产品。所有调查活动包括调查结论和随后采取的措施，并须记录。
OOS实验室调查须优先于实验室其他日常活动，特别是牵涉已分销的产品(如投诉样品检验、稳定性检验)，则实验室调查须在24小时内进行。同时须立即通知实验室主管，必要时须通知质量管理部和受权人。
调查必须是全面的、及时的、不带有任何偏见的，记录是完整的和经得起科学推敲的。OOS调查的最初阶段，应该在检验溶液丢弃前，对实验室数据正确性进行最初评估，如果是实验室错误或仪器故障，可以使用原溶液进一步检测。如果最初的评估显示在得到该数据的分析过程中没有发生错误，必须立即开展一个完全的OOS实验室调查。
由检验人员同其主管或其他指定人员一起实施实验室调查目的是确定()OS结果的有效性(或是归因于实验室误差)。
(1)检验人员使用了符合标准、经过校验并通过系统适应性确认的仪器。
(2)当OOS结果无法解释时，检验人员应保留样品制备液并通知主管。
(3)如错误明显，检验人员应立即记录并停止进一步检验。
(4)回顾检验方法，确定遵循了相关规程和技术要求。
(5)检查原始数据，包括图谱及任何非典型或可疑的信息。
(6)回顾检验结果及其计算。
(7)确认仪器性能，检查保留的溶液和玻璃器皿的外观，确定使用正确的容量，无污染的玻璃器皿。
(8)确定使用了适当的标准品、试剂及溶剂。
(9)评估检验方法的执行情况以确保其检验是依据基于方法验证数据和历史数据建立的质量标准。
(10)评估分析或产品的历史(至少10批或两年的历史数据)。
(11)检查取样程序。
(12)检查检验人员的培训历史及其经验。
当实验室初步调查确认错误是源于检验过程或样品处理过程(包括取样程序)
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时。则OOS结果无效。无效检验结果的初步调查须被记录在实验室调查报告中。调查报告内容包括对样品处理或检验期间发生错误的详细描述及其预防再次发生而采取的纠正措施。
再检验的样品须取自均一的原始样品。再检验可由同一检验人员或另一个检验人员使用同一的仪器完成。如果再检验合格，则最初的检验结果无效且再检验结果用于产品批的放行决定。如果再检验确认OOS结果，再检验结果用于将来对产品批的处理决定。
如初步调查确定了OOS结果的原因，则实验室调查报告一般应在5个工作日内完成。错误原因、预防错误再次发生的纠正措施须被记录。同时，实验室调查报告须归人批记录／检验记录，供质量管理部最终评估和批准。
如果最初调查确定OOS结果原因不明，则认为调查中的原始数据结果有效，实验室调查须扩展并考虑额外的检验。如果随后确定原始数据无效，须记录并由质量管理部批准。
2．OOS结果全面实验室调查
如果初步实验室调查不能确定是实验室错误造成OOS结果，且检验结果是正确的，应按照预先确定的程序进行全面实验室调查。这样调查的目的是确定OOS结果的来源，生产工艺的问题或取样问题都可能导致多变的检验结果。调查应该由质量管理部门和所有其他相关的部门完成。其他的潜在问题也应该被确定和调查。应该充分调查生产过程的记录和文件以判断引起OOS结果的可能原因。
全阶段实验室调查包括对原始样品的再检验，进一步评估是否考虑再取样或确定实验室错误。
(1)再检验
再检验的样品须取自均一的原始样品，须对2个原始样品(如检验存在双倍样品制备时)或至少3个原始样品(如检验只有单个样品制备时)再检验。再检验须由和原始检验不同的检验人员使用同一仪器操作。
(2)平均值
正常情况下检验结果不使用平均值。特别是在检验产生了个别的超标值和个别的合格检验结果，而其平均值符合质量标准时。当检验用于确定可变性时，不能使用平均值，如含量均匀度检验。此外，也不允许平均原始OOS结果和再检
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验结果。平均值可以用于下列情况，如一个检验规程要求HPLC含量的检验结果由同样制备样品连续的、重复的进样(通常2次或3次)得到的平均峰面积确定，检验结果为峰面积的平均值。其他的检验如水分含量要求双倍检验并报告平均值作为检验结果。必须注意，平均值的使用必须是每个单独结果符合质量标准。
(3)再取样
依据再检验结果和全面实验室调查的结论，确定了明显的取样错误时，则可以从相关批中再取样。例如，在排除实验室错误的前提下，从原始样品几部分中得到相差很大的结果，显示其不具代表性，允许再取样。
(4)最初超标值有效
如果再检验确认最初的超标结果有效时，那么最初的检验结果和再检验／再取样结果应分别报告，以便于最终的批处理决定。
(5)最初超标值无效
如果再检验结果合格(所有的再检验结果在质量标准限度内)，最初的超标值无效时，那么最初的超标结果和所有再检验结果须分别报告，以便于产品的放行决定。
(6)报告调查结果
全阶段实验室调查报告应在10个工作日完成。当调查不能在10个工作日完成时，需有阶段报告，详细描述需要增加的工作和完成时间。
(7)记录和产品批处理
实验室调查报告须归人批记录／检验记录，供质量管理部最终评估和批准。如果再检验初步确定超标的检验结果或调查明确显示产品失败时，须确定产品批失败并拒绝放行。最后，一个全阶段偏差调查必须确定批失败的根本原因。质量受权人须在批放行前审核完成OOS实验室调查报告。
(二)超趋势结果(OOT)通常超趋势分析应用于稳定性数据分析，验证数据分析，产品质量年度回顾和环境检测中。OOT稳定性结果是指按照规定的检验方法和取样周期，结果在质量标准限度内，但是超出预期期望的一系列结果(比如稳定性降解产物的增加)。
企业对OOT结果进行审核和调查，可参照OOS调查程序。
五、生产偏差处理程序 济宁市安康制药有限公司
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生产偏差处理程序适用于当实验室检验结果异常时，经上述偏差调查发现与实验室偏差相关性较低时，需要启动全面的偏差调查程序，主要涉及生产全过程的偏差调查；生产过程中发现的偏差，可能未引起检验结果的异常，但也需要报告，记录并开展相应的调查。
（一）对事件的报告
1.偏差定义中的任何事件都要以《偏差处理传递单》的形式立即（自偏差发生时起1天之内）报告给质量保证部，并同时在批生产记录或其他相关记录 相应位置记录该偏差。
2．部门内部进行最初的风险评估并立即采取纠正措施。
(1)偏自发现人参与偏差判定及评估活动中，对偏差进行初步的评估，界定其影响范围，严重性，详细记录偏差事件报告。
（2）立即采取以下措施（但不仅限于此），以减少事件对生产物料/设备/区域/工艺/程序等的负面影响；
①停止生产：GMP相关活动的恢复和继续需质量部的批准。
②调查结束前，问题原辅料、包材、中间体或成品应清楚地贴上待验标签或通过在软件系统中控制其待检状态。
③任何怀疑有问题的设备、仪器、系统应安放在一个安全的条件下，调查结束后方可使用，如必要，须贴上明显的标签。
3．确定唯一的生产偏差的跟踪编号。
收到偏差处理传递单后 由质量保证部质监员编号，并在《偏差处理台帐》上登记，(二)偏差事件报告评估
偏差事件发生部门负责人上报QA，QA通过与发现偏差的部门经理及相关人员沟通后进行偏差确认，评估和批准最初的风险评估及采取的应急处理措施；确认偏差涉及的物料或产品的隔离方式，避免发生偏差的物料或产品发生混淆／误用；对偏差进一步确认过程。质量部同样需评估过去一个月中是否发生类似事件。如发生过，过去事件的事件报告号需记录。如果当前事件是一定时间内多次发生，即使它符合只报告事件条件，该事件应经评估以确认是否需要进入调查。
(三)偏差事件报告批准
1，质量部负责人作为事件报告的批准人，利用质量分析工具审核和评估事济宁市安康制药有限公司
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件报告，以确认以下事实：偏差问题得到了充分和适当的评估；结论合乎逻辑并有调查资料支持；建议的行动得到落实；确定了根本原因。
2．质量部根据以下原则将事件报告分类，并在规定的工作日内完成事件报告的评估和批准。对分类基本原理、所有支持资料或信息，应清楚地描述。
(1)无须根本原因调查事件，即次要偏差。
①次要生产偏差一般对生产物料／设备／区域／工艺／程序影响很小或没有影响。在决定是否需要调查时，应考虑事件本身及周围环境。一般包括已知根本原因和纠正预防措施已确认但未完成实施的重复发生事件或者已知根本原因、应采取的措施在相关SOP中已有规定的事件。必须有证据证明那些特定生产偏差其性质较轻，相关过程或区域完全在控制当中。
②原因分析和最终处理：质量部审阅已完成的事件报告，包括已确定的纠正／预防性措施。必要时，与相关部门人员共同进行根本原因分析后，确定根本原因。质量部决定受影响批次／设备／工艺过程／系统的处理。
(2)对于复杂事件，主要或重大偏差，协调其他部门组成调查团队。(四)主要生产偏差或重大生产偏差的调查
偏差调查组通常由 生产部门、质量部门等组成，调查组组长应拥有足够的知识实施调查。
调查过程是确定产生偏差根本原因的过程，偏差调查的过程应紧密围绕人、机、料、法、环五个关键要素以鱼骨图及Why方法为调查工具进行逐一排查。
（五）根本原因分析及纠正预防措施的制定
1．数据资料收集
2．数据资料分析，首先需要对相关的文件进行回顾，其中包括取样记录、批记录、清洁记录、设备或仪器的维护记录，涉及的产品、物料、留样，评价对比此前／后续批号潜在的影响，相关SOP、质量标准、分析方法、验证报告、产品年度质量回顾报告、设备校验记录、预防维修计划、变更控制，稳定性考察结果趋势、曾经发生过类似不符合事件趋势，必要时应对相关供应商进行审计等。通过排查确定不可能原因并给出充分的理由，逐步缩小范围，找出最可能的根本原因。
3．根本原因的确定，记录最有可能的根本原因；附上去顶和排除这些原因相应的文件和收集资料；挑战最有可能的根本原因以确保所有相关的数据资料支济宁市安康制药有限公司
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持和结论；如果原因不确定，需要记录所有可能的原因并进行趋势分析。
(六)调查报告的审阅和批准
1.相关部门负责人应审阅批准调查报告。
2．质量受权人负责最后审阅批准主要偏差和重要偏差。
3，审阅人和批准人应确保调查是有条理的，并确认调查的范围，深度、根本原因和适当的纠正／预防措施，需考虑的方面包括：
(1)所有的文件已完成，包括附件／相关文件（如批记录、检测记录、检定结果、温湿度记录复印件等)；(2)符合GMP要求；
(3)对适用的根本原因进行了充分的评估；
(4)最有可能根本原因的选择是依据支持数据和可靠的科学推理；(5)适宜、充分和及时采取了立即行动和纠正措施；(6)预防措施实施、跟踪和监控的有效性；
(7)采取的措施和提出的建议是适当的、充分的、适时的；(8)对必要的相关人员进行了审阅和批准。4．尽可能记录所有的附件和引用的文件。(七)最终处理
根据调查和纠正预防措施的结果，调查组的最终处理建议、各部门审阅意见，质量负责人／受权人应作最后批准，并决定有问题的物料、批次、设备、区域或方法的最终处理记录决定的理由。
质量管理部门跟踪纠正预防措施的实施效果，质量管理定期对偏差进行回顾评估所采取措施的有效性。
六、偏差管理中常见的问题 1.偏差未及时报告和记录
2.以前已经找到原因的偏差重复发生。3.支持判断和结论的数据不充分或不合理。
4.调查缺乏逻辑性盒系统性，未能有效记录调查过程。
5.在进行偏差调查时未进行不要的延伸，各产品和系统之间的联系未引起重视。6.在偏差调查时，不恰当的引入新的问题或其他潜在偏差。
7.未确定CAPA的有效性，没有系统跟踪/评价CAPA的完成情况及效果。济宁市安康制药有限公司
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8.“培训 ”作为整改及预防措施过于频繁，针对性不强且效果未经评价；未对偏差进行定期的总结和分析。
9.临时性计划偏差的发生未被有效控制。
QJ/WGQE04.01.08—2005
事故处理规程
1主题内容和适用范围
1.1本规程是外高桥第二发电有限责任公司电气系统事故处理的基本规程。1.2本规程适用于值长、集控、化学、燃料等全体运行人员以及有关检修/运行专业技术人员，设备管理/检修人员、安监人员、继电保护人员、通讯远动人员等有关人员和有关领导都应熟悉本规程的有关部分。
2引用标准
本规程依照上海电力公司《上海市电力系统调度规程》、运行经验、现场设备等情况等编制。
3事故处理的一般原则
3.1华东总调值班调度员（以下简称总调）、上海市调值班调度员（以下简称市调）是处理系统事故的上级指挥人员，值长则是我公司电气系统事故处理的指挥者。应对事故处理的正确性和及时性负责。处理事故时值长有权召集公司内外本公司运行和检修人员协助处理事故。3.2事故发生时, 值班人员处理事故的原则是：
3.2.1迅速限制事故的发展, 弄清原因并消除事故的根源, 解除对人身和设备安全的威胁，用一切可能的方法保持设备继续运行；
3.2.2
优先考虑稳定和保持厂用电特别是公用段厂用电系统的正常供电； 3.2.3尽一切可能的办法保持运行机组的频率、电压正常，包括尽快恢复对重要辅机的供电。
3.2.4调整电气系统运行方式, 使其恢复正常；
3.3在发生事故时，值长应尽快扼要而准确地向总调、市调及公司领导报告
上海外高桥第二发电有限责任公司2005—10—25发布
2005—10—25实施 事故概况, 待弄清情况后,应详细汇报。内容包括事故发生的时间及现象、哪些开关跳闸、继电保护动作情况及潮流、频率、电压的变化等。
3.4电网系统故障时, 应积极配合总调、市调处理事故。凡我公司对系统运行有重大影响的操作(如500kV系统运行方式变更、出力大幅度变动等),均应得到总调、市调的命令或许可。为了防止事故扩大，下列各项操作可不经值班调度员的命令，一面自行处理，一面作简要汇报，但事后应作详细汇报： 3.4.1将直接对人员生命有威胁的设备停电；
3.4.2运行中的设备有受损坏的威胁时, 将其停用或隔绝； 3.4.3确知无来电的可能性, 将已损坏的设备隔离；
3.4.4母线电压消失时, 将连接到该母线上的开关全部拉开； 3.4.5当厂用电全部或部分停电时, 恢复其电源；
3.4.6
整个发电公司或部分机组因故与系统解列, 在具备同期并列条件时与系统同期并列。
3.5
交接班时发生的事故, 由交班者负责处理, 接班者协助。待事故处理结束或告一段落时再进行交接班。
3.6
系统发生事故时，不属于我公司处理范围的事故，不应在事故当时向调度员询问事故的原因和过程，以免影响事故处理；而应密切监视频率、电压、潮流的变化情况，防止事故扩展，发现异常情况应及时向调度员汇报。3.7
事故处理时，须严格执行发令、复诵、汇报和录音制度，必须使用统一调度术语和操作术语，指令和汇报内容应简明扼要。事故处理以及发生严重危害人身和设备安全时可不填写操作票，但须详细记入交接班记录簿及各项记录簿内。
3.8
事故处理时，除与事故处理有关的领导和有关人员留在控制室，其他人员应迅速离开。
3.9
事故处理时,值长有权拒绝回答与事故处理无关的领导和其他人员的各种问题,集中精力进行事故处理。事故处理结束后,应写出书面的事故处理全过程。
4500KV系统的事故处理
4.1系统频率异常的事故处理：
4.1.1
当系统频率超出50±0.2赫兹时为事故频率；
4.1.2当系统频率在事故频率范围时，应坚决按调度员命令增、减有功出力；如通讯中断时，应主动自行增减有功出力，使频率恢复至正常范围内； 4.1.3当系统频率在事故低频率时，集控值班人员应注意因汽机转速下降而引起的汽机轴系振动情况； 4.1.4当系统频率低到机组低频保护整定值时，如保护未动或未投跳时，应及时向公司总经理或总工程师及调度员汇报，紧急停机；
4.1.5当系统频率超过51赫兹时,各机组应立即将出力降至技术允许最低有功出力,同时服从调度员可能发布的停机命令,执行停机不停炉操作； 4.2系统低电压的事故处理：
4.2.1当本公司500KV母线电压超过网调颁发的电压曲线所规定的上/下限值或不能达到无功曲线要求时，值长应不待总调值班调度员的命令，自行调整发电机励磁使母线电压恢复到规定数值，当发电机已带足满负荷，而母线电压仍低于规定数值时，应汇报总调/市调值班员处理；
4.2.2
因系统电压低引起发电机强励持续动作达10”时, 应汇报总调、市调 值班调度员，并将强励出系；
4.2.3当由于系统电压低导致10kV/3kV厂用电压低至额定电压的95%(即9.5/2.85kV)并有继续下降趋势时,可采取利用高备变带10kV/3kV厂用段的办法, 但二台高备变只能带有一台机组的10kV/3kV母线。此时,如有一台电动给泵运行, 应将另一台机组电动给泵的自启动停用。并应调节高备变的有载调压分接头, 使10kV/3kV厂用电压维持在9.5/2.85kV以上, 必要时可停用部分不影响机组运行的辅机或调整辅机的运行方式, 以尽量提高厂用电压。在主系统运行恢复正常或10kV/3kV厂用电压达10kV/3kV以上后，应将厂用电方式恢复正常；
4.2.4当发电机出口电压降低到额定电压的90％时，应不待总调、市调值班 调度员的命令立即自行采用发电机的过负荷来制止电压继续下降；
4.2.5当发电机出口电压降低到额定电压的90％，发电机已利用过负荷制止 电压继续下降，值长应立即汇报总调、市调值班调度员要求采取减有功，增无功措施来降低发电机的过负荷；
4.2.6
系统电压降低至额定电压的90％，并有下降趋势时，应及时向生产副总经理或总工程师及总调、市调值班调度员汇报，当系统电压下降至严重威胁厂用电安全时，继续向生产副总经理或总工程师及总调、市调值班调度员汇报，并申请解列停机待批准后执行； 4.3线路事故处理
4.3.1线路开关跳闸后的一般处理步骤：
4.3.1.1
复臵开关及信号, 向总调调度员作简要报告；
4.3.1.2检查电压及频率情况, 双回线路中的一回线路跳闸时,还应监视相应线路的潮流不超过规定运行限额；
4.3.1.3
检查继电保护动作情况,分析故障性质；现场检查设备特别是开关外部情况；
4.3.2
线路故障跳闸重合闸不动作或动作后又跳闸时,应将继电保护及现场 设备情况汇报总调, 并按其命令进行操作。如重合成功, 亦应汇报保护及设备情况：
4.3.3
线路跳闸后的强送电必须按总调的指令执行： 4.3.4线路强送电前必须做到：
4.3.4.1
无论因何种原因跳闸, 均应对开关进行外部检查正常后方可强送。4.3.4.2
强送电的开关必须完好, 且具有完备的继电保护。故障线路的有关设备(包括开关、闸刀、C.T、P.T、耦合电容器、阻波器等)均应进行外部检查且情况正常；
4.3.4.3当强送开关的故障跳闸次数距允许值只剩一次时, 强送电前应向总调值班调度员申请停用重合闸；
4.3.4.4强送电后发生非全相运行时, 运行人员应迅速恢复, 如无法恢复, 应立即汇报总调, 用对侧开关解除非全相状态； 4.4
500kV母线的事故处理
4.4.1母线失电是指母线本身无故障而失去电源。一般由于系统故障、继电保护误动，或该母线上开关所属设备故障本身开关拒动而使该母线上的所有电源越级跳闸引起。判别母线失电的依据是同时出现下列现象： 4.4.1.1该母线的电压指示消失；
4.4.1.2该母线上各出线及变压器负荷消失； 4.4.1.3该母线所供的厂用电失去；
4.4.2
当500kV母线故障停电后, 应立即汇报上级调度, 并自行将故障母线上的电源和线路开关全部拉开；
4.4.3
故障母线停电后, 应对停电母线进行外部检查, 并将检查结果包括继电保护动作情况汇报上级调度；
4.4.4在发生500kV母线故障时, 机组发生跳闸，必须关注厂用电系统(特别是保安段等)是否受影响，并注意#03/#04高备变是否运行正常；
4.4.5对已确定故障点并能迅速隔离者, 在隔离故障后对停电母线恢复送电；如不能迅速隔离, 可待总调允许后将确无故障的设备冷倒至运行母线逐一恢复运行；如不能确定故障点时，可利用跳闸的机组对故障母线进行零起升压检查来寻找故障点；
4.4.6
如必须用本公司电源(如5012开关或5032开关)对故障母线充电时, 开关本身必须完好, 且有完备的继电保护。母差及主变后备保护应有足够的灵敏度，主变后备保护的时限应尽量缩短； 4.5
系统振荡的事故处理 4.5.1
系统振荡时的现象：
发电机、变压器及联络线的电流表、功率表周期性地剧烈摆动，各点电压也摆动，振荡中心的电压摆动最大，并周期性地降到接近于0，失去同期的系 统之间联络线输送功率往复摆动，因而虽有电气联系，但送端系统的频率升高，受端系统的频率降低，并略有摆动，发电机发出有节奏的嗡嗡声； 4.5.2系统振荡的主要原因：
4.5.2.1系统发生严重故障或多重故障, 造成系统暂态稳定破坏； 4.5.2.2
故障时开关或继电保护误动或拒动； 4.5.2.3大机组失磁；
4.5.2.4自动电压调节装臵(AVR)失灵； 4.5.2.5失去大电源； 4.5.2.6
其他偶然因素； 4.5.3
系统振荡时的处理：
4.5.3.1
增加无功出力, 尽量使母线电压提高至允许最大值；
4.5.3.2
如振荡时我公司频率升高, 应立即自行降低有功出力, 直至振荡消失或频率降至49.5赫兹；如振荡时我厂频率降低, 应尽量增加有功出力, 直至频率恢复至49.5赫兹以上；
4.5.3.3
在系统振荡时，不得解列发电机，如频率或电压严重下降到威胁厂用电安全时，按本规程“4.1、4.2”规定执行；
4.5.3.4如系统振荡是由于我公司机组失磁引起时, 应立即将该台机组解列 4.5.3.5在系统振荡过程中, 集控运行人员应密切监视有关设备，如线路潮流、汽机调门晃动、推力轴承、轴系振动运行情况等，如发现异常，应立即汇报并按有关规程规定执行；
4.6
500KV电压互感器故障的事故处理：
4.6.1电压互感器发生异常情况，若随时可能发展成故障时（冒烟、大量漏油等），则不得将该电压互感器的次级与正常运行的电压互感器次级进行并列；不得将该电压互感器所在的母差保护停用；
4.6.2若发现电压互感器有异常情况时,可采用下列方法尽快将该电压互感器隔离；
4.6.2.1若母线电压互感器故障，则进行一、二系统及保护调整，用开关切断该电压互感器所在母线的电源或所在线路两侧的电源，停用该母线，然后隔离该母线；
4.6.2.2若线路电压互感器故障，则停用该线路两侧的电源，然后隔离故障的电压互感器；
4.7
500kV开关非全相运行的处理：
4.7.1本公司500kV开关不允许非全相运行。如发生非全相运行时, 保护装臵应动作跳闸；
4.7.2
如在合开关时仅合上一相或二相, 应立即将合上的开关拉开, 待缺陷消除后再操作。严禁在一相开关合上的情况下合上断开的二相开关。如果在发 电机并列时发生, 应立即将机组解列；
4.7.3如在拉开开关时仅拉开一相开关, 可将断开的一相开关重新合上, 然后再设法隔绝故障开关。如仅拉开二相开关, 则严禁将其重新合上, 同时应立即汇报上级调度，采取停用故障开关所在母线的办法进行隔绝。如上述情况发生在发电机解列时，除按上述规定处理外，还应迅速将汽机挂闸，开启主汽门、调门，设定3000转/分，尽量缩短汽机无蒸汽运行时间；
4.7.4在机组并、解列过程中发生的非全相运行，除按上述规定处理外，还应注意发电机定子电流三相不平衡情况，必须使三相不平衡电流不超过规定的允许值；
4.8
本公司系统与电网主系统部分解列事故处理：
4.8.1因系统故障，使本公司与主系统解列成为小系统时，而且系统内的周率不能维持正常而下降到49Hz及以下时，或电压不能维持正常使发电机出口电压降低到额定电压的90％时，值长应立即汇报总调、市调值班调度员，要求将部分负荷翻至系统外，直到该系统周率恢复到50Hz为止，或电压恢复到发电机出口额定电压的95％以上为止；
4.8.2当厂用电系统与主系统解列后，要注意非同期点应挂明标示牌，防止非同期并列，在此期间内安排厂用电源的切换操作要加强监护，并得到值长批准；
4.8.3因主系统故障，使本公司与主系统分列而成小系统运行时，值长是小系统调频工作的指挥人；
4.8.4当发生故障，使本公司与主系统解列成小系统运行时，值长在指挥调频时，应明确通知由某台机组进行调频，另一台机组应尽量维持负荷稳定。4.8.5当某台机组作为调频机组时，该机组应改滑压运行。该机组值班员应立即根据机组转速表进行调频，将小系统周率调整到50±0.5Hz（即转速3000±30rpm）以内，同时应注意发电机出口电压调整，当该机组已不具备调频能力时，主值应立即汇报值长，由值长决定安排另一台作为调频机组；
4.8.6
当本公司部分系统与主系统解列后，如厂用10KV母线及3KV母线由本公司部分系统供电，而主系统作备用电源，此时备合闸装臵仍应投用。当厂用10KV母线及3KV母线发生故障而使该段母线失电时，要特别注意保安段母线的供电情况，可由备合闸切到系统供电，如备合闸装臵失灵，可按“5.1.2.2”方法处理。备用电源开关合上，以保证由系统供电。要做好防止由于本公司部分系统与主系统解列运行时，厂用电系统内发生故障，造成全厂停电；
4.8.7
当本公司部分成为小系统运行后，小系统内10KV/3KV及400V大容量 辅机的启停必须征得值长同意；
4.8.8
本公司部分与主系统解列后，当主系统发生解列事故时，其现象为并列于主系统的发电机定子电流，有功功率表全部甩足，周率迅速下降至45Hz 以下，发电机出口电压迅速下降到额定电压的90％以下，强励动作，此时值长应立即向总调、市调值班调度员汇报同时命令主值对并列于主系统的发电机组按紧急停机的步骤解列。必须确保小系统内的机组及保安电源安全运行，使紧急停机的机组能安全停下来；
4.8.9
当本公司与主系统解列成小系统运行后，一旦小系统瓦解引起全厂停电时，立即检查柴发是否自启动，若柴发未启动应立即启动柴发按规程规定向保安电源供电，确保保安电源的安全运行，使紧急停机的机组能安全停下来；
5厂用电系统的事故处理
5.1母线失电
5.1.1
10kV/3kV母线失电处理：
5.1.1.1
10kV/3kV厂用段母线常用开关跳闸时, 备用开关应自动投入。运行人员应分析、检查故障跳闸原因，并通知检修人员。应特别注意#03/#04高备变是否运行正常，并将机组10kV/3kV厂用段所有备用快切装臵停用；
5.1.1.210kV/3kV厂用段任一母线常用开关跳闸后备用电源未自切时，应确认无明显的母线故障象征及相关信号和母线上所有开关已分闸, 可能由于保护误动或备合闸装臵失灵等造成，允许不经检查立即合上备用开关，但伴随母线失电的同时有反应母线故障的信号(包括继保掉牌及集控CRT信号)发出时，则严禁合上备用开关。如备用开关合上后再次跳闸，则说明母线发生了短路故障，应将母线隔绝停役检修，并调整运行方式，开出备用辅机及恢复各400V低压母线的供电,进行降负荷或停机的相应处理；
5.1.1.310kV/3kV厂用段母线发生短路故障时，将由继电保护动作使常用开关跳闸并闭锁自切。此时应立即拉开该段母线上的所有开关及相应低压厂变的400V开关。全面检查故障母线，寻找故障点。如故障点可以隔绝，则隔绝故障点，同时空出母线，经测量母线绝缘合格后，用备用电源充电，正常后恢复负载供电。如为母线本身故障或故障无法隔绝，则将母线隔绝停役检修；
5.1.1.410kV/3kV厂用A、B段母线同时失电时, 由于机组已经MFT，除参照上述有关条文处理外，应首先尽快恢复保安段母线的供电(见“5.1.2.3”),保证机组的安全停运。10kV/3kV厂用段母线失电的其他处理，见汽机、锅炉规程的有关内容；
5.1.1.5 10kV/ 3KV公用段母线常用开关跳闸时，联络开关应自动投入，运 行人员应分析、检查故障跳闸原因，并通知检修人员，并密切注意供公用段 母线的厂高变负荷是否超限，若负荷超限应调整公用段母线其运行方式或用 户，降低负荷，使厂高变负荷不超限，保持正常运行；
5.1.1.6
10kV或3KV公用段母线常用开关跳闸后备用电源未自切时，如无明 显的母线故障象征及相关信号，可能由于开关故障、保护误动或备合闸装臵失灵等造成，允许不经检查，立即合上联络开关，但伴随母线失电的同时，有反应母线故障的信号（包括继电保护掉牌及集控CRT信号）发出时，则严禁合上联络开关。若联络开关合上后再次跳闸，则说明母线发生故障，应将母线隔绝停役检修，并调整运行方式，启动备用辅机；
5.1.1.7
10KV或3KV公用段母线发生故障时，将由继电保护动作使常用开关跳闸并闭锁自切。此时应立即拉开该段母线上的所有开关及相应低压厂变的400V开关。全面检查故障母线，寻找故障点，如故障点可以隔绝，则隔绝故障点，同时空出母线，经测量绝缘合格后，用常用开关充电，正常后恢复负载供电，如为母线本身故障或故障无法隔绝，则将母线隔绝停役检修，调整公用系统低压厂变运行方式，恢复其供电。如因某分路设备故障本身开关拒动造成时，按“5.1.2.5”方法处理，如为常用开关本身故障引起，则隔绝常用开关，合上联络开关，由备用电源继续供电；
5.1.1.8
10kV公用03/3kV公用03段或10kV公用04/3kV公用04段同时故障的处理，如系#03高备变或#04高备变故障引起,应确认该母线常用开关已断开，联络开关自动合上。由#
5、#6机组10kV/3kV厂用段母线向10kV公用03/3kV公用03段或10kV公用04/3kV公用04段供电。密切注意供公用段母线的厂高变负荷是否超限，若负荷超限应调整公用段母线其运行方式或用户，降低负荷，使厂高变负荷不超限，保持正常运行，必要时适当降低机组负荷运行，并将机组10kV/3kV厂用段所有备用快切装臵停用。若10kV公用03段、3kV公用03段或10kV公用04段、3kV公用04段故障失电则按“5.1.1.6、5.1.1.7”方法处理；
5.1.2400V母线失电处理：
5.1.2.1正常运行时，400V厂用段、400V公用段及400V照明段、400V检修段母线常用电源跳闸时，备用开关应自动投入。运行人员应分析、检查故障跳闸原因，并通知检修人员，并密切注意供二段母线的低厂变负荷是否超限，若负荷超限应调整二段段母线用户，降低负荷，使低厂变负荷不超限，保持正常运行；
5.1.2.2400V厂用段、400V公用段及400V照明段、400V检修段母线常用开关跳闸后，备用电源未自切时，如无明显故障象征及相关信号，可能由于开关故障、保护误动或备合闸装臵失灵等造成，允许不经检查，立即强送一次，但伴随母线失电的同时，有反应母线故障的信号（包括继电保护掉牌及集控CRT信号）发出时，则严禁强送电，如强送后再次跳闸，则说明母线发生了故障，应将母线隔绝停役检修，并调整辅机运行方式；
5.1.2.3400V厂用段、400V公用段及400V照明段、400V检修段母线发生故障时，将由继电保护动作，使常用开关跳闸并闭锁自切，此时应立即拉开该段 母线上的所有开关，全面检查故障母线，寻找故障点，如故障可以隔绝，则隔绝故障点，同时空出母线，经测量母线绝缘合格后，用常用电源充电，正常后恢复负载供电，如为母线本身故障，或故障点无法隔绝，则将母线隔绝停役检修；
5.1.2.4其余未装设备合闸自切装臵的400V母线，当常用电源开关跳闸后，有关岗位值班人员应立即启动备用辅机，维持机组或公用系统设备的稳定运行； 5.1.2.5检查厂变继电保护动作情况，分析判断跳闸原因，并至开关室检查现场情况，如确认为厂变故障，可用联络开关对失电母线充电，恢复母线供电，然后隔绝故障变压器，如现场检查发现系分路设备故障开关拒动引起，应将故障设备隔绝，并测量母线绝缘正常后恢复母线供电，如为母线本身故障，应调整有关负载的运行方式，然后隔绝故障母线，如现场检查未发现明显故障可将母线上所有设备改至冷备用，测量母线绝缘合格后，用本身厂变向母线充电，再逐一经绝缘合格后恢复分路设备供电；
5.1.2.6
若400V保安段母线由于机组MFT，10KV母线电源自切不成功或上 级电源失去，例如10KV B段母线故障原因引起失电时，应首先确认柴发是 否自启动，若400V保安段母线失电，柴发未自启动，应立即遥控合上柴发 开关。若柴发开关合不上，应立即至现场手动启动柴油发电机，恢复对保安 段母线供电；
5.1.2.7
若400V保安段母线失电，柴发因故无法启动，此时在确认另一台机组运行正常情况下，确认失电母线常用电源开关已分闸后，合上400V保安段联络开关；
5.2厂用系统接地
5.2.110KV系统接地处理：
5.2.1.1
10KV系统不允许单相接地运行。发生单相接地后将由继电保护动作 跳闸；
5.2.1.2
10KV母线发生接地报警，系由压变熔丝熔断引起，应有相应光字牌 同时发讯，不接地相对地电压不会升高至线电压，三相线电压也不平衡（一 般情况下，与熔丝熔断相关的线电压降低）可根据配电装臵有关规定处理； 5.2.2
3KV系统接地处理：
5.2.2.1
3KV系统母线不允许单相接地运行，发生单相接地，将由继电保护动 作跳闸；
5.2.2.2
3KV母线发生接地报警，系由压变熔丝熔断引起，应有相应光字牌同 发讯，不接地相对地电压不会升高至线电压，三相线电压不平衡（一般情况 与熔丝熔断相相关的线电压降低）可根据配电装臵有关规定处理； 5.2.3400V系统接地处理：
5.2.3.1
除厂用低压变、保安变、公用低压变400V中性点采用经高电阻接地 方式允许带接地运行外，其余低压厂变400V中性点均为直接接地，不允许 系统带接地运行，发生接地时将由继电保护动作跳闸。在400V中性点经高 阻接地的变压器所供电的母线发生单相接地时，运行时间不允许超过4小时； 5.2.3.2400V母线发生接地报警时，应切换测量母线电压情况，确定是否是 “假接地”，判断真、假接地的依据是：真接地时，接地相对地电压下降（金 属性接地为0），不接地相对地电压升高（接地相金属性接地时，将升高至 线电压），且线电压三相平衡，而当母线电压互感器的高压或低压熔断器熔 断时，也会发出母线接地光字报警信号，但不接地相对地电压不会升高至线 电压，三相线电压也不平衡（一般情况下，与熔断器熔断相相关的线电压降 低）这种情况下的接地报警就是“假接地”。根据分析，判明接地相及其程 度，同时通知检修；
5.2.3.3至400V开关室检查各分路设备，有无接地报警信号，发现后设法调 停该设备，以观察接地报警是否消失；
5.2.3.4若经试拉后确定接地点发生在母线上时，应调整负荷及辅机运行方 式，停用故障母线交检修处理；
5.2.3.5若查明接地发生在保安段母线本身，应汇报生产副总经理或总工程 师，适当延长接地运行时间，但应尽快安排停役母线检查处理；
5.2.3.6
400V保安段电源切换前应先调整所带辅机的运行方式，切换后再根 据情况调整至正常方式，并注意检查其他负载的运行情况；
6失去通讯联系时的事故处理：
6.1当本公司与总调、市调的对讲电话、市内电话（包括无线电话）均发生 故障无法联系时，称为失去通讯联系状态；
6.2当失去通讯联系时，电气主接线尽可能保持不变，负荷曲线按排按照最近的计划负荷曲线重复使用，一切预先批准的计划检修，试验项目都停止执 行，厂内如有备用容量应根据系统电压、周率、及联络线潮流情况，由本厂 值长自行掌握调度；
6.3当失去通讯联络前已接到总调、市调值班调度员操作命令，但尚未实际 执行，应停止执行，若已开始执行，则应将操作命令全部进行完毕为止。6.4
联络线停役，如线路上有人工作，或联络线停役，在失去通讯联系时，我厂不得合闸送电；
6.5
当失去通讯联系，同时系统发生故障时，本公司值班人员应自行按照本规程“500KV系统的事故处理” 及其他有关事故规定处理； 6.6
在失去通讯联系时，线路跳闸后的事故处理：
6.6.1
500KV线路运行时，故障跳闸后，等待线路有电，在具备同期并列条件 时，进行同期并列。
附加说明
本标准由发电部负责提出 本标准由发电部负责起草
本标准主要起草人：
包伟大
审
核：
批
准：
本标准由发电部负责解释
1． 发生停水处理规程
（1）按计划维修保养供水设备及清洗水池若需停水时，管理处应以书面（或电话）形式，提前24小时发出通知，以便业主（住户）作好蓄水准备。
（2）临时抢修或更换供水设备需停水的，应提前20分钟，用电话或口头形式通知各有关用户，且尽量将维修时间控制在最短时间内。
（3）供水部门通知停水的，应在接到通知后1小时内将停水原因及时间通知各用户。提醒业主（住户）作好蓄水准备，并应做好节约用水的宣传。
（4）如因设备故障，在抢修期间不能抽水到储水池的，应根据情况，采取限制用水或停水措施，并在采取该措施前40分钟通知各用户，并做好节约用水的宣传。
2．发生停电应急处理规程
（1）按计划维修保养若需停电时，管理处应以书面（或电话）形式，提前12小时发出通告。同时准备好自备电源（发电机），确保消防水泵、电梯、生活水泵能正常使用。（2）临时抢修需停电的，应经管理处主任批准，提前10分钟，用电话或口头形式通知各用户。同时准备好自备电源（发电机），确保消防水泵、电梯、生活水泵能正常使用。
（3）供电部门通知停电的，应在接到通知后1小时内将停电原因及时间通知各用户。同时准备好自备电源（发电机），确保消防水泵、电梯、生活水泵能正常使用。
（4）如遇突然停电，秩序维护员应迅速检查电梯是否困人，如果发生困人情况，应立即通知工程人员进行解救。同时工程人员启用自备电源（发电机），确保消防水泵、电梯、生活水泵等用电，使住户生活正常，不受大的干扰。
（5）遇配电房设备（由供电部门管理）发生故障，而造成局部停电的，应即时通知供电部门抢修，并根据情况启动自备电源（发电机），以解急需。
（6）发生停电时，秩序员要加强博物馆的巡查和出入人员检查，防止犯罪分之浑水摸鱼。
偏差处理与变更控制是《药品生产管理规范》 (2010年版) 中新增的章节。此前国内的制药企业在这些领域的质量管理是相对薄弱的。在日益激烈的商业竞争中, 单单产品质量已经不足以打败其他竞争者, 要在国际市场上占据一席之地, 优秀的企业质量文化建设是必不可少的。偏差处理和变更控制是质量管理体系中最重要的一部分, 企业需要正确的认识它们, 掌握它们。通过对药品生产过程中的偏差进行有效处理、对各种变更进行严格控制, 保证药品生产的安全性、有效性和质量可控性。偏差和变更也是欧盟和FDA审计一个药品生产企业的质量系统的重点。因此, 企业要与国际接轨, 使自身的产品走向世界, 正确的理解和实施偏差和变更管理也是十分必要的。
2 偏差处理
偏差的定义:偏差是指对批准的程序、指令或规定标准的偏离。发生偏差时应保持警惕, 准确识别, 清楚地知道如何进行记录和沟通。找出根本原因, 建立CAPA, 避免偏差的再次发生。运用质量风险分析提前识别它们相关的风险, 避免潜在的偏差。减少因偏差造成产品质量问题, 最终确保产品的质量和GMP符合性。偏差管理应涵盖药品生产、检验的全过程, 包括生产操作、包装贴签、物料管理、设施设备、实验室控制、质量部门, 还包括其他质量活动:例如验证、员工培训。
偏差的处理程序包括偏差识别、偏差分类、偏差处理、偏差关闭。偏差识别:一个好的偏差描述应简单清晰的陈述偏差发生的时间、地点、涉及的人员、可能受影响的产品或物料批号、仪器设备的名称及其编号等, 应避免出现任何使调查者产生混淆, 并且对偏差的描述没有价值的信息。任何偏差都要评估其对产品质量的潜在影响。偏差分类:根据品种、工艺特点和质量体系情况建立适当的偏差分类标准。当偏差影响质量属性、关键工艺参数、关键的设备仪表时, 其中极有可能对患者 (或人员/环境) 造成影响, 包括威胁生命的情况, 此类偏差为关键偏差, 需要按照相关SOP立即采取措施、调查并且进行记录。当偏差不影响任何产品属性、关键工艺参数时, 则将该偏差分类为微小偏差, 并按适用的程序进行处理。从偏差的发生情况来看通常有三种:第一种偶发事故:由操作者无法控制的因素造成的。第二种有意偏差:由操作者人为因素或某种原因无法按规定程序进行操作所造成的偏差。第三种无意偏差:由操作者的疏忽或差错造成的。偏差处理:偏差的根本原因调查应该按照批准的程序以系统化和专业化的方式进行, 并且由经过充分培训的人员执行。寻找根本原因过程中常见的错误有:寻找问题根本原因不够深入并且采取错误的纠正措施而冒类似问题再次发生的风险。当发现超过一个根本原因或潜在的根本原因时, 调查者通常只选择其中一个原因。为了快速的解决问题并关闭偏差, 调查者往往会猜测偏差产生的原因。因此我们需要借助相关工具来准确有效的调查根本原因。全面分析根本原因的常用技术有头脑风暴、五个为什么、收集数据的检查表、控制图、鱼骨图 (人机料法环) 、FMEA失效模式和影响分析等。根据偏差调查结果确定偏差的根本原因, 调查组长与成员一起共同制定纠正和预防措施。质量部门负责审核批准制定的纠正预防措施。必要时应对所建议的纠正行动进行补充或修订, 以充分保证药品的安全性和有效性。
3 变更控制
变更的定义:变更指任何对系统、工艺、设备、物料、产品和程序的补充、删除或改变。药品生产在很多方面需要依赖稳定、一致和持续的可控的状态以确保产品的质量、安全性和有效性。在工艺持续稳定的前提下, 如果SOP、设备或者工艺发生了变化, 我们会担心这些变化是否会影响工艺的稳定性和产品的质量。为了消除这些顾虑, 需要预先对变更可能带来的影响进行充分的评估, 尽量降低风险, 实施有效的变更管理。变更控制系统是控制对质量或注册合规性信息有影响或有潜在影响的变更的管理体系。维持验证状态, 确保注册合规性, 保证药品具有持续的高质量。一般情况下, 根据变更的性质、范围和对产品质量潜在影响的程度, 将变更分为三类, 即重大变更、一般变更和微小变更。重大变更指对产品质量有显著影响, 例如工艺改变 (工艺过程、合成路线、关键物料、关键工艺参数等) 生产场地变更、主要设备变更、质量标准和分析方法中关键项目变更、有效期/复验期等。这类变更对产品质量存在较大风险, 需要通过验证来证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生不良影响, 并且企业必须按照法规要求报药监部门批准。一般变更是指重大变更以外的可能会影响产品质量的变更, 此变更对产品有一定风险但是可以预知风险程度, 需要给药品监管部门备案但不需要批准, 需通过相应的研究工作排除这类风险;微小变更是指不会对产品质量产生影响的变更, 不用到药品监督管理部门备案及批准, 也无需经过验证。
变更控制流程为变更申请-变更评估-变更实施-变更回顾。第一步:变更申请至少要包括以下内容:变更描述、变更理由、质量系统GMP实施指南、受影响的产品和文件、支持变更的追加文件、行动计划、变更申请人和批准人的签名。变更申请应首先提交给变更系统管理员进行编号、登记和审核, 合格后交相关部门和人员间进行传阅和评估。第二步:变更评估由相关领域的专家和有经验的专业人员组成专家团队进行, 由生产、质量控制、工程、物料管理、EHS、药政法规和医学部门的人员等组成专家团队, 评估变更可能对产品产生的影响并确定应采取的行动, 评估是否需要进行一系列的研究工作以确保变更的合理性, 如稳定性研究、生物等效性研究、验证或确认研究、小规模或试验批生产等。第三步:变更必须得到相关部门和质量部门的批准。得到书面批准后, 方可执行变更。相关部门按已核准的变更制定实施计划, 明确实施职责, 实施变更, QA负责跟踪检查变更的实施情况。第四步:变更执行后应进行效果评估, 以确认变更是否达到预期的目的。对一个给定的变更, 可以通过比较变更前后的物料, 以评估变更对药品的特性、含量、质量、纯度和效力的影响, 确保药品质量。当变更执行完毕, 相关文件已更新, 重要的行动已经完成, 后续的评估已进行并得出变更的有效性结论后, 变更方可关闭。涉及注册的变更除经过内部审批外, 还需通过相关市场药监部门的批准。世界各地区或国家对于涉及注册的变更有不同的分类、注册文件的要求和报告、备案或注册审批规定, 应遵循不同地区或国家的要求。
4 结束语
在药品的生产过程中, 出现偏差和变更是在所难免的, 也是十分正常的。我们应正确对待偏差和变更, 认真按照偏差调查和变更控制的操作程序实施, 并做好相关记录。制药企业要与国际GMP管理接轨, 在实践中调查要认真彻底, 记录要详细规范, 管理要科学有效, 不断提升我们的质量管理水平和用药安全, 缩小同国际制药企业的管理差距, 提高我们的产品竞争力。
摘要：目的:正确认识偏差处理和变更控制。方法:通过探讨GMP中关于偏差处理和变更控制的管理, 理解偏差和变更的定义以及具体的偏差处理和变更控制的管理流程, 合理有效进行偏差处理和变更控制, 提高药品生产企业的质量管理能力。
关键词：偏差处理,变更控制,纠正预防措施
参考文献
[1]药品生产质量管理规范 (2010年修订) [S].卫生部令第79号, 2010.
[2]刘祝东.探讨新版GMP中偏差处理、纠错和预防措施、变更控制在质量管理活动中的运用[J].中国药事, 2012, 26 (6) :646.
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